亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識解讀龔裕強.ppt

1、,亞洲地區(qū)MRSA流行現(xiàn)狀及共識背景,萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎存在局限性,斯沃治療MRSA感染的獨到之處,目 錄,亞洲地區(qū)患者感染類型中呼吸道感染顯著多見,百分比之和不等于100，因為患者可存在超過1種感染。,Vincent JL et al. JAMA. 2009;302(21):2323-2329.,亞洲地區(qū)感染發(fā)生率 %,一項全球范圍的感染性疾病監(jiān)測研究，納入75個國家1265所ICU中共14414例患者，呼吸道感染占63.5%，亞洲地區(qū)呼吸道感染比例更高，占65.6%。,亞洲地區(qū)院內(nèi)肺炎主要病原菌分離情況,Chung DR,et al. Am J Respir Crit Care

2、Med. 2011;184 140917.,為明確亞洲國家和地區(qū)HAP和VAP菌株分布、耐藥性以及對臨床抗菌療效的影響進行了一項前瞻性監(jiān)測研究，對亞洲10個國家和地區(qū)73所醫(yī)院2008-2009年的數(shù)據(jù)進行了分析，研究共納入了2554例HAP或VAP成年患者，并從其中1897例患者中分離出2445株細菌，對臨床特征和耐藥性進行分析。結(jié)果顯示，亞洲國家HAP和VAP主要病原菌為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯菌。韓國是金葡菌檢出率最高的地區(qū)，HAP中占30.7%，VAP中占26.6%。,MRSA占金葡菌感染比例 50%,Cao B,et al. Clin Respir J.

3、2014 Apr 14.,MRSA占金黃色葡萄球菌比例 %,一項由亞洲細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡（ANSORP）進行的前瞻性研究，收集2008年至2009年亞洲10個國家和地區(qū)73所醫(yī)院的監(jiān)測數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRSA占金葡菌感染比例50%，最高為香港地區(qū)，達到84.8%。,萬古霉素MIC值與MRSA的關系使院內(nèi)肺炎治療更為復雜,van Hal SJ,et al.Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(6)755-71.,與MIC1.5ug/mL相比，萬古霉素MIC1.5ug/mL時與MRSA感染病死率顯著相關（ OR值95%CI：1.641.14-2.37；P0.01）,與MIC =

4、1.5ug/mL相比，萬古霉素MIC2ug/mL時與金葡菌感染病死率顯著相關（ OR值95%CI：1.721.34-2.21；P0.01）,該研究收集了1996年1月至2011年8月PubMed、Embase等檢索到的關于“MRSA”、“萬古霉素”、“MIC”等信息的文獻共270篇，最終篩選了25篇做薈萃分析，主要研究終點是30天時全因死亡率，次要研究終點是療效失敗和微生物學失敗率。,MRSA感染病死率比較,金葡菌感染病死率比較,1.AmericanThoracicSociety;InfectiousDiseasesSocietyof America. AmJRespirCritCareMed

5、.2005 Feb 15;171(4):388-416. 2.Masterton RG,et al. J Antimicrob Chemother.2008 Jul;62(1):5-34. 3.Rotstein C,et al. Can J Infect Dis Med Microbiol.2008 Jan;19(1):19-53. 4.Song JH;Asian Hospital Acquired Pneumonia Working Group. Am J Infect Control.2008 May;36(4 Suppl):S83-92.,亟需建立針對MRSA院內(nèi)肺炎的治療規(guī)范,目前國際

6、上使用的院內(nèi)肺炎指南包括： 美國胸科學會（ATS）和美國感染性疾病學會（IDSA）聯(lián)合制定的治療指南 1 英國胸科學會制定的治療指南 2 加拿大HAP與VAP治療指南 3 亞洲HAP共識 4,亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識重磅出爐，共同抗擊MRSA感染,2014年4月，The Clinical Respiratory Journal雜志發(fā)表了亞洲十余知名專家共同合作完成的“亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎診療共識”,Impact Factor: 2.197 NLM縮寫：Clin Respir J 出版國家：England 出版地：Oxford 出版商：Blackwell Publish

