第八講肝膽疾病生物化學(xué)診斷.ppt

1、第八章 肝膽疾病的 生物化學(xué)診斷,臨床生化教研室 羅潔講師,主要內(nèi)容,一、解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,二、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,三、膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,四、肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,五、肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查,六、肝功能檢驗(yàn)項(xiàng)目選擇原則與評(píng)價(jià),第一節(jié) 解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與生物化學(xué)功能,一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二、肝臟的生物化學(xué)功能,三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化,1. 血管豐富門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈雙重血供，且有肝靜脈和膽道系統(tǒng)排泄 2. 微細(xì)結(jié)構(gòu) 3.化學(xué)組成-含眾多酶系,物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)基礎(chǔ)-大量微絨毛 物質(zhì)交換的基礎(chǔ)-較高通透性 能量保證的基礎(chǔ)-線粒體豐富 物質(zhì)代謝的基礎(chǔ)-亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)豐富,故肝臟有“物質(zhì)代謝中

2、樞”之稱(chēng)！,一、解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn),二、肝臟的生物化學(xué)功能,人肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu),1. 代謝功能（參與糖、蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和維生素等物質(zhì)代謝） 2. 生物轉(zhuǎn)化作用 3. 分泌和排泄功能 4. 造血功能 5. 激素的滅活 6. 肝臟再生功能,三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝變化,1.急性肝損害時(shí)，血漿蛋白質(zhì)濃度變化不大。 慢性肝病時(shí): 血漿清蛋白降低，-球蛋白升高，出現(xiàn)清蛋 白與球蛋白（A/G）的比值降低，甚至倒置。 血漿尿素水平呈低值。 血氨增高。 支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的比值下降。,2. 糖代謝變化 磷酸戊糖途徑和糖酵解途徑相對(duì)增強(qiáng)，血中丙酮酸含量可顯著上升。 嚴(yán)重肝病時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)失常。 血糖

3、濃度難以維持正常水平。 糖耐糖曲線異常，可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線 。,3. 脂類(lèi)代謝變化 脂類(lèi)消化吸收不良。 肝內(nèi)脂肪氧化分解降低或脂肪合成增多或磷脂合成障礙，不能有效合成脂蛋白輸出，脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)沉積而形成脂肪肝。 糖代謝異常，脂肪動(dòng)員增加，導(dǎo)致酮血癥 。 血漿膽固醇酯/膽固醇的比值下降。 血漿脂蛋白電泳譜異常，出現(xiàn)低密度脂蛋白(LDL)積累 。,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,第二節(jié) 肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用,二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類(lèi)型,三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),1. 生物轉(zhuǎn)化的定義 一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化 2. 生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象,非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),內(nèi)源性：如激素、胺類(lèi)等,外源性：如藥物、

4、毒物等,一、生物轉(zhuǎn)化的概念,二、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類(lèi)型,1. 第一相反應(yīng)：氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 2. 第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng) * 有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)即可順利排出體外。 * 有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。,1. 微粒體依賴(lài)P450加單氧酶系 部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))。 組成：Cyt P450,NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶。 催化的基本反應(yīng)。 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O 基本特點(diǎn): 能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱(chēng)為混合

5、功能氧化酶 (如圖, 示例),返回節(jié),多環(huán)芳烴的生 物轉(zhuǎn)化過(guò)程,2. 線粒體單胺氧化酶系 存在部位：線粒體內(nèi) 催化的反應(yīng): 催化胺類(lèi)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛,RCH2NH2+H2O2,RCHO+NH3+H2O,3. 醇脫氫酶及醛脫氫酶系 存在部位：胞液 催化的反應(yīng) 醇脫氫酶(ADH)催化醇類(lèi)氧化成酸 醛脫氫酶(ALDH)催化醛類(lèi)生成酸 還原反應(yīng): 此類(lèi)酶的活性一般不高 存在部位：微粒體 催化反應(yīng): 硝基還原酶類(lèi) 和偶氮還原酶類(lèi) 在無(wú)氧條件下，生成胺類(lèi)。,水解反應(yīng) 分布廣泛 種類(lèi)繁多-肝細(xì)胞中有各種水解酶。 結(jié)合反應(yīng)第二相反應(yīng) 存在部位：微粒體、胞液和線粒體內(nèi) 結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥

