糖尿病新治療.ppt

1、糖 尿 病,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會全國委員 江醫(yī)一附院 教授 昌玉蘭,主要內(nèi)容,診斷與分型 口服抗糖尿病藥治療 胰島素治療 糖尿病酮癥酸中毒,糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn),診斷新標(biāo)準(zhǔn)的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時間或OGTT中2小時血糖值 空腹指至少8小時內(nèi)無任何熱量攝入 任意時間指一日內(nèi)任何時間，無論上次進餐時間及食物攝入量 OGTT是指以75克無水葡萄糖為負荷量，溶于水內(nèi)口服 (如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克),口服OGTT試驗,早餐空腹取血(空腹8-14小時后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250-300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克） 試驗過程中不喝任何

2、飲料、不吸咽、不做劇烈運動，無需臥床 從口服第一口糖水時計時，于服糖后1小時、2小時取血（用于診斷可僅取空腹及2小時血）,口服OGTT試驗,試驗前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克 試驗前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、-腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸3-7天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT,糖尿病診斷注意點,在無高血糖危象時，一次血糖值達到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須在另一日按診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)三個標(biāo)準(zhǔn)之一 復(fù)測核實。如復(fù)測未達糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則需在隨防中復(fù)查明確 急性感染、創(chuàng)傷、循環(huán)或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時血糖增高，不能依此診斷為糖尿病，須在應(yīng) 激過后復(fù)查,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病

3、診斷標(biāo)準(zhǔn) （靜脈血漿糖值）,糖尿病分型,臨床階段 正常血糖正常糖耐量階段 高血糖階段 糖調(diào)節(jié)受損 糖尿病 病因分型 1型糖尿?。簝蓚€亞型 2型糖尿病 其他特殊類型糖尿?。喊藗€亞型 妊娠期糖尿病,起病急（幼年多見）或緩（成人多見） 易發(fā)生酮癥酸中毒，需應(yīng)用胰島素以 達充分代謝控制或維持生命 針對胰島細胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA-2常陽性 可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等,1型糖尿?。鹤陨砻庖咧薪樾裕?A型）,酮癥起病，控制后可不需胰島素數(shù)月數(shù)年 起病時 HbA1c水平無明顯增高 針對胰島細胞抗體陰性 控制后胰島細胞功能不一定明顯減退,1型糖尿病特發(fā)性（1B型）,2

4、型糖尿病,最多見：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起?。航鼇砬嗄耆艘嚅_始多見 肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓 多數(shù)起病緩慢，半數(shù)無任何癥狀，在篩查中發(fā)現(xiàn) 發(fā)病初大多數(shù)不需用胰島素治療,妊娠糖尿?。℅DM）,妊娠中初次發(fā)現(xiàn)的糖尿?。ㄈ焉锴耙阎刑悄虿≌叻Q之為糖尿病合并妊娠） 75g OGTT中所見任何程度的糖耐量異常（DM/IGR） 產(chǎn)后6周需復(fù)查OGTT,重新確定診斷 正常 IFG或IGT 糖尿病重新分型,2型糖尿病的發(fā)生,Adapted from Saltiel 45:1661,2 型糖尿病降糖治療,單藥治療可控制 FPG120mg/dL,HbA1C7% 繼續(xù),單藥治療不足以控制 FPG

5、140mg/dL,HbA1C8% 開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補充治療,聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制 繼續(xù),聯(lián)合藥物治療或胰島素 補充治療不足以控制開始胰島素替代治療,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑 磺脲類藥物:格列吡嗪 格列齊特 非磺脲類藥物:瑞格列奈 那格列奈 雙胍類藥物:二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮 吡格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者 1型糖尿病 與胰島素配合治療,磺脲類藥物分類,磺脲類藥物藥代動力學(xué),第三代磺酰脲類藥物 （格列美脲）,所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快

6、、解離快 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） 低血糖事件發(fā)生率低 對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好 增加體重不明顯 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量） 每日服藥一次，依從性好,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 可能的心血管不良反應(yīng)-有爭論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng),諾和龍 模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌安全性及耐受性,無腎毒性