7、ing 研究領域：呼吸道疾病,亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識旨在為控制亞洲MRSA肺炎的爆發(fā)提供指導,專家組基于對亞洲數(shù)據(jù)的回顧，綜合國際上的相關指南及近年來最新的研究證據(jù)，提出了針對亞洲MRSA肺炎診療的共識，為應對這一重要挑戰(zhàn)提供指導,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,亞洲耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內(nèi)獲得性肺炎診療共識由首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院曹彬教授、東南大學附屬中大醫(yī)院邱海波教授、新加坡綜合醫(yī)院Thuan T. Tan教授等亞洲十余知名專家共同合作完成，責任作者為泰國Visanu Thamlikitkul教授,亞洲MRSA院內(nèi)肺炎診療共識

8、 由亞洲十余知名專家共同合作完成,國內(nèi)知名專家 曹彬教授、邱海波教授,亞洲地區(qū)MRSA流行現(xiàn)狀及共識背景,萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎存在局限性,斯沃治療MRSA感染的獨到之處,目 錄,共識指出，萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎存在局限性,MRSA肺炎共識著眼亞洲地區(qū)自身情況，就MRSA肺炎的流行、診斷與治療方案進行詳細的闡述，關注萬古霉素應用“局限性”,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,萬古霉素1g iv (持續(xù)1h)，其肺組織濃度 不能持續(xù)維持在4mg/L之上12小時,M cruciani et al. Journal of Antimicrobi

9、al Chemotherapy.1996;38:865-869.,注：本研究中應用的金葡菌敏感性折點為4mg/L，而美國CLSI于2006年降低了萬古霉素的MIC折點，金葡菌對萬古霉素的敏感性折點目前為2mg/L,一項由30例因肺癌等原因行開胸術的患者參加的研究，給予萬古霉素1g 靜脈滴注，持續(xù)1小時，觀察不同給藥時間組織濃度：給藥后1-2h，所有患者肺組織中萬古霉素濃度在4mg/L之上；3h后，多數(shù)患者肺組織中萬古霉素濃度低于4mg/L；6h后，1例患者肺組織中未檢測到萬古霉素；12h后，3例患者肺組織中未檢測到萬古霉素。,MIC增高，使得需要增高萬古霉素劑量 2,預測萬古霉素療效最好的藥代

10、動力學參數(shù)是AUC/MIC比值，目標是AUC/MIC400 1,1. 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會.中華實驗和臨床感染病雜志.2011;5(3):66-72. 2. Mohr JF, Murray BE Clin Infect Dis. 2007;44:1536-1542.,MIC=1的情況下更需要高劑量的萬古霉素,小鼠模型評估萬古霉素藥代動力學，高劑量萬古霉素谷濃度為15ug/ml，低劑量萬古霉素谷濃度為15ug/ml，目標是AUC/MIC400。結(jié)果提示，隨著MIC增高，需要增加萬古霉素劑量。,達到AUC/MIC 400的可能性,MIC (g/mL),萬古霉素AUC/MIC

11、400才能達標， 反之需通過增加劑量提高療效,MRSA院內(nèi)肺炎患者的萬古霉素MIC值多偏高,患者比例%,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,近50%患者的萬古霉素MIC值1mg/L,一項韓國回顧性、隊列研究，對79例MRSA院內(nèi)肺炎成年患者進行分析顯示，51.4%患者的萬古霉素MIC值1mg/L，另外近50%患者的萬古霉素MIC值1mg/L。,亞洲地區(qū)MRSA流行現(xiàn)狀及共識背景,萬古霉素治療MRSA院內(nèi)肺炎存在局限性,斯沃治療MRSA感染的獨到之處,目 錄,MRSA院內(nèi)肺炎診療流程中，將萬古霉素可能治療失敗的因素作為藥物選擇的分界點,年齡65歲；腎功

12、能不全或正在使用腎毒性藥物；萬古霉素MIC值1.5mg/L或VISA/hVISA（萬古霉素中介金黃色葡萄球菌異質(zhì)性金黃色葡萄球菌）病例是萬古霉素治療失敗或無法耐受萬古霉素治療的高危因素，此時應選用利奈唑胺作為MRSA肺炎治療的一線藥物。,Cao B,et al. Clin Respir J.2014 Apr 14.,存在MRSA感染危險因素的患者應經(jīng)驗性抗MRSA治療,既往MRSA感染/定植史 應用廣譜抗G-桿菌治療無效 MRSA流行的醫(yī)療區(qū)域 革蘭染色見G+球菌聚集,專家共識認為由于微生物學診斷需至少48-72小時，故當存在：,Cao B,et al. Clin Respir J.2014

