[免疫學(xué)]固有免疫及其應(yīng)答.ppt

1、第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答,適應(yīng)性免疫,在機(jī)體早期抗感染中發(fā)揮作用； 機(jī)體免疫應(yīng)答的第一道防線； 啟動(dòng)和促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。,體液免疫,細(xì)胞免疫,目的要求,熟悉組織屏障及其作用；固有免疫細(xì)胞的組成；巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能；固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相及特點(diǎn)。,掌握巨噬細(xì)胞的識(shí)別機(jī)制；NK細(xì)胞的表面識(shí)別受體；NK殺傷靶細(xì)胞的作用機(jī)制。,了解固有體液免疫分子及其主要作用；固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。,固有免疫(innate immunity)亦稱非特異性免疫（non-specific immunity），是生物體在長(zhǎng)期種系進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的一系列防御機(jī)制。 1、出生時(shí)即具備,對(duì)外來(lái)抗原應(yīng)答迅速,

2、產(chǎn)生非特異性抗感染免疫作用。 2、參與對(duì)體內(nèi)損傷衰老或畸變細(xì)胞的清除。 3、在特異性免疫應(yīng)答中也起作用。,什么是固有免疫？,第一節(jié) 組織屏障及其作用,Host Response to Infection,（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用,物理屏障： 皮膚（skin） 粘膜（mucous）,Physical resistance Skin defense,化學(xué)屏障： -汗液（sweat） 淚液（tears） 胃腸液（stomach acid） 尿液（urine）,微生物屏障：Microbial 正常菌群 皮膚： 粘膜：,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上皮細(xì)胞； 競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) 分泌殺菌物質(zhì)或抑菌物質(zhì),預(yù)定,No S

3、eat !,預(yù)定,預(yù)定,No Seat !,臨床抗生素應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致菌群失調(diào)癥,生物學(xué)屏障正常菌群的作用,（二）體內(nèi)屏障,1. 血腦屏障 由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜，其組織結(jié)構(gòu)緊密，能阻擋血液中的病原體和其它大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織和腦室。,由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成。 不妨礙母子間物質(zhì)交換，可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi) 妊娠早期發(fā)育不成熟。,2. 血胎屏障,第二節(jié) 固有免疫細(xì)胞,巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞 中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞 NKT細(xì)胞、T細(xì)胞和B1細(xì)胞 嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞,一、吞噬細(xì)胞,吞噬細(xì)胞,單核吞

4、噬細(xì)胞 （大吞噬細(xì)胞）,中性粒細(xì)胞 （小吞噬細(xì)胞）,中性粒細(xì)胞，占血液白細(xì)胞總數(shù)的60-70。 壽命短暫，但數(shù)量大，更新迅速。 對(duì)化膿菌較敏感。,中性粒細(xì)胞,LAD患者,來(lái)源與分布:,骨髓單核系干細(xì)胞,單核細(xì)胞,朗格漢斯細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,庫(kù)普弗細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞,破骨細(xì)胞,其他,單核吞噬細(xì)胞(mononuclear phagocytes),表皮棘層,結(jié)締組織和器官,游走的巨噬細(xì)胞,定居的巨噬細(xì)胞,1.巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體,非調(diào)理性受體-模式識(shí)別受體 調(diào)理性受體-IgG Fc受體和補(bǔ)體受體 細(xì)胞因子受體,識(shí)別受體,PRR：指單核/巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別

5、病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。,PRR主要有： 甘露糖受體（MR） 清道夫受體（SR） Toll 樣受體（TLR1-11）,（1）模式識(shí)別受體（PRR）,甘露糖受體,結(jié)構(gòu)：胞外區(qū)有8個(gè)C型凝集素結(jié)構(gòu)域。 配體：細(xì)胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基。,陳舊紅細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的清除,清道夫受體,配體,乙?；兔芏戎鞍祝∣x-LDL）,脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌,磷酯酰絲氨酸-凋亡細(xì)胞,病原體的識(shí)別和清除,動(dòng)脈粥樣硬化：泡沫樣細(xì)胞的形成,粘附于人造基質(zhì),TLR均為型跨膜受體，其胞膜外段富含亮氨酸的重復(fù)序列，而胞內(nèi)段則與人IL-1R胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)相似，稱為TIR結(jié)構(gòu)域。,Toll樣

