IgG4相關(guān)疾病含臨床特征#知識(shí)培訓(xùn)

1、IgG4相關(guān)性疾病,正常人的IgG可按重鏈氨基酸的不同分為IgG1IgG4四個(gè)亞類；IgG2中最多的是抗多糖抗體，IgG1和IgG3中最多的是抗蛋白質(zhì)抗原的抗體；而IgG4為變應(yīng)原特異性抗體。 IgG4是較罕見表達(dá)的IgG亞型，正常血清中僅占總IgG的16%，正常范圍0.081.4g/L。 IgG4對(duì)靶抗原的親和性低，它不能結(jié)合C1q補(bǔ)體和激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑。,IgG4,鉸鏈區(qū)二硫鍵IgG4分子獨(dú)特的“半抗體交換反應(yīng)”,IgG4免疫學(xué)特點(diǎn),IgG4免疫學(xué)特點(diǎn),Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-13，促進(jìn)IgG4和IgE的增加 CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10引起B(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生大量

2、的IgG4,IgG4相關(guān)性疾病（IgG4-relateddisease，IgG4-RD）是一組與IgG4相關(guān)，累及多器官或組織，慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病。該病臨床譜廣泛，包括米庫利次病、自身免疫性胰腺炎、間質(zhì)性腎炎及腹膜后纖維化等多種疾病，由于其獨(dú)特的臨床及病理學(xué)表現(xiàn)， IgG4-RD逐漸得到了國(guó)際社會(huì)的關(guān)注和重視 。,IgG4相關(guān)性疾病,6,醫(yī)療相關(guān),IgG4-RD的發(fā)現(xiàn)可追溯到自身免疫性胰腺炎（AIP）的研究。 AIP首先于1995年由Yoshida等提出，并認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制和自身免疫性因素相關(guān)。 AIP與IgG4相關(guān)性疾病陽性漿細(xì)胞的關(guān)系于2001年首次被介紹并提出，AIP常合并其他

3、器官和組織，如唾液腺、膽管和腹膜后組織等的類似病變，而這些器官和組織的（包括AIP）典型活檢標(biāo)本顯示，有大量IgG4相關(guān)性疾病陽性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。,此后，隨著研究的不斷深入，Kamisawa T等研究發(fā)現(xiàn)AIP中IgG4不僅可以在胰腺，在胰周組織、膽道、門脈區(qū)、胃腸粘膜都可以發(fā)現(xiàn)，且經(jīng)過激素治療后可明顯減少，考慮AIP僅僅可能是系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病中胰腺的表現(xiàn)而已。于2003年首次引入IgG4系統(tǒng)性病概念，即IgG4相關(guān)性疾病，又稱為lgG4多器官淋巴細(xì)胞增生綜合征。 2010年，在AutoimmunRev雜志上宣布該種疾病的誕生。,A new clinicopathological enti

4、ty of IgG4-related autoimmune disease. Kamisawa T,et al. J Gastroenterol. 2003;38(10):982-4.,IgG4 AIP,IgG4陽性合并多器官淋巴增生綜合征臨床譜 1、一個(gè)或多個(gè)器官或組織腫脹增大，似腫瘤性； 2、IgG4陽性淋巴細(xì)胞大量增生而導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生性浸潤(rùn)和硬化； 3、血清IgG4細(xì)胞水平顯著增高（1350mg/L），IgG4陽性淋巴細(xì)胞在組織中浸潤(rùn)（IgG4陽性淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的50%以上）； 4、對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。 雖然IgG4-RD有共同的臨床特征，但由于累及器官及組織的不同，又有各自

5、特殊的表現(xiàn)。,IgG4相關(guān)性疾病的共同特點(diǎn),IgG4相關(guān)炎癥程度的評(píng)估： 重度 100個(gè)炎性細(xì)胞/HPF 中度 30100個(gè)炎性細(xì)胞/HPF 輕度 50個(gè)IgG4+漿細(xì)胞/HPF,自身免疫性胰腺炎 IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎 慢性硬化性涎腺炎（Kttner氏瘤即米庫利茲病 ） IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化 IgG4相關(guān)性腎小球腎炎 淋巴漿細(xì)胞性動(dòng)脈炎 臟器炎性假瘤（肺、肝、口腔等） 橋本氏甲狀腺炎 ,IgG4相關(guān)性疾病,IgG4相關(guān)性疾病的相互關(guān)系,IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎 IgG4相關(guān)的米庫利次病 IgG4相關(guān)的炎性假瘤 IgG4相關(guān)的硬化性膽管炎 IgG4相關(guān)的腹膜后纖維化,14,醫(yī)療

6、相關(guān),彌漫性淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化的現(xiàn)象最初是在胰腺病理組織中被發(fā)現(xiàn)的。 1995年Yoshida等人最先描述了自身免疫性胰腺炎的病理學(xué)改變，以及與高球蛋白血癥，ANA陽性，以及對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感等特點(diǎn)。 2001年Hamano等最先報(bào)道了AIP患者具有高IgG4血癥的特點(diǎn)。 2002年Takuma等詳細(xì)描述了AIP的臨床病理學(xué)改變。,發(fā)病機(jī)制 Ozakik等推測(cè),在CD4+上可有HLA-DR的變異表達(dá),異常識(shí)別HLA類復(fù)合物以及自身抗原,發(fā)揮細(xì)胞毒作用或者作為免疫反應(yīng)的輔助細(xì)胞,導(dǎo)致AIP的發(fā)生。 研究認(rèn)為TGF-信號(hào)調(diào)節(jié)能夠抑制自身免疫,維持胰腺腺泡細(xì)胞的完整性,因此自身免疫性胰腺炎的發(fā)生還

