雙環(huán)醇保肝抗炎作用研究進(jìn)展.ppt

1、百賽諾（雙環(huán)醇片）保肝抗炎作用研究進(jìn)展,肝細(xì)胞損傷和肝臟炎癥壞死,肝細(xì)胞損傷是各型肝病共同的病理基礎(chǔ)及共同表現(xiàn); 導(dǎo)致肝細(xì)胞變性、凋亡、壞死最終導(dǎo)致肝衰竭。 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。 在對病因治療的基礎(chǔ)上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。,轉(zhuǎn)氨酶的功能及臨床意義,血清氨基轉(zhuǎn)移酶以肝臟含量最為豐富,臨床中用于血清學(xué)診斷主要為： 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 (ALT):肝腎心肌肉 谷草轉(zhuǎn)氨酶 (AST):心肝肌肉腎 在肝內(nèi)，ALT全部存在于肝細(xì)胞漿中；AST 80%存在于線粒體內(nèi)，20%在胞漿內(nèi)。 當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死、中毒等造成肝細(xì)胞受損時(shí)，轉(zhuǎn)氨酶

2、會(huì)釋放入血液，血清轉(zhuǎn)氨酶升高。ALT水平可以比較敏感地監(jiān)測到肝臟是否受到損害。當(dāng)肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷波及線粒體時(shí)AST也會(huì)進(jìn)入血中。,肝損傷的基本治療策略,病因治療： 消除各種致肝損害的原因 對癥治療： 降酶、退黃、消除其他癥狀 保護(hù)肝功能：保護(hù)肝細(xì)胞、消除炎癥損害 替代肝功能：促進(jìn)肝細(xì)胞生長、協(xié)助解毒功能 的藥物、人工肝替代療法 綜合治療： 上述療法營養(yǎng)支持 肝臟移植： 原位肝移植、活體肝移植,病毒性肝炎,酒精性肝病,藥物性肝病,肝纖維化,肝硬化,炎癥反應(yīng),肝癌 肝功能衰竭,纖維組織增生，星狀細(xì)胞活化,對因治療,肝細(xì)胞膜損傷,非酒精性 脂肪肝,脂質(zhì)代謝紊亂,能量代謝紊亂,肝 細(xì) 胞 壞死,自由基損

3、傷,肝病發(fā)展不同階段的治療重點(diǎn),保肝藥物作用環(huán)節(jié),對癥治療,抗纖維化抗硬化,抗癌治療 肝移植,抗病毒,戒酒、停用導(dǎo)致肝損害的藥物、改變生活習(xí)慣、加強(qiáng)運(yùn)動(dòng),其他原因,臨床常用的抗炎保肝藥物,雙環(huán)醇 甘草酸制劑 水飛薊素類 還原型谷胱苷肽 多烯磷脂酰膽堿 硫普羅寧等,-不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑 -不是肝臟ALT酶蛋白合成的抑制劑,7,百賽諾對轉(zhuǎn)氨酶的作用,百賽諾不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑 大鼠肝臟、血清直接溫孵法，發(fā)現(xiàn)ALT活性不降低,百賽諾不抑制小鼠肝臟和血清ALT、AST活性,Geng-Tao Liu, Yan Li, et al. Mechanism of pr

4、otective action of bicyclol against CCl4-induced liver injury in mice. Liver International, 2005, 25(4):872-879 .,9,小鼠肝臟ALT酶蛋白純化,免疫家兔,兔抗小鼠肝臟ALT抗體制備,抗體+小鼠給藥后肝勻漿 進(jìn)行免疫火箭電泳 測定肝臟ALT蛋白水平,1-4: 正常組 82.36.85-9: 雙環(huán)醇組 82.07.4 Protein: 170mg/each,正常和給藥小鼠肝勻漿ALT 免疫火箭電泳測定,百賽諾不影響肝臟ALT酶蛋白含量,Geng-Tao Liu, Yan Li, et

