基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)課件

1、第四章是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)sbdd，1，學(xué)習(xí)與交流PPT，第一節(jié)是概述，1.1受體理論與藥物受體相互作用1.2藥物結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系1.3基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，2，學(xué)習(xí)與交流PPT，1.1受體理論與藥物受體相互作用受體：一種能夠識(shí)別和結(jié)合生物活性物質(zhì)并產(chǎn)生生物效應(yīng)的結(jié)構(gòu)。生物活性物質(zhì)：內(nèi)源性活性調(diào)節(jié)劑：維持身體功能的基本生理機(jī)制。外源性藥物：干擾生物體的生理生化功能。3、學(xué)會(huì)溝通PPT，外源性藥物受體激動(dòng)劑：藥物和內(nèi)源性物質(zhì)一樣，具有相似的生物學(xué)效應(yīng)。拮抗劑：藥物和受體的結(jié)合阻礙了內(nèi)源性物質(zhì)和受體的結(jié)合，從而導(dǎo)致生物效應(yīng)的抑制?？臻g形狀匹配：受體生物大分子的結(jié)構(gòu)是不對(duì)稱的，

2、藥物和受體的結(jié)合只有在形狀互補(bǔ)時(shí)才能起作用。腎上腺素能刺激腎上腺素受體，而異丙腎上腺素只能刺激腎上腺素受體、腎上腺素和異丙腎上腺素。6.學(xué)習(xí)交流PPT，立體因素的影響只有一種相應(yīng)的藥物異構(gòu)體能與受體特異性結(jié)合。-羥基的立體結(jié)構(gòu)對(duì)其活性有顯著影響，左旋碳R構(gòu)型的腎上腺素是右旋碳S構(gòu)型的12倍。7、學(xué)會(huì)溝通PPT，一種對(duì)映體完全占據(jù)受體結(jié)合位點(diǎn)，而另一種對(duì)映體只能部分匹配；當(dāng)誘導(dǎo)型受體與配體相互作用時(shí)，受體結(jié)合位點(diǎn)被藥物誘導(dǎo)發(fā)生構(gòu)象變化；柔性藥物分子也將經(jīng)歷構(gòu)象變化，導(dǎo)致可逆和互補(bǔ)的配合，即誘導(dǎo)配合。9，學(xué)會(huì)交流PPT，10，學(xué)會(huì)交流PPT，c .相互作用力符合化學(xué)反應(yīng)(即成鍵)，分子間作用力(即

3、締合)，藥物-受體相互作用力的類型和性質(zhì)：共價(jià)鍵，離子鍵，氫鍵，疏水鍵，離子偶極鍵，范德華力，偶極-偶極誘導(dǎo)偶極，11，學(xué)會(huì)交流PPT，有機(jī)磷農(nóng)藥可以酯化乙酰膽堿酯酶中絲氨酸殘基的羥基，使它們失去水解乙酰膽堿。共價(jià)鍵：兩個(gè)或兩個(gè)以上的原子一起利用它們的外層電子達(dá)到電子飽和狀態(tài)，從而形成相對(duì)穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其中PX代表有機(jī)磷酸酯殺蟲劑；x:代表一個(gè)部首；磷酸化酶，反應(yīng)的三個(gè)步驟是：(1)形成可逆的復(fù)合物(在酶的陰離子位點(diǎn))。(2)磷酸化反應(yīng)。有機(jī)磷通過?；磻?yīng)抑制乙酰膽堿酯酶。(3)酶再活化。12，學(xué)習(xí)交流PPT，范德華力，VDW)分為三種力：分散力，誘導(dǎo)力和定向力，分散力：所有分子或原子都存在

4、。分子中電子運(yùn)動(dòng)引起的瞬時(shí)偶極之間的力。分子的變形性越大(通常分子量越大，變形性越大)，分散力越大。分子的電離勢(shì)越低(它包含的電子越多)，分散力就越大。13，學(xué)習(xí)交換PPT，取向力取向力發(fā)生在極性分子之間。當(dāng)極性分子相互靠近時(shí)，分子的永久偶極以相同的極性相互排斥，以不同的極性相互吸引，使分子在空間中以一定的方向排列和吸引，處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。永久偶極子之間的這種引力稱為定向力。取向力與分子的偶極矩平方成正比，也就是說，分子的極性越大，取向力越大。14，學(xué)習(xí)交流PPT，感應(yīng)力：極性分子、非極性分子和極性分子之間有感應(yīng)力。當(dāng)極性分子靠近非極性分子時(shí)，極性分子的永久偶極子產(chǎn)生的電場(chǎng)極化非極性分子，產(chǎn)

