分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用ppt課件

1、。1，分子靶向藥物在肝癌治療中的應(yīng)用，李，大連市第六醫(yī)院介入內(nèi)科，2，執(zhí)行摘要，1。分子靶向藥物概述2。索拉非尼在肝癌藥物治療中的應(yīng)用。肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌，3。BCLC分期是臨床上最常用的分期系統(tǒng)。EASL等人。國(guó)際肝病。2012年4月；56(4):908-43。Bruix J等人，2011年；53(3):1020-2。韋士利佩，等。2012年；23supp7:vii 41-8。嘿。4。1。分子靶向藥物概述。5。什么是靶向治療？在細(xì)胞分子水平上，相應(yīng)的治療藥物是針對(duì)確定的致癌位點(diǎn)(可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分子或基因片段)而設(shè)計(jì)的。進(jìn)入體內(nèi)后，藥物特別選擇與這些致癌部位結(jié)合并

2、起作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不傷害腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。因此，分子靶向治療也被稱為“生物導(dǎo)彈”。藥物靶向治療的效果取決于靶向藥物的特性以及腫瘤中是否存在靶向藥物的分子靶點(diǎn)及其異常狀態(tài)。傳統(tǒng)化療的缺點(diǎn)是對(duì)腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷，對(duì)腫瘤細(xì)胞的耐藥性改善不明顯，對(duì)某些類型的惡性腫瘤無明顯副作用。7、1、2、3、4、腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷、較高的療效、對(duì)腫瘤相關(guān)分子靶點(diǎn)的特異性作用、對(duì)耐藥細(xì)胞的殺傷作用、靶向藥物的優(yōu)勢(shì)，靶向藥物和化療藥物的協(xié)同作用通過化療的非選擇性殺傷作用殺傷缺乏特異性靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞，殺傷對(duì)化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞，消除微小殘留病變。9、理想的靶向抗腫瘤藥物，與靶分子結(jié)合時(shí)具

3、有高親和力和小分子量的靶分子更容易穿透腫瘤組織中穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)。有利于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。它與治療對(duì)象具有生物同源性，最大限度地避免了宿主的異種蛋白反應(yīng)，具有生物相關(guān)性，在重要器官和組織中無明顯表達(dá)，是惡性表型非常重要的大分子，可在臨床標(biāo)本中反復(fù)檢測(cè)，與臨床結(jié)果有明顯相關(guān)性。1，2，3，4，5是理想的腫瘤靶點(diǎn)。索拉非尼(nexavar)，2005年12月20日，美國(guó)食品和藥物管理局迅速批準(zhǔn)索拉非尼作為晚期腎癌的治療藥物，成為美國(guó)食品和藥物管理局在過去13年中批準(zhǔn)的第一種治療腎癌的藥物。目前，它是世界上第一個(gè)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的多靶點(diǎn)靶向治療藥物：它是一種多激酶抑制劑，能抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶

4、Raf-1和VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等受體的酪氨酸激酶，(1)抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；(2)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)可阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。12，治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。不能手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝細(xì)胞癌的治療。臨床適應(yīng)癥。13，給藥和劑量，推薦劑量：建議每次服用索拉非尼0.4 g，一天兩次，空腹或低脂或中脂飲食。治療時(shí)間：應(yīng)繼續(xù)治療，直至患者不能從臨床獲益或不能耐受毒性反應(yīng)。索拉非尼的最大劑量為0.8 g，每天兩次。在該劑量下觀察到的主要不良反應(yīng)是腹瀉和皮膚毒性

5、。14，用藥注意事項(xiàng)，高脂肪飲食可將索拉非尼的生物利用度降低29%。告訴病人空腹吃藥。如果病人忘記服藥，下次服藥時(shí)沒有必要增加劑量。手足綜合征和皮疹是服用索拉非尼后最常見的不良反應(yīng)，大多為1級(jí)至2級(jí)，在服用索拉非尼后6周內(nèi)出現(xiàn)。索拉非尼主要通過肝臟消除，其在嚴(yán)重肝損傷患者中的暴露將增加。索拉非尼在肝癌規(guī)范化醫(yī)療、基礎(chǔ)疾病分子靶向治療系統(tǒng)、化療、中藥等治療中的地位，17。HCC難治性疾病的重要原因：同一器官中有兩種性質(zhì)截然不同的疾病。中國(guó)大多數(shù)HCC患者都有乙型肝炎和肝硬化的背景，并且在確診時(shí)往往處于晚期，因此不能通過手術(shù)、消融或肝動(dòng)脈栓塞治療。即使手術(shù)是可能的，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期存活率低。因此

