[免疫學(xué)]固有免疫及其應(yīng)答.ppt

1、第十四章 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答,適應(yīng)性免疫,在機體早期抗感染中發(fā)揮作用； 機體免疫應(yīng)答的第一道防線； 啟動和促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答。,體液免疫,細胞免疫,目的要求,熟悉組織屏障及其作用；固有免疫細胞的組成；巨噬細胞的生物學(xué)功能；固有免疫應(yīng)答的作用時相及特點。,掌握巨噬細胞的識別機制；NK細胞的表面識別受體；NK殺傷靶細胞的作用機制。,了解固有體液免疫分子及其主要作用；固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系。,固有免疫(innate immunity)亦稱非特異性免疫（non-specific immunity），是生物體在長期種系進化過程中逐漸形成的一系列防御機制。 1、出生時即具備,對外來抗原應(yīng)答迅速,

2、產(chǎn)生非特異性抗感染免疫作用。 2、參與對體內(nèi)損傷衰老或畸變細胞的清除。 3、在特異性免疫應(yīng)答中也起作用。,什么是固有免疫？,第一節(jié) 組織屏障及其作用,Host Response to Infection,（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用,物理屏障： 皮膚（skin） 粘膜（mucous）,Physical resistance Skin defense,化學(xué)屏障： -汗液（sweat） 淚液（tears） 胃腸液（stomach acid） 尿液（urine）,微生物屏障：Microbial 正常菌群 皮膚： 粘膜：,競爭結(jié)合上皮細胞； 競爭營養(yǎng)物質(zhì) 分泌殺菌物質(zhì)或抑菌物質(zhì),預(yù)定,No S

3、eat !,預(yù)定,預(yù)定,No Seat !,臨床抗生素應(yīng)用不當(dāng)可導(dǎo)致菌群失調(diào)癥,生物學(xué)屏障正常菌群的作用,（二）體內(nèi)屏障,1. 血腦屏障 由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜，其組織結(jié)構(gòu)緊密，能阻擋血液中的病原體和其它大分子物質(zhì)進入腦組織和腦室。,由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞共同組成。 不妨礙母子間物質(zhì)交換，可防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進入胎兒體內(nèi) 妊娠早期發(fā)育不成熟。,2. 血胎屏障,第二節(jié) 固有免疫細胞,巨噬細胞、NK細胞 中性粒細胞、樹突狀細胞 NKT細胞、T細胞和B1細胞 嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞,一、吞噬細胞,吞噬細胞,單核吞

4、噬細胞 （大吞噬細胞）,中性粒細胞 （小吞噬細胞）,中性粒細胞，占血液白細胞總數(shù)的60-70。 壽命短暫，但數(shù)量大，更新迅速。 對化膿菌較敏感。,中性粒細胞,LAD患者,來源與分布:,骨髓單核系干細胞,單核細胞,朗格漢斯細胞,巨噬細胞,庫普弗細胞,小膠質(zhì)細胞,破骨細胞,其他,單核吞噬細胞(mononuclear phagocytes),表皮棘層,結(jié)締組織和器官,游走的巨噬細胞,定居的巨噬細胞,1.巨噬細胞表面受體及其識別的配體,非調(diào)理性受體-模式識別受體 調(diào)理性受體-IgG Fc受體和補體受體 細胞因子受體,識別受體,PRR：指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別

5、病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。,PRR主要有： 甘露糖受體（MR） 清道夫受體（SR） Toll 樣受體（TLR1-11）,（1）模式識別受體（PRR）,甘露糖受體,結(jié)構(gòu)：胞外區(qū)有8個C型凝集素結(jié)構(gòu)域。 配體：細胞壁糖蛋白、糖脂末端的甘露糖和巖藻糖殘基。,陳舊紅細胞和凋亡細胞的清除,清道夫受體,配體,乙?；兔芏戎鞍祝∣x-LDL）,脂多糖（LPS）-G-菌；磷壁酸-G+菌,磷酯酰絲氨酸-凋亡細胞,病原體的識別和清除,動脈粥樣硬化：泡沫樣細胞的形成,粘附于人造基質(zhì),TLR均為型跨膜受體，其胞膜外段富含亮氨酸的重復(fù)序列，而胞內(nèi)段則與人IL-1R胞質(zhì)區(qū)結(jié)構(gòu)相似，稱為TIR結(jié)構(gòu)域。,Toll樣

