生物化學(xué)肝的生物化學(xué)

1、肝的生物化學(xué),3、只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)，酮體生成,1、主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋白(清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、1-抗胰蛋白酶等)合成 、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、維生素加工,2、肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶,一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用,第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用,二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因,第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用(biotransformation),一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點(diǎn),非營養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)

2、獲得極性基團(tuán)，增加水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過程稱為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,1、原料：非營養(yǎng)性物質(zhì),2、部位：肝（主要）、腸，等,3、酶促反應(yīng)類型的特點(diǎn) （1）多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合 （2）連續(xù)性：兩相反應(yīng),4、產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義） （1）極性加強(qiáng) （2）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活）,二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型,1、氧化反應(yīng),2、還原反應(yīng),3、水解反應(yīng),4、結(jié)合反應(yīng)（conjugation）：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式,極性化合物內(nèi)源結(jié)合物強(qiáng)極性化合物,內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；⒐入赘孰?、甘氨酸等,葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為普遍,第三節(jié) 膽汁酸代謝,一、膽汁酸

3、的種類,二、膽汁酸的生成,1、初級(jí)膽汁酸的生成,原料：膽固醇,部位：肝（微粒體、細(xì)胞液）,限速酶：7羥化酶,2、次級(jí)膽汁酸的生成：腸,3、膽汁酸的腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation）,由腸重吸收的膽汁酸（初級(jí)/次級(jí)，結(jié)合/游離），經(jīng)門靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結(jié)合膽汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入腸道,重吸收方式：主動(dòng)重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動(dòng)吸收游離膽汁酸（小腸、大腸） ；幾乎不吸收石膽酸,第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸,膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素,膽紅素是人膽汁的主要色素,一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn),

4、1、膽紅素的來源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶等）,2、膽紅素的生成過程,部位：單核吞噬細(xì)胞微粒體,限速酶：血紅素加氧酶,3、膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)：清蛋白膽紅素,磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類等有機(jī)陰離子可與膽紅素競爭結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)合部位，使膽紅素游離出來，進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀（如核黃疸）,主要與清蛋白結(jié)合，少量與1球蛋白結(jié)合,二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝,1、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取,載體蛋白（配體蛋白，ligand）：y （優(yōu)先結(jié)合膽紅素）、z蛋白,生理性新生兒非溶血性黃疸的機(jī)理：缺少y蛋白,苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機(jī)理：誘導(dǎo)y蛋白

5、生成,2、膽紅素的結(jié)合反應(yīng),主要原料：葡萄糖醛酸,主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖醛酸二酯）,苯巴比妥類藥物可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成,間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別：,三、膽紅素在腸中的變化,糞便顏色的主要來源：糞膽素,尿中主要的色素：尿膽素,尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素,膽素原的腸肝循環(huán),四、黃疸形成機(jī)制及鑒別,溶血性黃疸膽紅素來源增加,膽道阻塞性黃疸膽紅素去路不暢,肝性黃疸 膽紅素加工受阻,一、肝在糖代謝中的作用 作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。,糖異生、 肝糖原的合成與分解、 糖酵解途徑,回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？,metab

6、olic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. here and in the following figures, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text.,肝的代謝中心作用,葡萄糖-6-磷酸代謝,肝的

7、代謝中心作用,維持血糖濃度,不同營養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？,飽食狀態(tài) 肝糖原合成 過多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以vldl形式輸出 空腹?fàn)顟B(tài) 肝糖原分解 饑餓狀態(tài) 以糖異生為主 脂肪動(dòng)員酮體合成 節(jié)省葡萄糖,二、肝在脂類代謝中的作用,回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類代謝主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載脂蛋白的合成 (vldl、hdl、apo c)、脂蛋白的降解 (ldl),作用：在脂類的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)輸均具有重要作用。,肝的代謝中心作用,脂類代謝中的作用,肝在脂類代謝各過程中的作用,消化吸收 分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類消化吸收所必需 合成 脂

8、肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的氧化、 膽固醇的降解與排泄、ldl 的降解 運(yùn)輸 合成與分泌 vldl; hdl; apo c; lcat,肝的代謝中心作用,脂類代謝中的作用,脂肪肝,三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝,在血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用 合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（球蛋白除外） 清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外） 在氨基酸代謝中的作用 氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基等（支鏈氨基酸除外）。 清除血氨及胺類，合成尿素。,肝的代謝中心作用,氨基酸代謝中的作用,四、肝在維生素代謝中的作用,脂溶性維生素的吸收 維生素的儲(chǔ)存 是vit a、e、k和b12的主要儲(chǔ)存場所 維生素的運(yùn)輸 視黃醇

9、結(jié)合蛋白的合成，vit d結(jié)合蛋白的合成 維生素的轉(zhuǎn)化 vit d3 25-(oh)-vit d3 水溶性維生素輔酶的組成成分,五、肝在激素代謝中的作用,激素的滅活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活性的過程稱為激素的滅活。,* 主要方式：生物轉(zhuǎn)化,圖1 加單氧酶系的反應(yīng)過程,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,一、氧化反應(yīng),肝的生物轉(zhuǎn)化作用,細(xì)胞色素p4 5 0,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,加單氧酶反應(yīng)實(shí)例,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng),* 葡萄糖醛酸基的直接供體 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (udpga),肝的生物轉(zhuǎn)化作用,葡