6、物、 毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。 結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨 酸、乙?；⒓谆任镔|(zhì)或基團(tuán)。,1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng),葡萄糖醛酸基的直接供體-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 催化酶-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT), 示例:,苯葡糖醛酸苷,+ UDP,苯酚,+ UDPGA,UDPG脫氫酶,2NAD+,2NADH+ 2H+,UDPG,UDPGA,2. 硫酸結(jié)合反應(yīng),硫酸供體-3磷酸腺苷-5磷酸硫酸( PAPS) 催化酶-硫酸轉(zhuǎn)移酶 示例:,雌酮,雌酮硫酸酯,PAP,HO3SO,3. ?；磻?yīng),異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A,+CH3COCoA,+H

7、S-CoA,4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽,5. 甲基化反應(yīng),甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),+,S -腺苷甲硫氨酸,甲基轉(zhuǎn)移酶,+,S -腺苷同型半胱氨酸,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,三、生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn),連續(xù)性 多樣性 解毒與致毒雙重性,第三節(jié) 膽紅素與膽汁酸代謝及其異常,一、膽紅素代謝與黃疸,二、膽汁酸代謝及其異常,1.膽紅素來(lái)源 體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、 細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶（如圖）。,（一）膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn),一、膽紅素代謝與黃疸,膽紅素來(lái)源,1）衰老的RBC破壞、降解,2）無(wú)效紅細(xì)胞生成,3）非血紅蛋白的血紅素蛋白

8、質(zhì) （細(xì)胞色素、過(guò)氧化物酶、 肌紅蛋白等）分解,分流膽紅素 （20%）,主流膽紅素 （80%）,2.膽紅素的生成過(guò)程,衰老的RBC,Hb,膽紅素a,CO和鐵,膽綠素,氨基酸,血紅素,珠蛋白,血紅素加單氧酶,膽綠素還原酶,O2、NADPH,肝、脾、骨髓 （微粒體、胞液）,網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),膽紅素的性質(zhì)：親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過(guò)程,+,+,+,+,C10,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,3膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn),運(yùn)輸形式,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑,意 義,膽紅素1-球蛋白（少部分）,-如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,膽紅素清蛋白復(fù)合體（主要）,增加膽紅素在血漿中的溶解度，便于運(yùn)輸,限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用,4

9、. 膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變,1）攝取-膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細(xì)胞膜表面進(jìn) 入肝細(xì)胞。,肝內(nèi)運(yùn)輸,膽紅素?cái)z取的 有效性取決于,肝細(xì)胞膜上特異的載體蛋白,肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白和Z蛋白兩種受體蛋白,以“膽紅素Y蛋白”(膽紅素Z蛋白) 形式送至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 這是一個(gè)耗能的可逆的過(guò)程。,2）轉(zhuǎn)化,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDPGA） 酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱(chēng)為結(jié)合膽紅素。 目的：既有利于膽紅素隨膽汁排泄，又限制其通過(guò)生物膜而起到解毒作用。,膽紅素 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP （1

10、0 % 20%）,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸,膽紅素葡糖醛酸二酯 + UDP （80 % 90%）,葡糖醛酸膽紅素的生成,C10,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),3）排泄,結(jié)合膽紅素通過(guò)毛細(xì)膽管膜上的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體，從肝細(xì)胞毛細(xì)膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。 轉(zhuǎn)運(yùn)形式：逆濃度梯度的能量依賴(lài)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。,5. 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán),膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,膽素,膽素原,游離膽紅素,結(jié)合膽紅素,-葡萄糖醛酸苷酶,還原,氧化,葡萄糖醛酸,膽紅素與膽酸的生成反應(yīng),膽素原腸肝循環(huán)的概

11、念 腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門(mén)靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,膽素原的腸肝循環(huán),（1020%）,25%,膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程,膽紅素代謝通路,（二）膽紅素代謝紊亂與黃疸,1. 黃疸的概念： 凡能引起膽紅素生成過(guò)多、或肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄過(guò)程發(fā)生障礙等因素均可使血中膽紅素增高，而出現(xiàn)高膽紅素血癥。 膽紅素是金黃色色素，當(dāng)血清中濃度高時(shí)，則可擴(kuò)散入組織，組織被染黃，稱(chēng)為黃疸。 隱性黃疸： 34.2 mol/L，外觀看不出。 顯性黃疸：34.2 mol/L，有黃染的現(xiàn)象。,2. 黃疸的類(lèi)型,根據(jù)肉眼可否見(jiàn)到黃染現(xiàn)象分為： -顯性黃疸和隱性