13、Apr 14.,等高危因素時，應及時開始經(jīng)驗性抗MRSA治療。,良好的藥物組織分布濃度是治療 MRSA肺炎的重要保證,1.Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536. 2.Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3.Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7. 4.Pfizer Inc., data on file. 5.

14、Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205. 5.Gendjar SR, et al. abstract. Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology. October 13-17, 2001; San Francisco, CA. Abstract 2205.,斯沃600mg q12h可獲得良好組織分布,斯沃在肺上皮細胞襯液中具有較高的濃度,在12h給藥期間，利奈唑胺在肺上皮細胞襯液中濃度始終高于對金葡菌MIC90,一項由25名健康志愿者參加的前瞻性、開放性研究，給予

15、斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度。,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,平均濃度(g/mL),4g/mL,采樣時間（小時）,臨床應用抗菌藥物治療的目的是清除病原菌,以獲得最大療效并使不良反應降至最低,此外要減少耐藥菌的產(chǎn)生 1,有效清除病原菌是獲得良好臨床療效的前提,為了取得理想的臨床療效，治療呼吸道感染時有必要清除病原菌 2,1. 鐘詩龍,等.中國抗感染化療雜志 . 2003;03 2. 任少華,等.國外醫(yī)藥抗生素分冊.2002(23)2:83-

16、85,如病原菌未被清除，不僅會造成耐藥，還會引起反復感染，因此，在抗菌治療中應認識到有效清除病原菌的重要性,斯沃有效減少細菌菌落計數(shù),24h后log10CFU變化值,P = 0.013,P = 0.026,P = 0.023,Tessier PR et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy;2012;56(5):2342234.,本研究使用小鼠肺炎模型，分組接種三種類型MRSA菌株的細菌懸液，隨機接受利奈唑胺（120mg/kg q12h）或萬古霉素（25mg/kg q12h ）治療，24小時后取其肺組織計數(shù)菌落變化。結(jié)果顯示，利奈唑胺使小鼠肺組織C

17、A-MRSA菌落數(shù)下降了1.2-2.0log之間，而萬古霉素組僅使菌落數(shù)下降了0.13log，利奈唑胺更有效的抑制了MRSA菌株。,斯沃治療MRSA院內(nèi)肺炎的微生物學療效 優(yōu)于劑量優(yōu)化的萬古霉素,ZEPHyR研究：期、雙盲、隨機、對照、多中心研究，比較斯沃和萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)獲得性肺炎（包括健康護理相關性肺炎）的療效及安全性。共入選156個研究中心，入選1225例患者，448例確診MRSA肺炎，其中339例患者符合條件納入首要分析。主要終點是評估PP人群研究結(jié)束(EOS)時臨床療效，PP人群EOS、EOT時微生物學療效是次要終點之一。,Wunderink RG et al. Clin

18、 Infect Dis. 2012;54(5):621-29.,微生物學有效率,PP人群,97/167,82/174,95%CI：0.4-21.5,95%CI：12.3-30.2,58.1%,47.1%,81.9%,149/182,114/188,60.6%,EOS時,EOT時,Meta分析顯示：斯沃細菌清除率更高,一項比較斯沃與糖肽類（萬古霉素和替考拉寧）治療金黃色葡萄球菌感染的療效和安全性的薈萃分析，納入13個臨床試驗3863例患者。結(jié)果顯示，斯沃細菌清除率更高（金葡菌清除率OR 95%CI：1.54，1.17-2.02；MRSA清除率OR 95%CI：1.58，1.07-2.33 ）。,

19、Fu J,et al.PLoS One. 2013;8(3)e58240.,眾多臨床研究證實了斯沃治療 MRSA院內(nèi)肺炎的有效性,迄今為止全球最大規(guī)模院內(nèi)MRSA肺炎前瞻性臨床研究 ZEPHyR研究 斯沃與萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎的比較,Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a randomized, controlled study. Clin Infect Dis. Mar