6、受體,TLR2和TLR4主要表達(dá)在單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞表面。,TLR2,TLR2配體,肽聚糖、磷壁酸-G+菌,脂蛋白、脂肽-細(xì)菌和支原體,阿拉伯甘露糖脂-分枝菌屬,酵母多糖-酵母菌,TLR4,磷壁酸-G+菌,HSP60,功能,不直接識(shí)別LPS,參與LPS活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo),（2）病原相關(guān)分子模式,病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMP)即PRR識(shí)別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。 常見(jiàn)有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、 細(xì)菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖,（3）調(diào)理性受體,1） IgG Fc受體介導(dǎo)的調(diào)

7、理作用：抗體的橋梁作用。 2）補(bǔ)體受體：補(bǔ)體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用, 補(bǔ)體受體：補(bǔ)體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用,趨化因子受體：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）、巨噬細(xì)胞炎癥-1/受體（MIP-1/R），在相應(yīng)趨化因子作用下，可募集至感染或炎癥部位。 細(xì)胞因子受體：IFN-、M-CSF、GM-CSF受體，通過(guò)與相應(yīng)細(xì)胞因子結(jié)合而使巨噬細(xì)胞活化。,(4)細(xì)胞因子受體,識(shí)別方式,模式識(shí)別受體（PRR）/ 非調(diào)理性受體,調(diào)理性受體,A、甘露糖受體（MR） 甘露糖、巖藻糖 B、清道夫受體（SR） LPS、磷壁酸、磷 脂酰絲氨酸 C、Toll樣受體（TLR）肽聚糖、脂蛋白、 酵母多

8、糖,Fc受體、補(bǔ)體受體,細(xì)胞因子受體,MCP-1R、 MIP-1/R、 IFN-、M-CSF、GM-CSF受體,2.巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能,一、清除、殺傷病原體 二、參與促進(jìn)炎癥反應(yīng) 三、殺傷靶細(xì)胞 四、加工、提呈抗原 五、免疫調(diào)節(jié)作用,1） 氧依賴性途徑 2） 氧非依賴性途徑,（1）清除、殺傷病原體,1) 氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用,反應(yīng)性氧中間物（ROI）系統(tǒng) ： 過(guò)氧化物歧化酶（SOD）,NADH氧化酶,NADPH氧化酶,O2- OH- H2O2 1O2,吞噬 呼吸爆發(fā),殺滅細(xì)菌,CGD patient with skin infections,慢性肉芽腫,病因：NADPH氧化酶缺乏,Nit

9、ric Oxide,反應(yīng)性氮中間物系統(tǒng)（RNIs系統(tǒng)） ：,指吞噬活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。 NO對(duì)細(xì)菌和腫瘤具有殺傷和細(xì)胞毒作用.,酸性pH值 3.5-4.0 溶菌酶 破壞G+菌胞壁肽聚糖 防御素 由陽(yáng)離子蛋白和多肽組成，可在細(xì)菌脂質(zhì)雙層中形成“離子通道”,2)氧非依賴性途徑,3)病原體等抗原性異物的消化和清除,在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，進(jìn)一步消化降解。 大部分胞吐的方式排除胞外。 小部分形成抗原肽MHC復(fù)合物。,巨噬細(xì)胞識(shí)別、清除病原體,識(shí)別,殺傷,消化、清除,(1)PRR 甘露糖受體（MR）清道夫受體（S