12、黃疸。 根據(jù)發(fā)病原因可分為： -溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸。 根據(jù)病變部位可分為： -肝前性、肝性和肝后性黃疸。 根據(jù)血中升高的膽紅素的類(lèi)型分為： -高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸。,（三）黃疸的成因與發(fā)生機(jī)制,膽紅素形成過(guò)多 肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降 膽紅素在肝外的排泄障礙,1.膽紅素形成過(guò)多-溶血性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中未結(jié)合膽紅素含量增高；總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素僅為總膽紅素的20%。 未結(jié)合膽紅素不能由腎小球?yàn)V過(guò)，故尿中無(wú)膽紅素排出。 肝最大限度地處理和排泄膽紅素，因而腸道中形成的膽素原增多，糞便排出的膽素原也增多，糞便顏色加深。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)增加，膽紅素陰性。

13、-高未結(jié)合膽紅素血癥,2.肝細(xì)胞處理能力下降-肝細(xì)胞性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中兩種膽紅素含量都增高?？偰懠t素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的35%以上。 結(jié)合膽紅素可由腎小球?yàn)V過(guò)，尿中出現(xiàn)膽紅素。 結(jié)合膽紅素在肝內(nèi)生成減少，糞便顏色變淺。 尿中膽素原含量變化不定。一方面是從腸吸收的膽素原不能有效地隨膽汁排出，使血中膽素原增加，尿中膽素原增加；另一方面是肝實(shí)質(zhì)性損傷及炎癥、腫脹等造成肝、膽管阻塞，結(jié)合膽紅素不能排入腸道，尿中膽素原減少。 -高未結(jié)合和結(jié)合膽紅素血癥,3.膽紅素排泄障礙-阻塞性黃疸 代謝特點(diǎn) 血中結(jié)合膽紅素含量增高，總膽紅素升高，結(jié)合膽紅素占總膽紅素的50%以上。 結(jié)合膽紅素能被腎小球?yàn)V過(guò)

14、，尿中出現(xiàn)膽紅素。 膽紅素不易或不能隨膽汁排入腸道，因而腸腔膽素原很少或缺失，糞便顏色變淺或呈灰白色。 尿中排出的膽素原也相應(yīng)變少，膽紅素陽(yáng)性。 -高結(jié)合膽紅素血癥,新生兒生理性黃疸的成因,生下后，血液內(nèi)原來(lái)過(guò)多的紅細(xì)胞被破壞，未結(jié) 合膽紅素生成過(guò)多。 肝細(xì)胞內(nèi)載體蛋白Y蛋白少，肝細(xì)胞攝取未結(jié)合 膽紅素的能力不足。 肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶生成不足， 結(jié)合膽紅素生成少。 肝細(xì)胞膽汁分泌器發(fā)育不完善，對(duì)肝膽汁分泌的 潛力不大。 母乳中含有孕二醇，對(duì)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶有 抑制作用。,（四）黃疸的實(shí)驗(yàn)室檢查,膽紅素代謝實(shí)驗(yàn) 血清酶學(xué)檢查 血脂分析 血液學(xué)檢查,三種類(lèi)型黃疸的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,肝

15、細(xì)胞性黃疸和梗阻性黃疸實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷,二、膽汁酸代謝及其異常,1.膽汁酸的類(lèi)型,按結(jié)構(gòu)分 按來(lái)源分,游離膽汁酸-CA,CDCA,DCA,LCA,結(jié)合膽汁酸-與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,例：膽酸,例：鵝脫氧膽酸,游離膽汁酸,例：?；悄懰?例：甘氨膽酸,結(jié)合膽汁酸,概念：是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸。 類(lèi)型： 膽酸(CA)、鵝脫氧膽酸(CDCA)及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。 部位：肝細(xì)胞的胞液和微粒體中 原料：膽固醇,初級(jí)膽汁酸,概念：在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7-羥基脫 氧后生成的膽汁酸 類(lèi)型：脫氧膽酸(DCA) 、石膽酸(LCA)及相應(yīng)結(jié)合型 膽汁酸 部位：小腸下段和大腸