10、萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),肝的生物轉(zhuǎn)化作用,葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng),雌酮,2. 硫酸結(jié)合反應(yīng),* 硫酸供體 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( paps),* 催化酶 硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ),舉例,+pap,雌酮硫酸酯,3磷酸腺苷5磷酸硫酸 （paps）,3磷酸腺苷5磷酸 （pap）,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,結(jié)合反應(yīng),3. 酰基化反應(yīng),異煙肼 乙酰輔酶a 乙酰異煙肼 輔酶a,4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),環(huán)氧萘 谷胱甘肽 s-二氫萘醇谷胱甘肽,5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng),6. 甲基化反應(yīng),尼克酰胺 n-甲基尼克酰胺,甲基的供體：s - 腺苷甲硫氨酸(sam),影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素,“輕壯幼虛、老弱病

11、殘、陰盛陽衰、藥物誘導(dǎo)” 1、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶少）；老年人的生物轉(zhuǎn)化能力下降，用藥需謹(jǐn)慎。 2、女性的轉(zhuǎn)化能力一般高于男性 3、長期服用某一藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性。,肝的生物轉(zhuǎn)化作用,膽固醇,游離膽汁酸,例：膽酸,脫氧膽酸,石膽酸,膽汁酸代謝,膽汁酸的結(jié)構(gòu)類型,膽汁酸代謝,結(jié)合膽汁酸,膽汁酸代謝,初級(jí)膽汁酸的生成,膽固醇,7羥膽固醇,7羥4膽固烯3酮,7,12二羥4膽固烯3酮,7羥化酶,（限速步驟）,轉(zhuǎn)位,羥化,轉(zhuǎn)位 側(cè)鏈氧化,轉(zhuǎn)位 側(cè)鏈氧化,膽汁酸代謝,初級(jí)膽汁酸的生成,3,7,12三羥5膽烷酸,3,7二羥5膽烷酸,膽酰輔酶a,鵝脫氧膽酰輔酶a,鏈斷裂,水解,2 hscoa

12、,hscoa,ch3cocoa,鏈斷裂,2 hscoa,ch3cocoa,水解,hscoa,膽汁酸代謝,初級(jí)膽汁酸的生成,膽酸,鵝脫氧膽酸,圖4 游離型初級(jí)膽汁酸的合成,膽汁酸代謝,初級(jí)膽汁酸的生成,?；撬?hscoa,甘氨酸,hscoa,膽酰輔酶a,?；悄懰?甘氨膽酸,圖5 結(jié)合膽汁酸的生成,膽汁酸代謝,腸菌,水解、脫羥,甘氨鵝脫氧膽酸,石膽酸,圖6 次級(jí)膽汁酸的生成,膽汁酸代謝,次級(jí)膽汁酸的生成,圖7 膽汁酸的腸肝循環(huán),膽固醇,結(jié)合膽汁酸,游離膽汁酸 0.40.6g/day,2030g/day,小腸,肝臟 （代謝池35g）,門靜脈,大腸,排泄 0.40.6g/day,腸菌作用,重吸收95%

13、,膽汁酸代謝,膽汁酸的腸肝循環(huán),7- 羥膽固醇,7- 羥化酶,羥化，加氫還原， 側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶a結(jié)合,膽固醇,初級(jí)膽汁酸,（）,維生素c,（+）,甲狀腺素,（+）,膽汁酸代謝,膽汁酸的代謝調(diào)節(jié),膽紅素代謝,膽紅素的來源,圖8 血紅素的結(jié)構(gòu),血紅素分解代謝,膽紅素代謝,膽紅素代謝,膽紅素的生成,膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn),膽紅素代謝,膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn),肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取,膽紅素代謝,膽紅素在肝中的代謝,膽紅素葡萄糖醛酸酯的合成,膽紅素葡萄糖醛酸二酯,膽紅素代謝,膽紅素代謝,膽紅素在腸中的變化,膽紅素代謝,膽紅素,中膽紅素,中膽素原,糞膽素原 （尿膽素原）,糞膽素 （尿膽素）,膽素原與膽素的生成,膽紅素代謝,膽素的生成,膽素原腸肝循環(huán)的過程,影響尿膽素原排泄的因素,膽紅素代謝,膽素原的影響因素,高膽紅素血癥：血中膽紅素濃度高于1.0mg/dl 。,黃疸形成的機(jī)制,高膽紅素血癥分類發(fā)生機(jī)理,黃疸：血清膽紅素含量高于2mg/dl，擴(kuò)散進(jìn)入組織，組織黃染,隱性或亞臨床性黃疸：2mg/dl膽紅素濃度1.0mg/dl，肉眼不能觀察到鞏膜或皮膚黃染,黃疸時(shí)血、尿、糞的改變,各種黃疸時(shí)血、尿、糞中某些指標(biāo)的改變,重要內(nèi)容：