10、R）TOLL樣受體（TLR） (2)調(diào)理性受體 Fc受體和補(bǔ)體受體,溶酶體酶降解 殘?jiān)懦霭?小部分形成肽MHC復(fù)合物,(2)參與促進(jìn)炎癥反應(yīng),1、趨化作用 MIP-1、MCP、IL-8。 2、促炎作用 IL-1 、TNF- 、IL-6。,(3)殺傷靶細(xì)胞,1、直接接觸，膜融合釋放溶酶體酶。 2、分泌TNF-，誘導(dǎo)病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡。 3、ADCC作用。,靶細(xì)胞,巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC作用,（4）加工、提呈抗原,活化巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié),（5）免疫調(diào)節(jié)作用,IL-10,IL-1,TNF,IL-6,IL-12及IL-18,巨噬細(xì)胞的生物學(xué)功能,一、清除、殺傷病原體 二、參

11、與和促進(jìn)炎癥反應(yīng) 三、殺傷靶細(xì)胞 四、加工、提呈抗原 五、免疫調(diào)節(jié)作用,二、樹(shù)突狀細(xì)胞,樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell DC）：因有許多分枝樣突起而得名，數(shù)量少，但分布廣泛。 根據(jù)來(lái)源分類：髓樣DC和淋巴樣DC。,三、自然殺傷細(xì)胞(nature killer cell, NK),NK細(xì)胞來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞，發(fā)育成熟后分布于外周血和脾。 目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞認(rèn)定為NK細(xì)胞。,功能： 抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染。 通過(guò)ADCC作用殺傷靶細(xì)胞 分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié) 分泌 IFN-、IL-2、TNF- 等細(xì)胞因子。,（一）NK細(xì)胞殺傷作

12、用的機(jī)制,1. 穿孔素顆粒酶作用途徑 2. Fas與FasL作用途徑 3. TNF-與TNFR-作用途徑,穿孔素（perforin）在靶細(xì)胞上打孔。 顆粒酶(Granzyme) 引起靶細(xì)胞凋亡。,1.穿孔素顆粒酶途徑,2.Fas與FasL作用途徑,3.TNF-與TNFR-作用途徑,2.Fas與FasL作用途徑,凋亡,NK細(xì)胞,靶細(xì)胞,3.TNF-與TNFR-作用途徑,（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié),1.識(shí)別HLA類分子的NK細(xì)胞受體 （1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR） （2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR） 2.識(shí)別非HLA類分子的活化性受體 （1）NKG2D （2）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）,

13、(1)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptor KIR）屬免疫球蛋白超家族成員，分為KIR2D和KIR3D兩個(gè)亞類。,KIR2D和KIR3D,抑制性受體KIR2DL和KIR3D L，胞漿區(qū)含有ITIM基序,活化性受體KIR2DS和KIR3DS，能與胞漿區(qū)帶有ITAM基序的DAP-12共價(jià)結(jié)合獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)的能力,1.識(shí)別HLA類分子的NK細(xì)胞受體,由型膜分子CD94和NKG2家族成員通過(guò)二硫鍵組成異二聚體。 CD94/NKG2A：抑制性受體（含ITIM基序）。 CD94/NKG2C:活化性受體，結(jié)合DAP-12同源二聚體分子（ITAM）

14、。,(2)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）,正常：自身細(xì)胞HLA類分子表達(dá)正常 抑制性受體起主導(dǎo)地位，抑制活化,異常:病毒感染靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLA-I類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因無(wú)配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)，活化性受體即可發(fā)揮作用，從而殺傷病毒感染靶細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。,KIR和KLR的作用及其意義,2.識(shí)別非HLA類分子的活化性受體,1、NKG2D 表達(dá)：NK細(xì)胞 作用：與DAP-10結(jié)合發(fā)揮作用 配體：MICA,MICB (MHC I類鏈相關(guān)的A/B分子，主要表達(dá)在癌細(xì)胞表面，正常組織細(xì)胞表面缺失。),包括NKp46、NKp30和 NKp44，均為免疫球蛋白家族成員，在KIRKL