16、,次級(jí)膽汁酸,2. 膽汁酸代謝,1) 初級(jí)膽汁酸形成,還原、側(cè)鏈修飾,膽酸（3，7，12 三羥膽固烷酸，CA）,脫氧膽酸 （3，7二羥膽固烷酸，CDCA）,7，12二羥 4膽固烯3酮,7羥4膽固烯3酮,7羥膽固醇,膽固醇,12羥化酶,氧化異構(gòu),7羥化酶,2) 次級(jí)膽汁酸形成,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,概念： 膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門(mén)靜脈 又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次 排入腸腔的過(guò)程。 意義： 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的 生理需要，促進(jìn)脂類(lèi)的消化吸收。,3) 膽汁酸腸肝循環(huán),膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程,3. 膽汁酸代謝異常,膽汁酸代

17、謝遺傳性缺陷 肝膽疾病時(shí)的代謝異常 腸道疾病時(shí)的代謝異常 高脂蛋白血癥時(shí)的代謝異常,1.肝膽疾病患者，血清膽汁酸水平無(wú)區(qū)別升高。 2.對(duì)肝功能評(píng)估具有較高的診斷靈敏度，尤其是餐后 小時(shí)檢測(cè)。 3.TBA檢測(cè)可用來(lái)區(qū)別高膽紅素血癥和膽汁淤積。 4.CA/CDCA比值可作為膽道梗阻性病變和肝實(shí)質(zhì)細(xì) 胞性病變的鑒別指標(biāo)。比值，見(jiàn)于膽道梗阻性 病變；反之，見(jiàn)于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性病變。,肝膽疾病與TBA,在小腸疾病時(shí)，可引起膽汁酸代謝異常，如回腸切除、炎癥或分流（如造漏）等，因膽汁酸的腸肝循環(huán)受阻，膽汁酸回到肝臟的量減少，血清膽汁酸水平降低；同時(shí)，由于膽汁酸返回肝臟減少，反饋抑制減弱，致肝臟膽汁酸的合成加速，

18、血清膽固醇濃度減低?？梢?jiàn)血清膽汁酸水平降低是回腸功能紊亂的一個(gè)反映。,腸道疾病與TBA,膽汁酸的生成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路，而膽汁酸的合成又依賴(lài)自身的負(fù)反饋調(diào)控。 肝細(xì)胞依靠膽汁酸的乳化及其形成的混合微團(tuán)作用而隨膽汁分泌排泄膽固醇，因此膽汁酸的合成和分泌必然影響膽固醇的排泄。 膽汁酸協(xié)助食物膽固醇的吸收，而吸收的膽固醇可直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。 因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。,高脂蛋白血癥與膽汁酸代謝,第四節(jié) 肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),四、膽石癥的臨床生物化學(xué),三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),五、肝

19、癌的臨床生物化學(xué),1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制 缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以I型及型為主。 機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受HBV破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。 跟Kuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。 涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。,一、肝硬化的臨床生物化學(xué),肝功能實(shí)驗(yàn) 其他生物化學(xué)檢查-透明質(zhì)酸（HA），層黏連蛋白（LN），型膠原前肽（PIIIP），IV型膠原等均不同程度增高。 對(duì)肝硬化的確診及療效觀察目前仍依靠穿刺肝組織活檢

20、。,2. 肝纖維化的生物化學(xué)診斷,1. 血清蛋白質(zhì)檢測(cè)- TP,ALB,A/G,球蛋白 2.血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升高 3. 血清酶類(lèi)-ALT，AST，MAO等 4. 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且VitK不能加以糾正,二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué),部位：肝臟（90%98%），2%10% 隨尿及呼氣而排泄 代謝通路,1.乙醇脫氫酶氧化體系 2.微粒體乙醇氧化體系 3.NADPH氧化酶過(guò)氧 化氫酶體系 4.黃嘌呤氧化酶過(guò)氧 化氫酶體系,1.乙醇在機(jī)體內(nèi)的代謝,代謝物的毒性效應(yīng) NADH/NAD+比值改變-NADH/NAD+比值增大 肝臟中乳酸的利用降低，同時(shí)，丙酮酸還原成乳酸增加， 乳酸性酸中

21、毒 對(duì)糖、氨基酸、水鹽、維生素D及藥物代謝的影響 -酒后血糖有降低傾向 -有負(fù)氮平衡傾向 -水電解質(zhì)紊亂傾向 -血清中25-（OH）-VitD降低傾向 -影響或改變藥物的效果,2.乙醇代謝對(duì)機(jī)體的影響,可引起肝細(xì)胞線粒體損傷-能量供應(yīng)降低，進(jìn)一步導(dǎo)致惡性循環(huán)-導(dǎo)致肝損害。 乙醛與兒茶酚胺縮合形成與嗎啡前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)近似的四氫異喹啉-形成酒癮。 乙醛具有使內(nèi)源性?xún)翰璺影丰尫诺拇碳そ桓猩窠?jīng)作用-乙醇性心肌病。 能抑制腦內(nèi)Na+-K+-ATP酶活性。 慢性飲酒者可引起VitB6缺乏癥。 能引起乙醇戒斷癥狀等。,乙醛的毒性效應(yīng)主要表現(xiàn),3. 乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征 (1) 乙醇性脂肪肝 原因：大

