26 抗心絞痛藥

1、1,26章 抗心絞痛藥chapter26 Antianginal pectoris,2,心絞痛概念,是一種冠狀動脈供血不足引起的心肌急劇的、短暫的缺血與缺氧綜合征。,3,臨床表現(xiàn),胸骨后部或左前胸出現(xiàn)陣 發(fā)性絞痛，悶痛或壓榨性 痛感。 放射左肩，左上肢及肢端 發(fā)作一般持續(xù)數(shù)分鐘。 休息或用藥?？删徑?。,疼痛的原因：心肌缺氧造成代謝產(chǎn)物堆積，刺激心臟局部交感神經(jīng)末梢，傳入中樞后在相應的皮膚區(qū)域產(chǎn)生痛覺感受。,4,心絞痛的危害,對生活質量的影響 頻繁心絞痛，運動耐量活動受限，喪失勞力,社會負擔： 占醫(yī)療費用相當大比重，絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療 Heart. 2006 May; 92(5): 6

2、19624,5,WHO分型 勞累性 初發(fā)型：病程在1個月以內 穩(wěn)定型：病情穩(wěn)定，且病程1各月以上 惡化型：有心絞痛史，近1月內突然出現(xiàn)頻繁、持續(xù)久、疼痛重的心絞痛，可發(fā)展為心梗 自發(fā)性 臥位型：臥位、安靜狀態(tài)下引起心絞痛發(fā)作 中間綜合癥：胸痛介于心絞痛和心梗之間， 梗塞后綜合癥：急性心梗一個月后又反復發(fā)作心絞痛， 變異性心絞痛 混合性：勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn),心絞痛臨床分類,勞累、情緒激動或其他使心肌耗氧量增加等因素誘發(fā)；經(jīng)休息或舌下含化硝酸甘油后，疼痛常迅速消失。主要由冠狀動脈粥樣硬化引起。,胸痛發(fā)作與心肌需氧量的增加無明顯關系。同勞力性心絞痛相比，其疼痛一般持續(xù)時間較長程度較重，并且

3、不易為硝酸甘油所緩解。無心肌酶檢查改變。心電圖常出現(xiàn)暫時的ST段壓低或T波改變。它可單獨發(fā)生或與勞力性心絞痛合并存在。,6,6,心肌耗氧 心肌收縮力 心率 心室壁張力 心肌供氧 冠脈血流 側枝循環(huán)（一般時關閉）,影響心肌耗氧與供氧的因素,7,心肌缺血缺氧,病因及病理機制,冠脈痙攣,冠脈狹窄,冠脈硬化,心 肌 耗 氧 量 增 加,心室壁 張力,心肌 收縮力,心率,乳酸、丙酮酸、組胺、K+ 聚積（代謝產(chǎn)物），刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢,心絞痛,左 室 壓 力,心 室 容 積,心 肌 供 氧 量 減少,冠脈 供血不足,8,病理改變,冠狀動脈粥樣硬化導致血管狹窄，造成供應心肌的血流不足，即心肌缺血。

4、心肌缺血缺氧是導致心絞痛的主要原因。不穩(wěn)定性心絞痛與粥樣硬化迅速發(fā)展，斑塊破裂+痙攣+血栓形成+血小板激活有關。,9,抗心絞痛藥的治療基礎,1、 增加冠狀動脈(缺血區(qū)心肌的)供血 舒張冠脈，解除冠脈痙攣或促進側支循環(huán)的形成。 2、 降低心肌耗氧量 降低心室壁肌張力、減慢心率、抑制心肌收縮力。 3、 抗血小板聚集和血栓形成。,10,臨床常用藥物,按作用機制分為三類： 硝酸酯類 -腎上腺素受體阻斷藥 鈣通道阻滯藥,11,第一節(jié) 硝酸酯類(nitrate esters),硝酸酯類包括 硝酸甘油（nitroglycerin） 硝酸異山梨酯 （isosorbide dinitrate） 單硝酸異山梨酯（

