阿片類依賴機制2011-2.ppt

1、阿片類成癮生理病理機制,2,思考題,吸毒行為與哪些因素有關？ 藥物依賴機制及戒斷癥狀產生機制？ 成癮與哪些腦結構有關？ 戒斷癥狀的出現(xiàn)與哪些腦結構有關？ 成癮主要與哪2類神經遞質有關？ 與戒斷癥狀表達相關的神經遞質主要有哪些？,3,成癮性疾病 依賴戒斷,4,正常人體內阿片肽神經元可產生衡量的內源性阿片肽通過阿片肽系統(tǒng)調節(jié)體內其他多個神經內分泌系統(tǒng)（NE系統(tǒng)、DA系統(tǒng)、5-HT系統(tǒng)、Ach系統(tǒng)、G蛋白系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)、垂體性腺系統(tǒng)、甲狀腺系統(tǒng)等一系列神經體液免疫調節(jié)系統(tǒng)保持正常體內功能的平衡。,5,6,阿片類藥物依賴者長期大量使用外源性阿片類物質-阿片受體，通過負反饋機制，抑制內源性阿片肽的分泌；

2、同時，外源性阿片類物質通過阿片受體和內源性阿片肽系統(tǒng)影響上述各個系統(tǒng)，使各系統(tǒng)的功能在依靠足量的內、外源性阿片類物質的基礎上才能維持平衡。,7,8,阿片類藥物依賴者突然中斷外源性阿片類物質的攝入，阿片類藥物依賴者此時體內的內源性阿片肽嚴重不足，阿片受體及其內源性阿片肽系統(tǒng)不能調節(jié)各系統(tǒng)的變化-戒斷癥狀。,9,10,成癮性疾病 獎賞效應,11,主要由多巴胺能神經元組成，不同藥物通過影響多巴胺的釋放產生獎賞作用 中腦腹側被蓋區(qū)（VTA）是物質獎賞的解剖學基礎,腦獎賞環(huán)路,12,小鼠獎賞給藥模型,13,研究發(fā)現(xiàn)，藥物的獎賞效應是藥物通過CNS中相應的受體和影響有關的遞質釋放而實現(xiàn)。多巴胺遞質系統(tǒng)占據(jù)

3、最重要的地位。 阿片類物質可能通過內啡肽激活腹側被蓋區(qū)，最后興奮通過多巴胺神經系統(tǒng)傳遞到伏隔核。,14,成癮性疾病 神經遞質-受體系統(tǒng),15,與依賴相關,內源性阿片肽系統(tǒng) 多巴胺能系統(tǒng) 5HT系統(tǒng),16,阿片肽系統(tǒng),-受體，配體為-內啡肽。主要與鎮(zhèn)痛、欣快、呼吸抑制有關。 -受體，配體為強啡肽。主要與鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、煩躁不安有關。 -受體，配體為腦啡肽，可能與欣快和情緒反應有關。,17,阿片肽系統(tǒng),-內啡肽和腦啡肽作用于和受體產生獎賞效應致欣快與滿足感，從而產生藥物依賴；而強啡肽作用與受體產生嫌惡作用。 阿片類物質直接或間接地通過多巴胺系統(tǒng)介導獎賞效應。,18,多巴胺能系統(tǒng),中腦邊緣多巴

4、胺系統(tǒng)由VTA的多巴胺能神經元和它們的主要投射區(qū)域伏隔核所組成，它幾乎參與了所有成癮藥物的獎賞效應。 凡能增強多巴胺功能的藥物，就能增強獎賞效應；反之則減弱獎賞效應。,19,20,5-HT系統(tǒng),減弱5-HT功能的藥物能阻斷嗎啡形成的位置偏好。 許多研究表明阿片類藥物的耐受和依賴作用與5-HT活性變化有關 。,21,與戒斷癥狀表達相關,去甲腎上腺素能系統(tǒng) 膽堿能系統(tǒng),22,去甲腎上腺素能系統(tǒng),涉及阿片軀體戒斷癥狀的表達。 嗎啡的急性應用能降低神經元外去甲腎上腺素水平，而在阿片戒斷時幾個腦區(qū)有神經遞質釋放的增加。 藍斑是大腦去甲腎上腺素的主要核團，它在嗎啡軀體依賴和戒斷反應中的作用被認為主要與cAMP途徑有關，嗎啡的長期應用使藍斑核對抑制作用發(fā)生耐受，以此作為對持續(xù)抑制的補償反應，而使cAMP上調；當撤藥時，上調的cAMP途徑缺乏對抗，導致神經元的戒斷性激活，促使NE的分泌增多。,23,膽堿能系統(tǒng),參與調控一部分阿片戒斷癥狀。 依賴時，機體乙酰膽酰含量減少；戒斷時，乙酰膽堿含量增加。 膽堿能激動劑加劇阿片戒斷癥狀，而N、M受體阻滯劑