6、受體,TLR2和TLR4主要表達在單核細胞巨噬細胞表面。,TLR2,TLR2配體,肽聚糖、磷壁酸-G+菌,脂蛋白、脂肽-細菌和支原體,阿拉伯甘露糖脂-分枝菌屬,酵母多糖-酵母菌,TLR4,磷壁酸-G+菌,HSP60,功能,不直接識別LPS,參與LPS活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),（2）病原相關(guān)分子模式,病原相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMP)即PRR識別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。 常見有：脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露聚糖、 細菌DNA、雙鏈RNA、葡聚糖,（3）調(diào)理性受體,1） IgG Fc受體介導(dǎo)的調(diào)

7、理作用：抗體的橋梁作用。 2）補體受體：補體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用, 補體受體：補體裂解產(chǎn)物C3b和C4b的橋梁作用,趨化因子受體：單核細胞趨化蛋白-1受體（MCP-1R）、巨噬細胞炎癥-1/受體（MIP-1/R），在相應(yīng)趨化因子作用下，可募集至感染或炎癥部位。 細胞因子受體：IFN-、M-CSF、GM-CSF受體，通過與相應(yīng)細胞因子結(jié)合而使巨噬細胞活化。,(4)細胞因子受體,識別方式,模式識別受體（PRR）/ 非調(diào)理性受體,調(diào)理性受體,A、甘露糖受體（MR） 甘露糖、巖藻糖 B、清道夫受體（SR） LPS、磷壁酸、磷 脂酰絲氨酸 C、Toll樣受體（TLR）肽聚糖、脂蛋白、 酵母多

8、糖,Fc受體、補體受體,細胞因子受體,MCP-1R、 MIP-1/R、 IFN-、M-CSF、GM-CSF受體,2.巨噬細胞的生物學(xué)功能,一、清除、殺傷病原體 二、參與促進炎癥反應(yīng) 三、殺傷靶細胞 四、加工、提呈抗原 五、免疫調(diào)節(jié)作用,1） 氧依賴性途徑 2） 氧非依賴性途徑,（1）清除、殺傷病原體,1) 氧依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用,反應(yīng)性氧中間物（ROI）系統(tǒng) ： 過氧化物歧化酶（SOD）,NADH氧化酶,NADPH氧化酶,O2- OH- H2O2 1O2,吞噬 呼吸爆發(fā),殺滅細菌,CGD patient with skin infections,慢性肉芽腫,病因：NADPH氧化酶缺乏,Nit

9、ric Oxide,反應(yīng)性氮中間物系統(tǒng)（RNIs系統(tǒng)） ：,指吞噬活化后產(chǎn)生的誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS），生成NO產(chǎn)生殺菌作用的系統(tǒng)。 NO對細菌和腫瘤具有殺傷和細胞毒作用.,酸性pH值 3.5-4.0 溶菌酶 破壞G+菌胞壁肽聚糖 防御素 由陽離子蛋白和多肽組成，可在細菌脂質(zhì)雙層中形成“離子通道”,2)氧非依賴性途徑,3)病原體等抗原性異物的消化和清除,在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶作用下，進一步消化降解。 大部分胞吐的方式排除胞外。 小部分形成抗原肽MHC復(fù)合物。,巨噬細胞識別、清除病原體,識別,殺傷,消化、清除,(1)PRR 甘露糖受體（MR）清道夫受體（S