5、isosorbide mononitrate） 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate）,硝酸酯類代表藥 起效快、療效肯定 經(jīng)濟、使用方便 防治心絞痛最常用藥,12,硝酸甘油 nitroglycerin,【化學結構】硝酸多元酯，1846年合成，1879年用于治療心絞痛 。,13,【體內過程】,口服：首過效應明顯，生物利用度10%； 舌下含服：避免“首關效應”，生物利用度80%，12分鐘起效,持續(xù)20-30分。 皮膚吸收：避免“首關效應”（2%硝酸甘油軟膏或貼膜劑），維持時間長，可預防發(fā)作。 肝臟代謝，代謝物與葡萄糖醛酸結合經(jīng)腎排出。,14,基本作用：松弛血管平滑肌,

6、硝酸甘油,NO,鳥苷酸環(huán)化酶,GTP,cGMP,cGMP依賴性蛋白激酶,內鈣釋放、外鈣內流Ca2+i,平滑肌舒張,同時抑制血小板聚集黏附，抗血栓形成，有利于心絞痛治療。,肌球蛋白輕鏈去磷酸化,硝酸甘油藥理作用,15,降低心肌耗氧量 擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血液灌注 左室充盈壓，心內膜供血 改善左室順應性 保護缺血心肌細胞,減輕缺血損傷 抑制血小板聚集、黏附,硝酸甘油抗心絞痛作用,16,治療量可擴張容量血管（大靜脈），回心血量，心臟前負荷，室壁張力 ，耗氧 。 較大劑量舒張阻力血管（動脈），心臟后負荷。 缺點：大劑量時，動脈血壓下降反射性興奮交感神經(jīng)，使心肌收縮力，心率，心肌耗氧量 。 影響心臟

7、區(qū)域性耗氧量：實驗表明可選擇性緩解心內膜缺氧,1.降低心肌耗氧量,17,擴張V,回心血量,前負荷,心室容積縮小 心室內壓,耗氧量,擴張A,后負荷,左室內壓 ,室壁張力,心射血阻力,硝酸甘油,降低心肌耗氧量,小劑量,大劑量,18,輸送血管,阻力血管,動脈,心肌局部缺血時,用硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),缺血區(qū),非缺血區(qū),2.擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血液灌注,選擇性擴張心外膜較大血管，對小阻力血管影響小。但缺血區(qū)局部處于高度擴張狀態(tài)（腺苷等代謝物堆積），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。,刺激側支生成或已有側支開放，血液通過側支流向因缺氧被動擴張的缺血區(qū)血管。,19,心內膜下血管因系垂直貫穿

8、心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時，室內壓增高，易造成內膜下缺血,3.左室充盈壓,心內膜供血,改善左室順應性,心肌變紅,硝酸甘油 擴張V,回心血量,心室內壓 擴張A,心室壁張力 有利于血液從外膜流向心內膜缺血區(qū),20,4.保護缺血心肌細胞,減輕缺血損傷,釋放NO 促進內源性PGI2 釋放CGRP 保護心肌，減輕缺血損傷，縮小心梗范圍，改散左室重構等。,21,硝酸甘油,NO,GC,cGMP,依賴cGMP的蛋白激酶,MLCK-P,血管平 滑肌松弛,PGI2,CGRP ,激活KATP通道 K+外流,復極化加速,Ca2+,MLCK,（+）,（-）,作用機制,22,硝酸甘油臨床應用,各類心絞

9、痛（舌下含服0.30.6mg） 高效、速效、方便、經(jīng)濟、迅速緩解。 運動耐量、改善缺血EKG、運動心律失常。 預防心絞痛 發(fā)作前給藥，貼膜片劑或長效類藥 急性心梗（靜脈給藥） 減少心肌損傷，縮小梗死范圍 心衰和呼衰、肺動脈高壓,23,硝酸甘油不良反應,治療量,大劑量,體 位 性 低 血 壓,超劑量,高鐵 血紅 蛋白 血癥,久用,耐 受,加 重 心 絞 痛 發(fā) 作,血壓過度下降， 反射性交感興奮， 增加心率、增強心肌收縮力，耗氧量增加,血紅蛋白是很強的NO捕捉劑,如血液中有NO生成,它將迅速被氧合血紅蛋白結合使其氧化為硝酸鹽,同時生成高鐵血紅蛋白。,治療量,大劑量,超劑量,久用,24,耐受機制,