6、，有必要積極采取多種綜合治療方法，包括系統(tǒng)治療和肝癌。數(shù)據(jù)來源于2008-2009年中國(guó)肝癌特征和治療狀況的調(diào)查結(jié)果。有78%的肝病和22%的非肝病。18、基礎(chǔ)疾病治療。在選擇HCC的治療方法時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，對(duì)于基礎(chǔ)肝病(慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障礙)的治療，在進(jìn)行手術(shù)切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放療和全身治療(分子靶向藥物治療和化療)時(shí)，應(yīng)注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量，并可考慮預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物；同時(shí)，肝切除術(shù)后，也提倡標(biāo)準(zhǔn)化抗病毒治療。19，肝癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與許多基因突變、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和新生血管增生密切相關(guān)。許多關(guān)鍵環(huán)節(jié)是分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要

7、的潛在靶點(diǎn)。分子靶向藥物治療在控制腫瘤增殖、預(yù)防和延緩HCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高患者生活質(zhì)量方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。索拉非尼是分子靶向治療的代表藥物，索拉非尼是一種多靶點(diǎn)多激酶抑制劑，可通過阻斷腫瘤血管生成和Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體對(duì)肝癌細(xì)胞：的作用，通過雙重抑制和多靶點(diǎn)阻斷抑制HCC。21，許多國(guó)際多中心三期臨床研究已證明索拉非尼可延緩HCC進(jìn)展并顯著延長(zhǎng)晚期患者的生存時(shí)間不同地區(qū)，不同基線水平和不同預(yù)后因素均有臨床益處，且類似療效已獲歐洲EMEA、美國(guó)食品及藥物管理局和中國(guó)SFDA批準(zhǔn)。不能切除的HCC病和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的肝功能要求為甲級(jí)或較

8、好的乙級(jí)。良好的肝功能，早期，早期用藥更有益處。索拉非尼聯(lián)合介入治療或全身化療可使患者獲益更多。索拉非尼分子靶向治療在HCC治療中的地位。22、全身化療，自20世紀(jì)50年代以來，全身化療已被用于治療肝癌。大多數(shù)傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的單一有效率相對(duì)較低(通常為10%)。只有部分研究表明含阿霉素的全身化療可延長(zhǎng)晚期HCC病患者的總生存期，但其重復(fù)性差，毒副作用明顯，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用和治療效果。23、全身化療時(shí)，三氧化二砷(As2O3)為砷酸注射液，砷酸是中藥砷的主要成分。2004年，國(guó)內(nèi)多中心協(xié)作臨床研究結(jié)果顯示，亞砷酸注射液對(duì)晚期原發(fā)性肝癌有一定的姑息治療作用。砷酸注射液已被SFDA批準(zhǔn)用于增加晚

9、期肝癌的適應(yīng)癥，并通過多中心臨床研究成為首個(gè)獲準(zhǔn)用于治療肝癌的系統(tǒng)性化療藥物。24、中藥治療，中藥有助于降低放化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，并有可能延長(zhǎng)生存期。可作為治療肝癌的重要輔助手段。一些現(xiàn)代中藥制劑如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素、得力生注射液及其口服劑型已被國(guó)家醫(yī)藥管理部門批準(zhǔn)用于治療肝癌，并在臨床上得到廣泛應(yīng)用，積累了大量經(jīng)驗(yàn)。它具有一定的療效，但早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究薄弱，缺乏高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來充分支持。25歲。其他治療性生物療法可以改善肝癌患者的生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。適當(dāng)應(yīng)用胸腺素1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，并具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用。切除后，長(zhǎng)期應(yīng)