5、生感應(yīng)偶極子。永久偶極子和感應(yīng)偶極子之間的引力稱為感應(yīng)力。誘導(dǎo)力也是e，15，學(xué)習(xí)交流PPT，疏水鍵：疏水鍵的性質(zhì)與兩個(gè)基團(tuán)的疏水性有關(guān)，而不是兩個(gè)基團(tuán)之間的共價(jià)或非共價(jià)相互作用，即兩個(gè)基團(tuán)的某個(gè)區(qū)域?qū)λ信懦庾饔茫赃@兩個(gè)基團(tuán)是連接在一起的。16，學(xué)會(huì)交換PPT，氫鍵：氫原子與負(fù)雜原子共價(jià)鍵合，并與另一個(gè)具有非共享電子對(duì)的雜原子形成弱靜電引力。17，學(xué)習(xí)交流PPT，氫鍵，18，學(xué)習(xí)交流PPT，氫鍵，19，學(xué)習(xí)交流PPT，離子鍵，離子鍵)兩個(gè)帶相反電荷的離子之間的靜電引力。20，學(xué)習(xí)交換PPT和偶極-偶極相互作用。當(dāng)碳原子和其他電負(fù)性原子，如氮、氧、硫、鹵素等。鍵，由于電負(fù)性原子的感應(yīng)，電荷

6、分布不均勻，導(dǎo)致電子和電偶極子的不對(duì)稱分布。極性分子本身存在的偶極是固有的偶極。21，學(xué)習(xí)交替PPT，誘導(dǎo)偶極相互作用，偶極由極性分子誘導(dǎo)為非極性分子或極性分子。22，學(xué)會(huì)交換PPT，離子誘導(dǎo)的偶極相互作用，以及藥物分子的偶極被來自生物大分子的離子吸引，并相互作用。這種相互作用在穩(wěn)定藥物受體復(fù)合物中起重要作用，但是這種離子-偶極相互作用比離子產(chǎn)生的靜電相互作用弱得多。離子-偶極和偶極-偶極相互作用的例子通常在羰基化合物中發(fā)現(xiàn)。23，學(xué)習(xí)交流PPT，1.2藥物結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系(SAR)，24，學(xué)習(xí)交流PPT，25，學(xué)習(xí)交流PPT，1.2.1藥效團(tuán)(藥效團(tuán)或生物核)，它們指的是由一系列生物

7、活性分子所共有并在藥物活性中起決定性作用的分子片段，以及它們的三維空間結(jié)構(gòu)特征。它能被受體識(shí)別，并在與受體結(jié)合中起關(guān)鍵作用。當(dāng)與受體結(jié)合時(shí)，它產(chǎn)生特定的生理活性。具有相似結(jié)構(gòu)的化合物通常具有相似的藥理作用。26，學(xué)習(xí)交流PPT，虎耳草嘧啶芥子，雙氯乙基氨基，27，學(xué)習(xí)交流PPT，阿片類鎮(zhèn)痛藥藥效組，28，學(xué)習(xí)交流PPT，1.2.2毒性組。在某些藥物中，如果藥效團(tuán)產(chǎn)生的生物效應(yīng)是毒性反應(yīng)，則該組為毒性組。針對(duì)病原體(微生物或癌細(xì)胞)的化療藥物中通常存在毒性基團(tuán)，毒性選擇性越好，藥物就越安全。其他藥物應(yīng)避免存在毒性基團(tuán)或潛在毒性基團(tuán)(可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為毒性基團(tuán))。29，PPT for learning

8、 and communication，1.2.3 kinetophore，一組參與藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄(ADME)，不具有顯著的生物活性并決定藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。藥動(dòng)學(xué)基團(tuán)通常是模擬自然界存在的物質(zhì)，如氨基酸、磷酸基團(tuán)、糖基團(tuán)等生物代謝的基本物質(zhì)，它們通過化學(xué)鍵與藥動(dòng)學(xué)基團(tuán)結(jié)合，使藥物分子易于運(yùn)輸。它可以改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)或使作用局部化。saxicola嘧啶芥子，bis-氯乙基氨基，30，研究和交換PPT，1.2.4藥物構(gòu)象，優(yōu)勢(shì)構(gòu)象：在有機(jī)化合物分子中，碳-碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致與碳原子結(jié)合的原子或基團(tuán)的相對(duì)位置改變，導(dǎo)致幾種不同的空間排列，這被稱為分子構(gòu)象。其中，能量最低的