7、可能與TGF-信號(hào)調(diào)節(jié)缺失有關(guān)。 AIP合并糖尿病可能是因?yàn)?，胰腺B細(xì)胞被T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子所抑制，而使用激素能阻止這些浸潤(rùn)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，允許胰島再生和胰島素分泌從而恢復(fù)正常。,臨床特征 性別 男：女=5:1 年齡 5869歲 臨床表現(xiàn) 多種多樣，63% 黃疸，35% 腹痛；體重減輕、糖尿病，乏力、惡心嘔吐等。 胰腺外器官損害 激素治療有效,CT ：胰腺?gòu)浡栽龃螅桓蝺?nèi)外膽管擴(kuò)張,定義 一種對(duì)激素敏感的膽道疾病，多累及肝外膽管，可伴有其他硬化性疾病，尤其是AIP。具有血清IgG4升高，及膽管壁被IgG4+漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等特點(diǎn)。 IAC是此系統(tǒng)性疾病中第二常見的，僅次于AI

8、P。 與原發(fā)性硬化性膽管炎primary sclerosing cholangitis（PSC）的不同,IgG4-IAAA約占總IAAAs的50%。 年齡、性別、動(dòng)脈瘤直徑及部位，與其他類型的炎性動(dòng)脈瘤無差異。 30%患者有支氣管哮喘病史。 血清IgG4 、IgE水平升高，ANA滴度高(320)，WBC及CRP多數(shù)正常。 IgG4-IAAA的炎癥活動(dòng)及纖維化程度較重，特異性地引起血管外膜廣泛增厚，部分表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，類似淋巴濾泡形態(tài)，部分病例則以顯著纖維化為主要表現(xiàn)，炎癥可累及神經(jīng)周圍組織。IgG4-陽性。 non-IgG4-IAAA病理上多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，及內(nèi)膜粥樣硬變。,治療：

9、IgG4-IAAA中動(dòng)脈炎癥常常累及周圍組織，粘連緊密，手術(shù)難度大，并發(fā)癥發(fā)生率高。 常使用激素來治療。但是，這樣的治療可能使得血管壁變薄而脆，增加了動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)。因此，當(dāng)合并有其他臟器受累時(shí)，在開始使用激素時(shí)，應(yīng)密切觀察。 術(shù)后血清IgG4水平很快下降。,IgG4-related retroperitoneal fibrosis: the first reported case in a Chinese population. Lin YJ, et al. Int J Rheum Dis. 2010 Oct;13(4):e70-3.,好發(fā)于老年男性。50%左右未合并有任何胰腺病變。 臨床

10、表現(xiàn)輕微。 血清IgG4水平升高，可有血清補(bǔ)體及IgE升高； 腎臟病理為腎實(shí)質(zhì)片狀或彌漫性炎性浸潤(rùn)，以及間質(zhì)纖維化。,Clinicopathological characteristics of patients with IgG4-related tubulointerstitial nephritis. Takako S,et al. Kidney International (2010) 78, 10161023.,一系列疾病，累及器官包括胰腺、膽管、血管、涎腺、腎臟、肝臟、淋巴結(jié)及肺等； 血清IgG4升高； 受累臟器組織有大量IgG4陽性的漿細(xì)胞淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；席狀纖維化；閉塞性靜脈炎；

11、 對(duì)激素治療有效，預(yù)后良好。,小 結(jié),IgG4與IgG4相關(guān)性疾病關(guān)系,IgG4升高=IgG4相關(guān)性疾??？,IgG4相關(guān)性疾病=IgG4升高？,IgG4升高并不意味著其一定患有IgG4相關(guān)性疾病,大約5%的健康人血清IgG4濃度也可能升高 IgG4升高的其他疾病,IgG4升高的其他疾病,1.過敏性疾?。?支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、特異性皮炎 食物、藥物過敏 等,The horizontal bars represent the geometric mean (GM)obtained for each group. Statistical signicance of the differences is indicated by: *P 0.01; *P 0.0001.,2.寄生蟲感染： 人感染肺吸蟲、血吸蟲、片形吸蟲、絲蟲、廣州圓線蟲等寄生蟲后，血清中IgG4也可顯著升高,張順科等. 2001. ELISA檢測(cè)特異性IgG4診斷肺吸蟲病的效果觀察. 中國(guó)寄生蟲病防治雜志, 14 ( 3) :221-223.,3.腫瘤： 胰管癌、膽囊癌 低度惡性淋巴瘤 等,4.風(fēng)濕免疫病,賀琤雯等.2012.血清IgG4水平在IgG4相關(guān)性疾病及與風(fēng)濕免疫性疾病