10、用干擾素及其長(zhǎng)效制劑作為輔助治療，可有效延緩復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)率。26歲。其他抗病毒治療，HCC有乙肝和/或丙肝背景，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量(HBV脫氧核糖核酸/丙型肝炎病毒核糖核酸)和抗腫瘤藥物的肝炎活性(包括肝動(dòng)脈化療栓塞、分子靶向治療和化療等)。)，所有這些都具有激活肝炎病毒的潛力；病毒的主動(dòng)復(fù)制和肝炎活動(dòng)經(jīng)常損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實(shí)施和效果。例如，如果發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制是活躍的，抗病毒治療必須及時(shí)和積極地進(jìn)行。核苷類似物、干擾素及其長(zhǎng)效制劑、胸腺素1等?？梢赃x擇。27歲，小心結(jié)。必須高度重視肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療，遵循規(guī)范化綜合治療的原則。采用多學(xué)科綜合治

11、療模式制定最佳個(gè)體化治療方案，規(guī)劃、合理選擇或結(jié)合手術(shù)、肝動(dòng)脈介入治療、全身治療(分子靶向治療、化療)等多種手段提高整體療效，基于肝癌分子分類的個(gè)體化治療可能是未來發(fā)展的重要方向。28，3，TACE聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌，29，臨床應(yīng)用與臨床試驗(yàn)之間。TACE的應(yīng)用頻率如何？索拉非尼何時(shí)給藥？動(dòng)脈化療栓塞是治療晚期HCC、福爾內(nèi)阿等塞明肝病的標(biāo)準(zhǔn)療法。2010年；30:61-74。EASL等人國(guó)際肝病。2012年4月；56(4):908-43。生存率為20%，中位生存時(shí)間為20個(gè)月。31歲。索拉非尼是唯一被證明能延長(zhǎng)晚期HCC患者生存期的標(biāo)準(zhǔn)療法。夏普研究1，東方研究2，索拉非尼顯著延長(zhǎng)總生

12、存時(shí)間(OS)，1。JM，等。359:378-90。2.程等。柳葉刀腫瘤學(xué)。2009；10336025-34。嘿。32歲。TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC。這是一個(gè)很好的組合嗎？33，聯(lián)合治療已被證明對(duì)晚期HCC有效，TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC，1.2012胃強(qiáng)化癌研討會(huì)，2 .開始中期結(jié)果(截至2010年12月的數(shù)據(jù))。ILCA 2011.9.3.Pawlik TM，et al. J Clin腫瘤科. 2011. 29(30):3960-7 .嘿。34、肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合索拉非尼適用于治療晚期HCC、福爾內(nèi)阿、塞明等肝疾病。2010年；30336061-74。TACE聯(lián)合索拉非尼治

13、療的受益者滿足以下所有條件：BCLC B期或C期Child-Pugh A級(jí)或B級(jí)ECOG評(píng)分0-1。35歲。介入治療的頻率取決于隨訪結(jié)果：如果介入治療后一個(gè)月的影像學(xué)檢查顯示肝臟腫瘤病灶內(nèi)的碘油沉積致密，腫瘤組織壞死且無新病灶或新進(jìn)展，則暫時(shí)停止。治療的頻率應(yīng)盡可能延長(zhǎng)。在最初的幾個(gè)處理中，密度可以增加。之后，可以延長(zhǎng)治療頻率而不發(fā)生腫瘤進(jìn)展，以確保肝功能的恢復(fù)。在治療頻率期間，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(磁共振成像)可用于評(píng)估肝臟腫瘤的存活率，從而確定是否需要再次介入治療。原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)。2009.介入治療頻率-專家建議。36，SPACE:接受阿霉素洗脫珠(負(fù)載150毫克阿霉素)的經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞的合格患者隨機(jī)分為1:1組，每組400毫克，或連續(xù)多次匹配?？臻g，索拉非尼給藥的時(shí)間在當(dāng)前聯(lián)合治療研究中，韓國(guó)研究，1。R. Cabrera et al .2011年；34: 205-13。2.埃哈特阿等人在： ASCO年會(huì)上發(fā)言；2011年6月3-7日；伊利諾伊州芝加哥。3./show/NCT01004