10、R）TOLL樣受體（TLR） (2)調(diào)理性受體 Fc受體和補體受體,溶酶體酶降解 殘渣排出胞外 小部分形成肽MHC復(fù)合物,(2)參與促進炎癥反應(yīng),1、趨化作用 MIP-1、MCP、IL-8。 2、促炎作用 IL-1 、TNF- 、IL-6。,(3)殺傷靶細胞,1、直接接觸，膜融合釋放溶酶體酶。 2、分泌TNF-，誘導(dǎo)病毒感染的細胞和腫瘤細胞凋亡。 3、ADCC作用。,靶細胞,巨噬細胞介導(dǎo)的ADCC作用,（4）加工、提呈抗原,活化巨噬細胞分泌細胞因子參與免疫調(diào)節(jié),（5）免疫調(diào)節(jié)作用,IL-10,IL-1,TNF,IL-6,IL-12及IL-18,巨噬細胞的生物學(xué)功能,一、清除、殺傷病原體 二、參

11、與和促進炎癥反應(yīng) 三、殺傷靶細胞 四、加工、提呈抗原 五、免疫調(diào)節(jié)作用,二、樹突狀細胞,樹突狀細胞（dendritic cell DC）：因有許多分枝樣突起而得名，數(shù)量少，但分布廣泛。 根據(jù)來源分類：髓樣DC和淋巴樣DC。,三、自然殺傷細胞(nature killer cell, NK),NK細胞來源于骨髓造血干細胞，發(fā)育成熟后分布于外周血和脾。 目前臨床將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞認(rèn)定為NK細胞。,功能： 抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染。 通過ADCC作用殺傷靶細胞 分泌細胞因子參與免疫調(diào)節(jié) 分泌 IFN-、IL-2、TNF- 等細胞因子。,（一）NK細胞殺傷作

12、用的機制,1. 穿孔素顆粒酶作用途徑 2. Fas與FasL作用途徑 3. TNF-與TNFR-作用途徑,穿孔素（perforin）在靶細胞上打孔。 顆粒酶(Granzyme) 引起靶細胞凋亡。,1.穿孔素顆粒酶途徑,2.Fas與FasL作用途徑,3.TNF-與TNFR-作用途徑,2.Fas與FasL作用途徑,凋亡,NK細胞,靶細胞,3.TNF-與TNFR-作用途徑,（二）NK細胞活性的調(diào)節(jié),1.識別HLA類分子的NK細胞受體 （1）殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR） （2）殺傷細胞凝集素樣受體（KLR） 2.識別非HLA類分子的活化性受體 （1）NKG2D （2）自然細胞毒性受體（NCR）,

13、(1)殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptor KIR）屬免疫球蛋白超家族成員，分為KIR2D和KIR3D兩個亞類。,KIR2D和KIR3D,抑制性受體KIR2DL和KIR3D L，胞漿區(qū)含有ITIM基序,活化性受體KIR2DS和KIR3DS，能與胞漿區(qū)帶有ITAM基序的DAP-12共價結(jié)合獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的能力,1.識別HLA類分子的NK細胞受體,由型膜分子CD94和NKG2家族成員通過二硫鍵組成異二聚體。 CD94/NKG2A：抑制性受體（含ITIM基序）。 CD94/NKG2C:活化性受體，結(jié)合DAP-12同源二聚體分子（ITAM）

14、。,(2)殺傷細胞凝集素樣受體（KLR）,正常：自身細胞HLA類分子表達正常 抑制性受體起主導(dǎo)地位，抑制活化,異常:病毒感染靶細胞和腫瘤細胞表面HLA-I類分子表達下降或缺失，抑制性受體因無配體結(jié)合而喪失負調(diào)控作用，此時，活化性受體即可發(fā)揮作用，從而殺傷病毒感染靶細胞和腫瘤細胞。,KIR和KLR的作用及其意義,2.識別非HLA類分子的活化性受體,1、NKG2D 表達：NK細胞 作用：與DAP-10結(jié)合發(fā)揮作用 配體：MICA,MICB (MHC I類鏈相關(guān)的A/B分子，主要表達在癌細胞表面，正常組織細胞表面缺失。),包括NKp46、NKp30和 NKp44，均為免疫球蛋白家族成員，在KIRKL