7、作用 無嚴(yán)重低血糖 不影響心肌細胞，對心血管無負面作用* 無肝毒性作用 胃腸道反應(yīng)罕見 不加速細胞功能衰竭,* Diabetologia (2001) 44: 747-756,雙胍類藥物,種類 苯乙雙胍 二甲雙胍 作用機理尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,雙胍類藥物作用機制,胰 島 素 分 泌 減 少,減少肝糖輸出,增加肌肉葡萄糖攝取,雙胍類（二甲雙胍）藥物優(yōu)點,降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g 治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒 應(yīng)用范圍

8、廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞 具有調(diào)脂、抗凝作用,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對多見,胰島素增敏劑,格列酮類的作用機制(1),高選擇性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 過氧化物酶增殖體激活受體 ) PPAR 為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-、PPAR-、PPAR。其中PPAR-在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的

9、重要調(diào)控子。,New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,噻唑烷二酮類藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水腫 可引起貧血和紅細胞減少,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,拜唐蘋: 抑制糖的分解延緩糖的吸收,競爭性抑制糖苷酶 減慢葡萄糖

10、吸收入血 使餐后血糖峰值降低 干預(yù)IGT,a -糖苷酶抑制劑（拜唐蘋）,一線治療藥物,肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用 降低餐后血糖作用比空腹血糖更強 可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用 作用不會隨用藥時間推移而降低 無嚴(yán)重的不良反應(yīng)：對肝、腎無影響,2型糖尿病實用目標(biāo)和治療（第3版） 亞太地區(qū)2型糖尿病政策組2002年5月,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長期良好的血糖控制 保護 細胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡,單一藥物不能滿意控制血糖 不同作用機理的藥物可以聯(lián)合，揚長避短 一般聯(lián)合應(yīng)用

11、2種藥物，必要時可用3種藥物 考慮費用效果因素,2型糖尿病聯(lián)合療法的原則,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,胰島素促分泌劑 （磺酰脲類、非磺酰脲類） -糖苷酶抑制劑,雙胍類,噻唑烷二酮類,胰島素結(jié)構(gòu),胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素 分子量為5734道爾頓 A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸 酸性，等電點為5.3 不同物種的胰島素，氨基酸組成不同,胰島素分泌和代謝,基礎(chǔ)分泌：24 單位/天 餐后分泌：2426 單位/天 低血糖時 (血糖30mg/dl ):停止分泌 內(nèi)源胰島素先進入肝臟,50%-60%在肝臟代謝; 門脈血胰島素是外周動脈的2-3倍,靜脈的3-4倍 半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘, 靜脈注射

12、外源胰島素20分鐘 C肽 :5%在肝臟代謝; C肽半壽期:11.1 分鐘; C肽外周血濃度是胰島素的5倍,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 出現(xiàn)胰島 素抵抗 正常糖代謝,Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機制第22章，131156頁，1997）,胰島素使用適應(yīng)證,1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥無效者 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等) 嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病) 肝腎功能衰竭 妊娠糖尿

13、病 各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等,2型糖尿病何時要用胰島素?,1）有急性并發(fā)癥如：酮癥酸中毒等。 2）有嚴(yán)重慢性并發(fā)癥。 3）創(chuàng)傷、大手術(shù)。 4）肝、腎功能不全。 5）妊娠期及哺乳期； 6）口服磺脲類降糖藥繼發(fā)失效。 7）經(jīng)飲食、運動、口服藥物治療后血糖仍不能達標(biāo)者。 8）顯著消瘦的病人。 9）空服血糖高于13.9mmol/L時。,胰島素補充治療,補充治療的適應(yīng)證 補充治療的方法,在T2DM中使用睡前NPH的理論依據(jù),能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖 中效胰島素的最大活性是在睡前（10 pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰

14、島素抵抗（黎明現(xiàn)象） 最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7 am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖 依從性好，操作簡單、快捷,胰島素補充治療的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物 晚10點后使用中效或長效胰島素 初始劑量為0.2 IU/kg 監(jiān)測血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 IU 空腹血糖控制在4-6 mmol/L(個體化),胰島素補充治療,口服抗糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素 一般睡前NPH FPG控制滿意后 白天餐后血糖可以明顯改善 為改善晚餐后血糖，考慮早餐前 NPH 聯(lián)合口服抗糖藥 每日2次胰島素注射, 可考慮停用胰島素促分泌劑,胰島素補充治療轉(zhuǎn)換至替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改