20、 1 2012;54(5):621-629.,治療MRSA院內(nèi)肺炎，斯沃的臨床療效 優(yōu)于劑量優(yōu)化的萬古霉素,ZEPHyR研究：期、雙盲、隨機、對照、多中心研究，比較斯沃和萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)獲得性肺炎（包括健康護理相關性肺炎）的療效及安全性。共入選156個研究中心，入選1225例患者，448例確診MRSA肺炎，其中339例患者符合條件納入首要分析。主要終點是評估PP人群研究結(jié)束(EOS)時臨床療效。 PP人群：符合方案人群 MITT人群：改良的意向治療人群 EOS時：研究結(jié)束時 EOT時：治療結(jié)束時,Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;

21、54(5):621-29.,臨床有效率(%),95/165,81/174,102/186,92/205,150/180,130/186,161/201,145/214,95%CI 0.5-21.6 P = 0.041,95%CI 0.1-19.8,95%CI 4.9-22.0,95%CI 4.0-20.7,1.5,Meta分析證實，斯沃治療MRSA院內(nèi)肺炎，療效優(yōu)于糖肽類,一項meta分析研究，納入了包括ZEPHyR研究在內(nèi)的6項RCT研究數(shù)據(jù)，總計639例MRSA培養(yǎng)陽性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明斯沃總臨床治療成功率較糖肽類抗菌藥物高。,Thamlikitkul V, Tongsai S.

22、 Chest. 2012;142(1):269.,0.75,1,斯沃更優(yōu),糖肽類更優(yōu),斯沃有效治療MRSA肺炎的同時， 還可減輕肺組織病理損傷,Luna CM et al. CHEST. 2009; 135:15641571.,在幼豬MRSA肺炎模型中，斯沃、萬古霉素和替考拉寧治療96小時后，評價肺組織病變情況。研究提示，斯沃治療組病理評分低，生存率更高，MRSA清除率更好。AMT=抗菌治療；MV=機械通氣。病理評分：0=無肺炎；1=膿性粘液栓；2=細支氣管炎；3=肺炎；4=融合性肺炎；5=化膿性肺炎。,斯沃片劑口服生物利用度高達100%,1. G French.Int J Clin Prac

23、t.2001;55(1):59-63. 2. Welshman IR et al.Biopharm.Drug Dispos.2001;22(3):91-97. 3. Steven DL et al.Clin Infect Dis.2002;34(11):1481-1490.,利奈唑胺血漿濃度（mg/l）,口服375mg(n=12),靜注375mg(n=12),給藥后時間（小時）,利奈唑胺的口服生物利用度高達100%1，成人po或iv給藥后平均血藥濃度相似，po和iv用藥方式可實現(xiàn)無縫隙轉(zhuǎn)換，無需劑量調(diào)整1-3,接受了375mg利奈唑胺單劑口服或靜注的健康受試者的平均血漿濃度（標準方差）,Met

24、a分析顯示：口服、口服/靜注、靜注轉(zhuǎn)換 口服序貫，斯沃臨床成功率更高,一項比較斯沃與萬古霉素治療MRSA感染療效和安全性的薈萃分析，結(jié)果提示斯沃治療MRSA感染臨床治療成功率優(yōu)于萬古霉素。Stevens等采取靜注口服斯沃序貫治療，Weigelt等口服或靜注斯沃治療，Sharpe等口服斯沃治療，Kohno等口服或靜注斯沃治療，Itani等口服或靜注斯沃治療（萬古霉素用法用量：iv,每次1g或15mg/kg，q12h）。,TOC時（治愈訪視時）臨床成功率,治療結(jié)束時臨床成功率,An MM et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(5):426-33.,斯沃靜脈、口服序貫治療VAP患者，具有良好的臨床療效,治療結(jié)束時臨床應答率(%),感染MRSA的VAP患者抗菌治療治療結(jié)束時，斯沃組臨床應答率數(shù)值高（P =0.375）,一項前瞻性，隨機，開放標簽，比較對照，多中心研究，入選2002年11月-2005年1月期間的149例疑似感染MRSA的VAP患者