9、構(gòu)象最穩(wěn)定，稱為優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。主動(dòng)構(gòu)象：藥物的構(gòu)象重組，目的是與受體的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，形成具有更高能量的特定構(gòu)象模式，即主動(dòng)構(gòu)象。藥效學(xué)構(gòu)象：藥物分子與受體結(jié)合時(shí)采用的實(shí)際構(gòu)象不一定采用其顯性構(gòu)象，但實(shí)際構(gòu)象是藥效學(xué)構(gòu)象。，31，學(xué)習(xí)和交流PPT，藥物構(gòu)象)，32，學(xué)習(xí)和交流PPT，1.3基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，間接藥物設(shè)計(jì)和直接藥物設(shè)計(jì)，33，學(xué)習(xí)和交流PPT，第2節(jié)中的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，34，學(xué)習(xí)和交流PPT，2.1計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，計(jì)算機(jī)計(jì)算，邏輯判斷和圖形顯示。特征：從經(jīng)典的定量構(gòu)效關(guān)系到三維定量構(gòu)效關(guān)系。在設(shè)計(jì)中，復(fù)雜的計(jì)算、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和處理、顯示、預(yù)測(cè)等。都是由電腦完成的。想象藥物與受體的

10、相互作用。35，研究和交流PPT，2.2計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)所依賴的理論和技術(shù)，計(jì)算機(jī)輔助，病因和靶點(diǎn)的確認(rèn)，化合物分析和制備，分子建模，36，研究和交流PPT，2.3計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義，指導(dǎo)新藥的有目的開發(fā)，減少盲目性和偶然性。加快新藥開發(fā)，節(jié)約人力、物力和財(cái)力。為研究人員提供理論思維的可視化表達(dá)、直觀設(shè)計(jì)、對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的理解和解釋。局限性：它只是一個(gè)輔助工具，仍然需要研究者的經(jīng)驗(yàn)判斷和指導(dǎo)。37，研究三維結(jié)構(gòu)的理論計(jì)算方法，2.4.1，2.4 cadd的基本理論和技術(shù)，38，研究通信的PPT，量子化學(xué))，1913玻爾在1913年提出原子中的電子只能處于包括基態(tài)在內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，而電子通過在兩個(gè)

11、穩(wěn)態(tài)之間跳躍來改變它們的能量，并同時(shí)輻射一定波長(zhǎng)的光。用波函數(shù)描述粒子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，用方程確定波函數(shù)的變化規(guī)律，計(jì)算各種物理量。39，學(xué)習(xí)交流PPT，量子化學(xué)是一門用量子力學(xué)的基本原理和方法研究化學(xué)問題的學(xué)科。它從微觀角度研究分子的電子結(jié)構(gòu)、成鍵特性和規(guī)律、各種光譜以及分子間相互作用，從而闡明物質(zhì)的特性以及結(jié)構(gòu)和性能之間的關(guān)系。計(jì)算方法：從頭計(jì)算方法半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法。量子化學(xué)可以計(jì)算分子的各種參數(shù)：分子結(jié)構(gòu)、電子結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)總能量和每個(gè)軌道的分子信息。40，學(xué)習(xí)交流PPT，從頭開始的方法，并解決薛定諤方程的基本物理常數(shù)和原子序數(shù)的元素沒有任何經(jīng)驗(yàn)參數(shù)。計(jì)算結(jié)果精度高，可靠性高，但計(jì)算量大，消耗計(jì)算機(jī)

12、太多。從頭計(jì)算方法的軟件是高斯的。SPARTAN等人，41，學(xué)習(xí)交換PPT，半經(jīng)驗(yàn)方法，并采用經(jīng)驗(yàn)參數(shù)擬合實(shí)驗(yàn)值，這大大提高了計(jì)算速度，但計(jì)算精度較差。半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算方法的軟件包括MOPAC和AMPAC。42，通過研究PPT和量子化學(xué)計(jì)算的優(yōu)缺點(diǎn)，我們可以計(jì)算出分子的物理和化學(xué)參數(shù)、分子結(jié)構(gòu)的電子分布以及容易與親電試劑或親核試劑反應(yīng)的部分。它只適用于計(jì)算小分子量的分子，計(jì)算時(shí)間長(zhǎng)。43.研究PPT，分子力學(xué)，一種基于經(jīng)典牛頓力學(xué)方程計(jì)算分子平衡結(jié)構(gòu)和能量的方法。分子中的原子之間有標(biāo)準(zhǔn)鍵長(zhǎng)和鍵角的化學(xué)鍵，分子內(nèi)也有非鍵相互作用。分子調(diào)整它們的構(gòu)象以給出原子位置的最佳排列。由于計(jì)算量小，分子力學(xué)可以研