5、al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4-induced liver injury in mice. Liver International, 2005, 25(4):872-879 .,肝細(xì)胞保護(hù)劑對轉(zhuǎn)氨酶的作用（體內(nèi)）,臨床耐受性試驗(yàn),志愿者：6.25-150mg, tidx4周 對志愿者血清ALT，AST活性無影響。,（結(jié)果已發(fā)表在國內(nèi)外核心刊物）,清除自由基、抗氧化,Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism of protective action of bicyclol

6、against CCl4 induced liver injury in mice. Liver International. 2005, 25(4):872-879 .,Effect of bicyclol on the levels of CCl3 radical as detected by ESR in liver microsomes,Bicyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice three times before alcohol treatment . Mice were sacrificed at 12 h and 6 h

7、 after alcohol administration for GSH content determination respectively . Data were expressed as meansSD (n=8).*, P0.05, *, P0.001 vs. control group; #, P0.05 vs. alcohol group.,Zhao J, Chen H, Li Y. Eur J Pharmacol. 2008 ;586(1-3):322-331.,Fig. 10. Time-course changes in plasma endotoxin level in

8、acute alcohol intoxicated mice. Alcohol (6 g/kg) was administered to mice by gavage. The animals were sacrificed at 1.5, 3, 6, and 12 h after alcohol administration. Data were expressed as meansSD (n=6). , P0.01 vs. control group.,Fig.11. Effect of bicyclol on plasma endotoxin level in acute alcohol

9、-intoxicated mice. Bicyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice three times before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 1.5 h after alcohol administration.Data were expressed as meansSD (n=6). , P0.01 vs. control group;#, P0.01 vs. alcohol group.,Effect of bicyclol on plasma endotoxin le

10、vel in acute alcohol-intoxicated mice,Zhao J, Chen H, Li Y. Eur J Pharmacol. 2008 ;586(1-3):322-331.,抗肝損傷-對肝細(xì)胞/線粒體膜形態(tài)的保護(hù)作用,藥物對肝線粒體膜的保護(hù)作用（體內(nèi)） A，B-正常對照，C，D-肝損傷，E，F(xiàn)-給藥后,藥物對肝細(xì)胞膜的保護(hù)作用（體外）,Hui-Ping Wang, Yan Li. Protective effect of bicyclol on acute hepatic failure induced by lipopolysaccharide and D-gal

11、actosamine in mice. European Journal of Pharmacology. 2006, 534(1-3):194-201.,1趙冬梅，劉耕陶.雙環(huán)醇對對乙酰氨基酚致小鼠肝線粒體損傷的保護(hù)作用.中國新藥雜志，2002，7（11）：536-540 2李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的防護(hù)作用及分子機(jī)制.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(24):2096-2101 3李 燁，戴國煒，李 燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對撲熱息痛弓l起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào).2001，36（10）：723-726,抗肝損傷-對線粒體功能的保護(hù)作用,線粒體ATP酶活性,

12、線粒體腫脹度,線粒體膜流動(dòng)性,抗肝損傷-對肝臟病理形態(tài)的保護(hù)作用,1Liu GT, Li Y, Wei HL, et al. Mechanism of protective action of bicyclol against CCl4 induced liver injury in mice. Liver International. 2005, 25(4):872-879 . 2Geng Tao Liu. Bicyclol: A Novel Drug For Treating Chronic Viral Hepatitis B and C.Medicinal Chemistry,2009,

13、5,29-43. 3莫成林, 李燁, 李燕. 雙環(huán)醇對小鼠慢性酒精性肝損傷的保護(hù)作用 J . 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 85 (48) : 3409-3413.,Fig. 12. Localization of liver TNF- and CD14 expression in acute alcohol-intoxicated mice. Bicyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice (n=5) three times before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 12 h aft