15、成替代治療 先停用口服藥改為INS 替代治療 INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a糖苷酶抑制劑,胰島素替代治療的注意點（1）,替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證 多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合 基礎(chǔ)胰島素設(shè)定： NPH:起效時間3小時，達峰時間6-8小時，持續(xù)時間14-16小時 NPH睡前劑量設(shè)定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。 基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意 基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖,胰島素替代治療的注意點（2）,替代治療要求： 餐前設(shè)定 基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大 替代治療的胰島素日劑量： 應(yīng)在生理劑量范圍。

16、過低，不利于血糖控制 過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加,替代治療方案（1）,兩次注射/日 兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效中長效胰島素 優(yōu)點：簡單 注意點： 1）早餐后2h血糖滿意時11Am左右可能發(fā)生 低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a糖酶抑制劑或二甲雙胍， 3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意,替代治療方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH 接近生理狀態(tài) 注意點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小時 FBG控制不好,替代治療方案（3）,四次注射 R

17、 R R NPH 睡前 目前臨床上常使用的方案 符合大部分替代治療,替代治療方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 兩次NPH占3050日劑量，三次R占其余部分 是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式,能夠模仿正常胰島素分泌曲線的治療方法 CSII胰島素泵治療,與自我監(jiān)測血糖配合，胰島素計量滿足生理需 要，生活自由度增加。,替代治療方案（五）,胰島素強化治療適應(yīng)證,1型糖尿病 妊娠期糖尿病 在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人 （當(dāng)用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療） 妊娠合并糖尿病,短期CSII強化治療具有快速穩(wěn)定控制血糖的作用

18、2周的CSII治療顯著改善B細胞功能 胰島素第一時相分泌的部分恢復(fù)可能是經(jīng)過短期CSII治療的初診2型糖尿病患者維持長期血糖控制的原因,CSII治療對初診2型糖尿病患者 血糖及胰島B細胞功能的影響,胰島素強化治療初始劑量的確定,按病情輕重:全胰切除病人日需要4050單位； 多數(shù)病人可從每日1824單位。 國外主張 1型病人按0.50.8u/Kg體重,不超過1.0； 2型初始劑量按0.30.8u/Kg體重,普通短效胰島素治療的不足,達峰時間慢90分鐘達峰，較難與血糖達峰同步 由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖、往往用劑量偏大。 餐后2小時血糖控制達標(biāo)用的胰島素劑量極易造成下餐前低血糖 長期加餐體重

19、 不加餐 進餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多,超短效胰島素的特點,優(yōu)點：A) 起效快，達峰快，更符合生理需求 B)克服了普通胰島素的缺點:低血糖，加餐，進食固定等 C)可能使用更合理的劑量 注意事項： 1型DM: 基礎(chǔ)及餐后胰島素缺乏嚴(yán)重 2型DM：胰島功能衰退明顯時,基礎(chǔ)狀態(tài)INS 超短效胰島素的優(yōu)點 與血糖的同步性最好 低血糖發(fā)生極少 最理想的泵用胰島素,2型糖尿病的治療程序,新診斷的2型糖尿病患者,飲食控制、運動治療,超重/肥胖,非肥胖,二甲雙胍或格列酮類 或-糖苷酶抑制劑,磺脲類或格列奈類或雙 胍類或-糖苷酶抑制劑,以上兩種藥物之間 的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶抑 制劑或雙

20、胍類 或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,非藥物治療,口服單藥治療,口服藥間聯(lián)合治療,2型糖尿病的治療程序（續(xù)）,口服藥聯(lián)合治療,以上兩種藥物之間 的聯(lián)合,磺脲類或格列奈類+ -糖苷酶 抑制劑或雙胍類 或磺脲類/格列奈類+格列酮類*,血糖控制不滿意,磺脲類或格列奈類+雙胍類或格列酮類 或 磺脲類/格列奈類+ -糖苷酶抑制劑,血糖控制不滿意,血糖控制不滿意,口服藥*和胰島素（中效或長效制劑每日1-2次）間的聯(lián)合,血糖控制不滿意,多次胰島素*,胰島素補充治療,胰島素替代治療,注：*有代謝綜合征表現(xiàn)者可優(yōu)先考慮；*肥胖、超重者可優(yōu)先考慮使用 二甲雙胍或格列酮類；*如胰島素用量較大，可加用非胰島素促分泌劑,血漿葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.17.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血紅蛋白（%） 7.5 血壓（mmHg） 130/80 140/90 體重指數(shù)（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制