10、血管平滑肌消耗 SH BP，交感 RSSA,水鈉,防治對策,調整給藥劑量，減少給藥頻繁 采用最小劑量，間歇療法（停藥間歇期h） 補SH-乙酰半胱胺酸及蛋氨酸食物,25,硝酸異山梨酯(消心痛)： 長效，作用弱但持久，用于預防 單硝基異山梨酯： 消心痛代謝物，無首過消除，生物利用度高,其它硝酸酯類藥物,26,二、受體阻斷藥 1受體阻斷藥,普萘洛爾 吲哚洛爾 噻馬洛爾,阿替洛爾 美托洛爾 醋丁洛爾,抗心絞痛作用 降低心肌耗氧量; 改善心肌缺血區(qū)供血 ; 減少心肌游離脂肪酸含量； 抑制血小板聚集。,27,【抗心絞痛作用機制】,1、減慢心率、降低心肌耗氧量（主要機制） 心絞痛發(fā)作時常伴有交感活性增強。

11、阻滯心臟的1-受體,心率心肌收縮性心肌耗氧量。 心肌收縮力,心室容積,射血時間,心肌耗氧量。 總的結果：降低心肌耗氧量。 2、改善心肌缺血區(qū)供血 減慢心率,舒張期相對延長,冠脈灌注時間延長,有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內膜區(qū)； 降低心肌耗氧量,擴張冠狀動脈,促使血液流向已代償性擴張的缺血區(qū),增加缺血區(qū)血流量； 此外,增加側支循環(huán),增加缺血區(qū)血流灌注量。,28,【抗心絞痛作用機制】,3、改善心肌代謝情況：抑制脂肪分解,降低血中游離脂肪酸；增加對糖的利用,降低心肌耗氧量 4、抑制血小板聚集：抑制腎上腺素誘導的血小板聚集，使冠脈血流較為通暢和預防心肌梗死,29,穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛

12、伴高血壓、心律失常好 變異型心絞痛（冠脈痙攣）禁用 （冠脈-R阻斷，-R，冠脈收縮） 聯(lián)用受體拮抗藥+硝酸甘油 注意：-R 阻斷 心收縮力 心室容積 射血時間延長 合用硝酸甘油,受體拮抗藥臨床應用,30,硝酸酯類,HR心肌收縮,心室射血時間 心室容積增大,HR心肌收縮,阻斷劑,心室射血時間 心室容積縮小,總耗氧量,BP,+,31,注意事項： 心絞痛伴有重度心力衰竭、休克、竇性心動過緩、度以上房室傳導阻滯者，禁用-受體阻滯劑； 支氣管哮喘及嚴重阻塞性肺氣腫者，慎或禁用； 避免突然停藥誘發(fā)心絞痛、心肌梗死或心律失常。 血脂異常慎用。,32,抗心絞痛作用： 降低耗氧量 舒張冠狀血管 保護缺血心肌細胞

13、 抑制血小板聚集,硝苯地平 維拉帕米 地爾硫卓,三、鈣通道阻滯藥,33,【抗心絞痛作用機制】,降低心肌耗氧量 1）擴血管：減輕后負荷，降低心肌耗氧量。 2）心肌收縮力減弱；心率減慢：阻斷心肌細胞Ca2+通道，抑制NA釋放，使心肌耗氧量降低。 增加缺血心肌的血流供應 1）舒張冠脈血管，尤其是痙攣狀態(tài)的，增加冠脈流量； 2）促進側支循環(huán)。 保護心肌細胞 減輕“Ca2+超載”。 抑制血小板黏附和聚集。,34,鈣通道阻滯藥抑制鈣通道,Ca2+內流,血小板聚集,保護缺血心肌細胞防壞死,心肌收縮、HR ,擴張血管,冠脈擴張,心負荷,冠血流,耗氧量,BP,供氧量,35,鈣通道阻滯藥用于治療各型心絞痛。 與受體阻斷藥比 優(yōu)點： 變異型心絞痛是最佳適應證； 適于心肌缺血伴支氣管哮喘者； 適于心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病者； 較少誘發(fā)心衰。,鈣通道阻滯藥臨床應用,36,三類鈣拮抗藥臨床應用特點比較,37,三類抗心絞痛藥物臨床應用特點比較,38,四、其他抗心絞痛藥,丹參酮-A 磺酸鈉 抗心肌缺血、改善乳酸代謝 抑制血小板聚集、抑制血栓形成 用于冠心病、心絞痛、急性心梗 尼可地爾 新型擴管藥 促K+外流胞膜超級化抑Ca2+內流 用于變異性心絞痛 釋放NO cGMP,39,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,具有獨特雙重機制的K