15、R喪失功能時(shí)發(fā)揮作用。,2、自然細(xì)胞毒性受體（NCR）,四、 NKT細(xì)胞,主要分布 骨髓、肝、胸腺。 膜分子 NK1.1 、TCR-CD3復(fù)合體。 NKT特點(diǎn) TCR缺乏多樣性。 識(shí)別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原。 不受MHC限制。,NKT的功能 細(xì)胞毒作用：分泌穿孔素、表達(dá)FasL。 免疫調(diào)節(jié)作用： NKT分泌IL-4：促Th2、體液免疫。 NKT分泌IFN：促TH1、細(xì)胞免疫。 NKT分泌趨化因子：參與炎癥。,主要分布于黏膜和上皮組織。 其TCR缺乏多樣性、識(shí)別的抗原種類有限，主要是某些病原微生物或感染突變細(xì)胞表達(dá)的共同抗原，如熱休克蛋白、CD1提呈的脂類抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白

16、等。 可直接識(shí)別結(jié)合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。 T是皮膚黏膜局部抗病毒感染的重要效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)腫瘤也有一定的殺傷作用，機(jī)制同CD8+CTL 也可分泌細(xì)胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。,五、 T,是CD5+和mIgM+的B細(xì)胞 在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中出現(xiàn)較早，其發(fā)生和分化與胚肝密切相關(guān)。主要分布于腹腔、胸腔和腸壁固有層中，具有自我更新的能力。 B1B細(xì)胞抗原受體缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜窄，主要識(shí)別某些細(xì)菌表面共有的多糖類抗原。,六、 B-1細(xì)胞,包括：嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。 1、肥大細(xì)胞 2、嗜堿性粒細(xì)胞 3、嗜酸性粒細(xì)胞,七、其他固有免疫細(xì)胞,第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用,

17、一、補(bǔ)體系統(tǒng),感染可活化補(bǔ)體旁路和 MBL途徑，產(chǎn)生溶菌作 用。 Ab產(chǎn)生后，可通過(guò)經(jīng)典 途徑激活補(bǔ)體產(chǎn)生溶菌。,裂解片段C3a、C5a具有趨化和致炎作用， 裂解產(chǎn)物如C3b、C4b具有調(diào)理和免疫粘附作用，促進(jìn)吞噬作用。,發(fā)揮非特異性免疫效應(yīng)包括: 致炎- IL-1、6、8、TNF-、 MCP-1等 致熱-IFN、 TNF-等 急性期反應(yīng)-IL-1、IL-6、TNF-等 趨化炎性細(xì)胞- IL-8、MCP-1等 激活免疫細(xì)胞- IL類、IFN- 、集落刺激因子 抑制病毒復(fù)制-IFN類 細(xì)胞毒作用- TNF類,二、 CKs,三、抗菌肽及酶類物質(zhì),防御素：Defensin 富含精氨酸的陽(yáng)離子多肽 破

18、壞病原體膜屏障，誘導(dǎo)產(chǎn)生自溶酶及炎癥反應(yīng)等 溶菌酶：Lysosyme 分泌于各種體液、淚液和粘膜 破壞G+細(xì)菌的胞壁成分 乙型溶素： 主要存在于血清中 破壞G+細(xì)菌的胞膜成分,第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答,一、固有免疫的作用時(shí)相,瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生于感染0-4小時(shí)之內(nèi)。 早期固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生在感染后4-96小時(shí)之內(nèi)。 適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段,初次感染時(shí)，非特異性免疫應(yīng)答可分為以下三個(gè)時(shí)相,1.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段,0h之內(nèi)， （1）屏障作用：物理、化學(xué)和微生物屏障具有即刻免疫防御作用 （2）巨噬細(xì)胞作用：局部存在的巨噬細(xì)胞迅速清除。 （3）補(bǔ)體激活：有的細(xì)菌可通過(guò)旁路途徑激活補(bǔ)體；C3b、C4b 介導(dǎo)的調(diào)理作用；C3a、C5a可作用于肥大細(xì)胞，脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致局部血管通透性增強(qiáng)。 （4）中性粒細(xì)胞活化：中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)是細(xì)菌感染性炎癥的重要特征。,2.早期固有免疫應(yīng)答階段（496小時(shí)）,（1）巨噬細(xì)胞募集 （2）巨噬細(xì)胞活化 （3）B1細(xì)胞活化 （4）NK細(xì)胞、T細(xì)胞和NKT細(xì)胞活化,3.