13、究包括數(shù)千個(gè)原子的分子系統(tǒng)，包括有機(jī)小分子和生物大分子。，力場(chǎng)的總能量，即分子的總能量=成鍵和非成鍵作用，44，學(xué)會(huì)溝通PPT，成鍵能量的組成：45，學(xué)會(huì)溝通PPT，力場(chǎng)的總能量，即總分子能量etotal:etotal=EC EB et ev eh ee EC鍵的壓縮能量，EB鍵角的彎曲能量和二面角et鍵的扭轉(zhuǎn)能量。Ev van de Waals能量)Eh氫鍵能)Ee靜電能)Ed偶極能)，46，學(xué)習(xí)PPT和分子力學(xué)計(jì)算的優(yōu)缺點(diǎn)。分子的總能量可以很快計(jì)算出來，在計(jì)算主導(dǎo)構(gòu)象時(shí)很容易陷入局部最小能量。47.學(xué)習(xí)PPT、分子動(dòng)力學(xué)和原子坐標(biāo)因某一時(shí)刻的運(yùn)動(dòng)而改變。利用原子的牛頓運(yùn)動(dòng)方程計(jì)算每個(gè)原子的

14、位置、力和加速度，根據(jù)分子的瞬時(shí)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)模擬分子運(yùn)動(dòng)過程。計(jì)算系統(tǒng)的熱力學(xué)量和其他宏觀性質(zhì)。48，學(xué)會(huì)交換PPT，并且分子處于一系列構(gòu)象相互變化的平衡狀態(tài)。當(dāng)一個(gè)分子發(fā)揮功能作用時(shí)，通常伴隨著構(gòu)象運(yùn)動(dòng)。分子動(dòng)力學(xué)是研究分子構(gòu)象和其他性質(zhì)隨時(shí)間變化的重要工具。柔性分子低能構(gòu)象的計(jì)算機(jī)模擬，49，學(xué)習(xí)通信PPT，2.4.2構(gòu)象空間搜索方法，50，學(xué)習(xí)通信PPT，系統(tǒng)能量的變化在多維表面上運(yùn)動(dòng)，稱為能量表面)，51，學(xué)習(xí)通信PPT，系統(tǒng)搜索方法，系統(tǒng)地搜索整個(gè)構(gòu)象空間并找到最低能量點(diǎn)。搜索條件中沒有缺失的構(gòu)象。最基本的系統(tǒng)搜索方法是網(wǎng)格搜索，也稱為樹搜索。52，學(xué)會(huì)交換PPT，非系統(tǒng)搜索方法和分子動(dòng)

15、力學(xué)方法來搜索構(gòu)象空間。勢(shì)能的漲落對(duì)應(yīng)于分子構(gòu)象的變化，當(dāng)總能量達(dá)到最小值時(shí)，得到低能構(gòu)象。蒙特卡羅方法(Monte Carlo Method)是一種統(tǒng)計(jì)抽樣方法，它在解空間中隨機(jī)抽樣并計(jì)算目標(biāo)函數(shù)，從而在足夠多的抽樣點(diǎn)上找到一個(gè)質(zhì)量較高的最優(yōu)解作為最終解。在模擬退火算法中，首先升溫，在高溫下進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬。分子系統(tǒng)有足夠的能量去搜索所有的構(gòu)象空間。在構(gòu)象空間中選擇一些能量相對(duì)較小的構(gòu)象，然后逐漸冷卻，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬。在最小化之后，具有較高能量的構(gòu)象被去除，并且最終可以獲得全局主導(dǎo)構(gòu)象。53、研究交流聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，2.4.3分子三維結(jié)構(gòu)測(cè)定，x光結(jié)晶學(xué)核磁共振，藥物分子結(jié)構(gòu)，生物大分子結(jié)構(gòu)，生物大分子-配體復(fù)合結(jié)構(gòu)，54、研究交流聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，x光結(jié)晶學(xué)，通過計(jì)算衍射位置和強(qiáng)度讀取原子坐標(biāo)值，分析結(jié)構(gòu)