15、R喪失功能時發(fā)揮作用。,2、自然細胞毒性受體（NCR）,四、 NKT細胞,主要分布 骨髓、肝、胸腺。 膜分子 NK1.1 、TCR-CD3復(fù)合體。 NKT特點 TCR缺乏多樣性。 識別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原。 不受MHC限制。,NKT的功能 細胞毒作用：分泌穿孔素、表達FasL。 免疫調(diào)節(jié)作用： NKT分泌IL-4：促Th2、體液免疫。 NKT分泌IFN：促TH1、細胞免疫。 NKT分泌趨化因子：參與炎癥。,主要分布于黏膜和上皮組織。 其TCR缺乏多樣性、識別的抗原種類有限，主要是某些病原微生物或感染突變細胞表達的共同抗原，如熱休克蛋白、CD1提呈的脂類抗原、某些酸化的抗原和病毒蛋白

16、等。 可直接識別結(jié)合某些完整的多肽抗原，且不受MHC的限制。 T是皮膚黏膜局部抗病毒感染的重要效應(yīng)細胞，對腫瘤也有一定的殺傷作用，機制同CD8+CTL 也可分泌細胞因子發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。,五、 T,是CD5+和mIgM+的B細胞 在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)較早，其發(fā)生和分化與胚肝密切相關(guān)。主要分布于腹腔、胸腔和腸壁固有層中，具有自我更新的能力。 B1B細胞抗原受體缺乏多樣性，抗原識別譜窄，主要識別某些細菌表面共有的多糖類抗原。,六、 B-1細胞,包括：嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞。 1、肥大細胞 2、嗜堿性粒細胞 3、嗜酸性粒細胞,七、其他固有免疫細胞,第三節(jié) 固有體液免疫分子及其主要作用,

17、一、補體系統(tǒng),感染可活化補體旁路和 MBL途徑，產(chǎn)生溶菌作 用。 Ab產(chǎn)生后，可通過經(jīng)典 途徑激活補體產(chǎn)生溶菌。,裂解片段C3a、C5a具有趨化和致炎作用， 裂解產(chǎn)物如C3b、C4b具有調(diào)理和免疫粘附作用，促進吞噬作用。,發(fā)揮非特異性免疫效應(yīng)包括: 致炎- IL-1、6、8、TNF-、 MCP-1等 致熱-IFN、 TNF-等 急性期反應(yīng)-IL-1、IL-6、TNF-等 趨化炎性細胞- IL-8、MCP-1等 激活免疫細胞- IL類、IFN- 、集落刺激因子 抑制病毒復(fù)制-IFN類 細胞毒作用- TNF類,二、 CKs,三、抗菌肽及酶類物質(zhì),防御素：Defensin 富含精氨酸的陽離子多肽 破

18、壞病原體膜屏障，誘導(dǎo)產(chǎn)生自溶酶及炎癥反應(yīng)等 溶菌酶：Lysosyme 分泌于各種體液、淚液和粘膜 破壞G+細菌的胞壁成分 乙型溶素： 主要存在于血清中 破壞G+細菌的胞膜成分,第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答,一、固有免疫的作用時相,瞬時固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生于感染0-4小時之內(nèi)。 早期固有免疫應(yīng)答階段 發(fā)生在感染后4-96小時之內(nèi)。 適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段,初次感染時，非特異性免疫應(yīng)答可分為以下三個時相,1.瞬時固有免疫應(yīng)答階段,0h之內(nèi)， （1）屏障作用：物理、化學(xué)和微生物屏障具有即刻免疫防御作用 （2）巨噬細胞作用：局部存在的巨噬細胞迅速清除。 （3）補體激活：有的細菌可通過旁路途徑激活補體；C3b、C4b 介導(dǎo)的調(diào)理作用；C3a、C5a可作用于肥大細胞，脫顆粒釋放炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致局部血管通透性增強。 （4）中性粒細胞活化：中性粒細胞浸潤是細菌感染性炎癥的重要特征。,2.早期固有免疫應(yīng)答階段（496小時）,（1）巨噬細胞募集 （2）巨噬細胞活化 （3）B1細胞活化 （4）NK細胞、T細胞和NKT細胞活化,3.