14、er alcohol administration. 1: expression of TNF-; 2: expression of CD14. a: Control; b: Alcohol;c: Pretreatment with Bicyclol. Arrows: Positive cells. Original magnification100.,抗肝損傷分子機(jī)制-抑制炎癥因子表達(dá),Fig. 9. Effects of bicyclol on hepatic TNF- and IL-1mRNA expression in acute alcohol-intoxicated mice. B

15、icyclol (200, 300 mg/kg) was given orally to mice three times before alcohol treatment. Mice were sacrificed at 12 h after alcohol administration. (A): lane 12, Control; lane 34, Alcohol; lane 56, By 200 mg/kg; lane 78, By 300 mg/kg. (B): Ratio of PCR products relative to GAPDH. Data were expressed

16、as meansSD (n=4). *, Pb0.05 vs. control group; #, Pb0.05, #, Pb0.001 vs. alcohol group.,1Zhao J, Chen H, Li Y. Protective effect of bicyclol on acute alcohol- induced liver injury in mice J . Eur J Pharmacol, 2008, 586 (123) :322-331. 2李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的防護(hù)作用及分子機(jī)制.中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(24):2096-2101,抗肝損

17、傷分子機(jī)制-抑制炎癥導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡,趙冬梅、劉耕陶. 雙環(huán)醇對刀豆蛋白A所致小鼠肝細(xì)胞核DNA損傷的保護(hù)作用. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2001, 81(14):844-848 .,A: 100bp.DNA條帶標(biāo)準(zhǔn)品 B C: 正常對照組 D E F: ConA模型對照組 G H I: 百賽諾150mg/kg,Wang H, Li Y. Eur J Pharmacol. 2006 ;534(1-3):194-201.,Effect of bicyclol on liver injury induced by lipopolysaccharide/D-galactosamine in mice,Live

18、r specimens were obtained at 6 h after LPS/Dgalactosamine injection. (A) Normal control; (B) (C) carboxymethyl cellulose vehicle administration 1 h before LPS/GalN injection; (D) bicyclol 300 mg/kg administration for 3 times 1 h before LPS/D-galactosamine injection; (E) bicyclol 300 mg/kg administra

19、tion once 1 h before LPS/D-galactosamine injection. Original magnification X100.,小結(jié),雙環(huán)醇體外對血清ALT、AST的活性無直接抑制作用，體內(nèi)給藥對肝臟ALT蛋白水平無影響。臨床志愿者口服藥物對轉(zhuǎn)氨酶活性也無抑制作用。 保肝藥的降酶作用來自- -肝細(xì)胞膜和線粒體膜形態(tài)和功能的改善 -抑制炎癥因子及相關(guān)受體的表達(dá) -抑制炎癥導(dǎo)致的肝細(xì)胞凋亡,19,雙環(huán)醇的臨床使用依據(jù),慢性乙型肝炎防治指南(2010年更新版) 非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版) 酒精性肝病診療指南(2010年修訂版) 河南省新農(nóng)合按病種

20、付費(fèi)臨床路徑“酒精性肝炎” （豫衛(wèi)醫(yī)改（2012）4號文件）,1.雙環(huán)醇治療酒精性肝病,醫(yī)院：衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院 負(fù)責(zé)人：馬安林 試驗(yàn)組： 54例，給予百賽諾50mg，tid. 對照組： 49例，給予多烯磷脂酰膽堿456mg，tid. 2組均連續(xù)用藥36周， 試驗(yàn)組23例、對照組21例患者完成治療 前后2次肝穿刺活組織檢查,馬安林, 郭新珍, 劉霞, 等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較. 中華肝臟病雜志. 2011, 19(6):471-472,雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較,馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.,雙環(huán)醇與

21、多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較,馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.,雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較,馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.,雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較,馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.,研究結(jié)果及結(jié)論,百賽諾治療組ALT及AST的下降速度和程度優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿對照組。 百賽諾治療及對照組36周后可使血清GSTPX水平顯著上升，MDA水平顯著下降。 通過比較治療前后的超聲影像學(xué)表現(xiàn)，我們看到兩組治療前后均有一定程

