氨基糖苷類(lèi)抗生素課件.ppt

1、第四十一章氨基糖苷類(lèi)抗生素 The Aminoglycosides,南方醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,Selman A. Waksman,aminoglycosides,鏈霉素 streptomycin 妥布霉素 tobramycin 卡那霉素kanamycin 大觀霉素spectinomycin 新霉素 neomycin,慶大霉素gentamicin 小諾霉素micronomicin 阿司米星 astromicin 西索米星 sisomicin,天然來(lái)源,aminoglycosides,半合成品 阿米卡星 amikacin 地貝卡星 dibekacin 阿貝卡星 arbekacin,半合成品 奈替米星

2、netilmicin 依替米星 etilmicin 異帕米星 isepamicin,Common Properties of Aminoglycosides氨基糖苷類(lèi)的共性,抗菌作用及機(jī)制 細(xì)菌耐藥性 體內(nèi)過(guò)程 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng),下列處方合理嗎？ 某男，38歲，嚴(yán)重呼吸道感染，藥敏試驗(yàn)對(duì)青霉素和慶大霉素敏感。醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療。試分析該用藥是否合理？,Structure of aminoglycosides,I,II,III,解析：不合理。若將青霉素和慶大霉素在同一輸液中靜滴，兩藥混合后，前者的-內(nèi)酰胺環(huán)可與后者的氨基糖連接而致后者失活。凡-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)抗生素體外混

3、合時(shí)，均產(chǎn)生類(lèi)似結(jié)果。若臨床需聯(lián)用時(shí)，可將-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素靜滴，氨基糖苷類(lèi)抗生素肌注。,下列處方合理嗎？ 某男，38歲，嚴(yán)重呼吸道感染，藥敏試驗(yàn)對(duì)青霉素和慶大霉素敏感。醫(yī)生擬用青霉素和慶大霉素聯(lián)合靜滴治療。試分析該用藥是否合理？,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類(lèi)抗菌作用,抗菌譜(antibacterial spectrum)： 對(duì)需氧G-桿菌作用強(qiáng)大 大部分對(duì)銅綠假單胞菌有效 除外 鏈霉素、大觀霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類(lèi)抗菌作用,抗菌譜(antibacterial spec

4、trum)： 對(duì)G+、G-球菌有一定作用 少數(shù)對(duì)結(jié)核桿菌有抗菌作用 鏈霉素、卡那霉素,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類(lèi)抗菌作用,抗菌特點(diǎn)： 屬靜止期殺菌藥 對(duì)需氧菌有效， 對(duì)厭氧菌無(wú)效（天然耐藥）,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類(lèi)抗菌作用,抗菌特點(diǎn)： 有濃度依賴(lài)性 有初次接觸效應(yīng)（first exposure effect, FEE）,aminoglycosidesantibacterial effects氨基糖苷類(lèi)抗菌作用,抗菌特點(diǎn)： 有明顯的抗菌后效應(yīng)（postantibacterial e

5、ffect, PAE） 在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng),Aminoglycosides antibacterial mechanisms氨基糖苷類(lèi)抗菌機(jī)制,aminoglycosidesantibacterial mechanisms氨基糖苷類(lèi)抗菌機(jī)制,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 干擾細(xì)菌胞漿膜通透性,aminoglycosides,Target : 核糖體30亞基,細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,rRNA,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類(lèi)抗菌機(jī)制,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 起始階段：抑制70S始動(dòng)復(fù)合物形成 肽鏈延伸階段：造成RNA密碼錯(cuò)譯，合成無(wú)功能的蛋白質(zhì) 終止階段：阻

6、止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán),細(xì)菌核糖體,真核細(xì)胞核糖體,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類(lèi)抗菌機(jī)制,干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性 離子吸附作用 插入異常膜蛋白,aminoglycosdesantibacterial mechanisms氨基糖苷類(lèi)抗菌機(jī)制,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過(guò)程 干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性,aminoglycosidesresistance氨基糖苷類(lèi)耐藥性,耐藥機(jī)制： 鈍化酶 modifying enzyme Acetylase,AC 乙?；?Adenylase,AD 腺苷化酶 Phosphorylase, P 磷酸化酶,aminog

7、lycosidesresistance氨基糖苷類(lèi)耐藥性,耐藥機(jī)制： 鈍化酶 不同鈍化酶滅活不同的藥物不完全交叉耐藥 同一種鈍化酶滅活多種藥物完全交叉耐藥 膜對(duì)藥物通透性降低,aminoglycosidesresistance氨基糖苷類(lèi)耐藥性,耐藥機(jī)制： 鈍化酶 不同鈍化酶滅活不同的藥物不完全交叉耐藥 同一種鈍化酶滅活多種藥物完全交叉耐藥 膜對(duì)藥物通透性降低 靶位改變,aminoglycosidesresistance氨基糖苷類(lèi)耐藥性,耐藥機(jī)制： 產(chǎn)生鈍化酶 降低膜對(duì)藥物通透性 改變靶位,aminoglycosidesSummary,抗菌譜：較廣，對(duì)需氧G-桿菌作用強(qiáng)。 抗菌特點(diǎn)：屬靜止期殺菌藥