22、量攝取乙醇，占長(zhǎng)期飲酒者的7080。 形成機(jī)制： 1）脂肪動(dòng)員增強(qiáng)，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生。 2）NADH/NAD比值，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪合成，脂肪酸氧化 3）脂蛋白的合成與分泌減少等。 可見(jiàn)，脂肪增加和氧化減少可能是慢性乙醇攝取致脂肪肝的病因。,(2) 乙醇性肝炎 病理：以肝細(xì)胞壞死為主，伴有透明小體的形成。 機(jī)制： 1）肝內(nèi)蛋白質(zhì)分泌障礙及貯留、肝內(nèi)脂肪增加。 2）乙醇和乙醛可造成線粒體損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。 3）代謝亢進(jìn)使耗氧量，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死。 4）乙醇在微粒體氧化時(shí)氧自由基增加細(xì)胞膜或亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜上的脂質(zhì)過(guò)氧化，引起肝損傷。 5）有IgA，白細(xì)胞粘附力降低等免疫功能異常。,3） 胎兒

23、性乙醇綜合征 概念： 由于孕婦飲酒過(guò)量而導(dǎo)致胎兒發(fā)育異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，以出生前開(kāi)始的發(fā)育障礙及特有容貌和畸形為特征的綜合征。胎兒體重、大腦重量均較低。其異常的程度與母親飲酒量呈正相關(guān)。 發(fā)病機(jī)制： 尚未完全闡明，可能與腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成受抑有關(guān)。,4.乙醇性肝病的生物化學(xué)檢測(cè) 酶學(xué)檢測(cè) AST/ALT比值增高，通常大于2 ALP活性增高，約為正常參考范圍的24倍 -GT顯著上升 轉(zhuǎn)鐵蛋白異質(zhì)體（90%）。 血液乙醇濃度測(cè)定 。 其他：如血清高尿酸、血清高乳酸、血清高甘油三酯和低血糖等。,三、肝昏迷的臨床生物化學(xué),1. 概念 即肝性腦病，是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重的

24、肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。 2.發(fā)病機(jī)制 (1) 氨中毒學(xué)說(shuō) (2) 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) (3) 胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō) (4) 短鏈脂肪酸中毒學(xué)說(shuō),基本論點(diǎn)： 肝功能受損時(shí)，清除氨的能力大大減低，血氨升高。血氨通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引起腦功能障礙。 生化機(jī)制-干擾能量代謝 氨可抑制丙酮酸和-酮戊二酸脫氫酶系的活性乙酰輔酶A和ATP生成。 氨與-酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸既消耗NADH，影響線粒體內(nèi)氧化磷酸化，又消耗-酮戊二酸，使乙酰膽堿生成減少，可導(dǎo)致腦功能抑制。 氨和谷氨酸合成谷氨酰胺-既增加ATP

25、的消耗，又消耗谷氨酸中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸的形成減少。 氨可激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-k+-ATP酶，并和K+有競(jìng)爭(zhēng)作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。,氨中毒學(xué)說(shuō),基本論點(diǎn)： 假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。 生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全時(shí)，經(jīng)門(mén)靜脈入肝的酪胺和苯乙胺因解毒功能降低或側(cè)枝循環(huán)的形成，胺類(lèi)直接由體循環(huán)通過(guò)血腦屏障入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，分別生成苯乙醇胺和鱆胺（-羥酪胺），其化學(xué)結(jié)構(gòu)與兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，釋放后，與突觸中的正常神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，影響神經(jīng)沖