22、度的改善，而且百賽諾可在一定程度上改善肝內(nèi)脂肪沉積、炎癥死及纖維化，尤其對于炎癥的改善程度。,2.百賽諾治療非酒精性脂肪肝,注: 1、患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2006年2月非酒精性脂肪性肝病診療指南 2、隨機(jī)分組采用 SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件 3、治療期間均未使用其他保肝藥物,78例20歲64歲非酒精性脂肪性肝病患者，隨機(jī)分為兩組采用減輕體重(1200g/周)為前提的基礎(chǔ)治療聯(lián)合藥物治療，兩組療程均為24周,治療前后檢測：人體學(xué)指標(biāo)、B超、肝功能檢測、肝臟組織學(xué)檢查,蘇紅領(lǐng),韓英,樊代明,等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝的療效比較.中華肝臟病雜志.2011,19(7):552-553.,1

23、0,5,17,11,32,23,20,30,25,15,0,35,%,研究結(jié)果-百賽諾組部分應(yīng)答率優(yōu)于對照組,應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)： (1)完全應(yīng)答：ALT復(fù)常；超聲遠(yuǎn)場回聲衰減 程度較治療前改善，且GST-PX和MDA至少l項(xiàng)較治療前改善；脂變、炎癥及壞死積分較治療前減少2分以上。 (2)部分應(yīng)答：ALT復(fù)常；超聲檢查指標(biāo)改善不顯著；組織學(xué)改變不明顯。 (3)無應(yīng)答：未達(dá)到上述指標(biāo)者,1.百賽諾顯著改善肝功能指標(biāo),研究結(jié)果百賽諾顯著改善肝功和血脂指標(biāo),ALP：堿性磷酸酶 GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,2.百賽諾明顯改善血脂指標(biāo),3.百賽諾明顯改善B超積分,研究結(jié)果百賽諾顯著改善B超積分和炎癥,近場回聲增高、灶性

24、高回聲或肝光點(diǎn)增粗各計(jì)1分； 遠(yuǎn)場回聲衰減、肝腫大、肝內(nèi)管道系統(tǒng)顯示不清或無法辨認(rèn)各計(jì)2分。,4.百賽諾改善脂肪變性、炎癥、纖維化,*與對照組相比，P0.05,百賽諾治療后脂肪變、炎癥、纖維化不同程度減輕,蘇木精一伊紅染色,脂肪變性和炎癥壞死,治療前,治療后,纖維化表現(xiàn),網(wǎng)狀纖維染色,檢查項(xiàng)目：ALT、AST、TBiL,3.百賽諾防治化療藥物所致肝損害,周建鳳, 陳書長, 白春梅, 等. 雙環(huán)醇片防治化療藥物性肝損害的研究. 肝臟, 2007, 12(4):286-287 .,結(jié)果-百賽諾對肝損害的治療作用,結(jié)果-百賽諾對肝損害的預(yù)防作用,本研究表明口服雙環(huán)醇片可有效治療化療藥物性肝 損害，中

25、位治療12天后肝功能即顯著恢復(fù)。 化療同時(shí)并用雙環(huán)醇片，患者肝功能損害的發(fā)生率 大為下降，程度也明顯減輕，保障了化療按時(shí)足量 進(jìn)行。,研究結(jié)論,Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448,A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefov

26、ir dipivoxil plus bicyclol,A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol,Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448,A randomized, mult

27、i-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol,Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448,Xie W, Shi G, Zhang H, et al. Hepatology International. 2012, 6(2):441-448,A randomized, multi-central, controlled study of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B treated by adefovir dipivoxil or adefovir dipivoxil plus bicyclol,Fig. 6 Necroinflammation and fibrosis scores of patient No.