8、；需氧菌敏感，但厭氧菌耐藥；有濃度依賴(lài)性；有FEE；有PAE；堿性環(huán)境中作用增強(qiáng)。 抗菌機(jī)制：抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程（30S)；干擾菌體細(xì)胞膜的通透性。 細(xì)菌耐藥機(jī)制：產(chǎn)生鈍化酶、降低膜通透性、改變靶位 體內(nèi)過(guò)程：口服不易吸收，注射用于全身感染。主要分布于細(xì)胞外液中，以原形經(jīng)腎臟排泄。,aminoglycosidesside effects氨基糖苷類(lèi)不良反應(yīng),1、耳毒性 包括前庭神經(jīng)和耳蝸聽(tīng)神經(jīng)損傷 避免與其他有耳毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素，強(qiáng)效利尿藥，鎮(zhèn)吐藥、甘露醇等。 注意：經(jīng)常詢(xún)問(wèn)病人是否有眩暈、耳鳴等先兆癥狀；定期頻繁做聽(tīng)力儀器檢查。,aminoglycosidesside effec

9、ts氨基糖苷類(lèi)不良反應(yīng),2、腎毒性 誘發(fā)藥源性腎衰的最常見(jiàn)因素 避免與其他有腎毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素，強(qiáng)效利尿藥，順鉑、第一代頭孢類(lèi)等。 注意：定期進(jìn)行腎功能檢查；血藥濃度監(jiān)測(cè),aminoglycosidesside effects氨基糖苷類(lèi)不良反應(yīng),3、神經(jīng)肌肉麻痹 引起心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭。 避免合用肌肉松弛劑、全麻藥等。血鈣過(guò)低、重癥肌無(wú)力患者禁用或慎用該類(lèi)藥。 注意：常被誤為過(guò)敏性休克。搶救時(shí)應(yīng)立即注射新斯的明和鈣劑。,aminoglycosidesside effects氨基糖苷類(lèi)不良反應(yīng),4、過(guò)敏反應(yīng) 皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻等常見(jiàn)。 局部應(yīng)用新霉

10、素-接觸性皮炎 過(guò)敏性休克-鏈霉素，發(fā)生率僅次于青霉素,鏈霉素（Streptomycin） 最早用于臨床的氨基糖苷類(lèi)藥物，也是第一個(gè)用于臨床的抗結(jié)核藥?！究咕V】： 對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)大，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效【耐藥性】：易產(chǎn)生耐藥性,二、主要氨基糖苷類(lèi)抗生素,【臨床應(yīng)用】 兔熱病與鼠疫治療的首選藥，后者常與四環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用； 抗結(jié)核治療，應(yīng)與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應(yīng)用； 亦可與青霉素合用治療細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，但常被慶大霉素替代； 與四環(huán)素合用治療布魯菌病,【不良反應(yīng)】多且重，現(xiàn)已少用。 耳毒性最常見(jiàn)（前庭損害為主） 肌毒性 過(guò)敏性休克 腎毒性,慶大霉素（Gentamycin） 為目前最常用的氨基糖

11、苷類(lèi)藥物，也是臨床治療革蘭陰性桿菌感染的常用藥物。 【抗菌譜】 G-桿菌包括銅綠假單胞菌作用強(qiáng)，對(duì)金葡菌有效，對(duì)結(jié)核桿菌無(wú)效；,【臨床應(yīng)用】： G-桿菌感染所致的肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎及敗血癥等 銅綠假單胞菌所致感染，與敏感的-內(nèi)酰胺類(lèi)如羧芐青霉素合用； 泌尿系手術(shù)前預(yù)防術(shù)后感染，口服用于腸道感染及術(shù)前腸道消毒； 局部用于皮膚、粘膜及五官的感染等。,【不良反應(yīng)】 耳毒性，以前庭損害為主， 可逆性腎損害也多見(jiàn)， 偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。,卡那霉素（Kanamycin） 1、抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效；2、耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌易耐藥；

12、3、臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那）1. 抗菌譜最廣，對(duì)結(jié)核、銅綠假單胞菌均有效2. 對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性3. 首選用于耐慶大霉素、妥布霉素等所致的腸桿菌及銅綠假單細(xì)胞菌所致的感染，亦可作為二線抗結(jié)核藥與其它藥物聯(lián)合用于結(jié)核病的治療4. 不良反應(yīng)有耳毒性和腎毒性，耳毒性以耳蝸損害為主，較少出現(xiàn)肌毒性，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。,妥布霉素 （Tobramycin）1. 對(duì)銅綠假單胞菌的作用較慶大霉素強(qiáng)，且無(wú)交叉耐藥；2. 主要用于銅綠假單胞菌所致的嚴(yán)重感染及G-菌所致全身感染；3. 不良反應(yīng)同慶大霉素，但耳毒性略低。,奈替米星 （Netilmicin）1. 對(duì)革蘭

13、陰性菌包括腸桿菌科及銅綠假單胞菌等均有良好抗菌作用；2. 對(duì)G+球菌的作用強(qiáng)于其它氨基糖苷類(lèi) 3. 對(duì)多種鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，與其它藥物無(wú)交叉耐藥； 4. 不良反應(yīng)輕，耳毒性、腎毒性發(fā)生率較低，癥狀大多輕微可逆。,新霉素 （Neomycin）1. 耳毒性、腎毒性最大禁止全身使用，2. 僅口服用于腸道感染、腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者,大觀霉素（Spectinomycin， 淋必治）1. 對(duì)淋球菌有高度抗菌活性，且對(duì)產(chǎn)青霉素酶的淋球菌亦敏感；2. 主要用于無(wú)并發(fā)癥的淋病，如耐青霉素菌株引起的淋病或?qū)η嗝顾剡^(guò)敏的淋病患者。,思考： 氨基糖苷類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)合用的抗菌效果？,氨基糖苷類(lèi)抗生素用于治療泌尿系感染是因?yàn)椋?A.對(duì)尿道感染常見(jiàn)致病菌敏感 B.大量原形藥物由腎排出 C.使腎皮質(zhì)激素分泌增加