26、動(dòng)的正常傳遞，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的功能發(fā)生障礙，故稱(chēng)假神經(jīng)遞質(zhì)。,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō),基本論點(diǎn)： 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比值下降，芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織增多，形成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過(guò)多的5-羥色胺，CNS功能障礙。 生化機(jī)制-干擾正常神經(jīng)沖動(dòng)傳遞 肝功能不全，一方面芳香族氨基酸分解代謝障礙，血漿芳香族氨基酸含量增多；另一方面血胰島素升高，血液支鏈氨基酸含量減少，結(jié)果芳香族氨基酸通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入腦組織增多，在腦組織內(nèi)生成假性神經(jīng)遞質(zhì)和過(guò)多的5-羥色胺，兒茶酚胺生成減少和兒茶酚胺能神經(jīng)元功能降低，而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。,胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō),基本論點(diǎn)： 短鏈脂肪酸增多與肝性腦病的發(fā)生有關(guān)

27、 生化機(jī)制-尚不清楚 高濃度的短鏈脂肪酸對(duì)氧化磷酸化有解偶聯(lián)作用，使ATP生成減少。 直接與神經(jīng)細(xì)胞膜或突觸部位的某些成份結(jié)合，從而影響神經(jīng)的電生理效應(yīng)。 在突觸處與正常神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺等）結(jié)合，干擾腦的正常功能。,短鏈脂肪酸中毒學(xué)說(shuō),3.肝昏迷的生物化學(xué)診斷 血清膽紅素顯著增高。 血清清蛋白減低。 低膽固醇血癥。 AST及ALP由高值轉(zhuǎn)為低值。 血尿素氮呈低值。 血糖降低。 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。 血漿纖維蛋白原呈低值。 血氨增高。 血液pH增高，PCO2降低（呼吸性堿中毒）等。,四、膽石癥的臨床生物化學(xué),1. 膽石癥的類(lèi)型 膽固醇結(jié)石 膽色素結(jié)石 混合性結(jié)石,2. 膽固醇結(jié)石形成機(jī)制 “致石

28、性膽汁”形成 膽汁中膽固醇，膽汁酸鹽及卵磷脂的含量 膽汁酸組成改變 膽汁中CDCA明顯減低。 磷脂 正常磷脂/膽固醇=6.6，結(jié)石為2.3。 膽汁微膠粒電位降低 越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大；反之，穩(wěn)定性越小。 其他 膽囊干迷走神經(jīng)切除；未飽和脂肪酸攝入過(guò)多；有遺傳傾向。,3. 膽色素結(jié)石形成機(jī)制 膽紅素負(fù)荷增加是膽色素結(jié)石形成的基礎(chǔ)。 膽道感染引起膽汁中細(xì)菌性-葡萄糖醛酸酶活性增高，分解結(jié)合型葡萄糖醛酸膽紅素，生成游離膽紅素。 膽汁中抑制-葡萄糖醛酸酶的葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯含量明顯降低。 膽汁微膠粒電位降低。這是膽紅素融合集結(jié)的條件。 蟲(chóng)卵（體）及其他異物的存在構(gòu)成結(jié)石核心等。,五

29、、肝癌的臨床生物化學(xué),1. 肝癌的生化機(jī)制,肝C原癌基因,細(xì)胞癌變,細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)失控,癌基因產(chǎn)物(癌蛋白),點(diǎn)突變，基因易位 基因擴(kuò)增,物理，化學(xué) 生物等,激活,激活,此過(guò)程還伴有抑癌基因的缺失或失活,2. 肝癌的生物化學(xué)診斷 AFP及AFP異質(zhì)體：肝C癌、卵黃囊腫瘤、肝硬化、慢肝時(shí)，并可對(duì)原發(fā)性肝癌進(jìn)行鑒別診斷，陽(yáng)性率在7080。 AFU（巖藻糖苷酶）：原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志，與AFP聯(lián)合檢測(cè)可使陽(yáng)性率達(dá)90左右。 -GT及同工酶、5-NT及其同工酶等：聯(lián)合檢測(cè)，以最大限度地提高陽(yáng)性率，減少假陽(yáng)性及假陰性的產(chǎn)生。,第五節(jié) 肝膽疾病的肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查,一、肝臟分泌與排泄功能實(shí)驗(yàn),二、代謝性肝功能實(shí)驗(yàn),三、肝膽疾病的臨床酶學(xué),四、肝臟疾病的特殊檢查,一、肝臟分泌與排泄功能實(shí)驗(yàn),1. 內(nèi)源性物質(zhì)的分泌與排泄 如膽紅素、膽汁酸檢測(cè)等。 2. 外源性物質(zhì)的清除能力檢測(cè) 種類(lèi)：BSP（磺溴酞鈉）、ICG（吲哚綠）、氨基比林和利多卡因清除試驗(yàn)等。 臨床意義： IC