急性髓系白血病AML治療進(jìn)展.ppt

1、急性髓系白血病治療進(jìn)展,8/10/2020,8/10/2020,8/10/2020,AML預(yù)后分層,8/10/2020,需要指出的是，伴隨支持治療的改善和加強(qiáng)，TRM率逐年下降，AML治療失敗的主要原因?yàn)榛熌退帯?AML預(yù)后分層,8/10/2020,AML預(yù)后分層,Patel JP et al.N Engl J Med 2012;366:1079-1089,8/10/2020,AML預(yù)后分層,8/10/2020,8/10/2020,AML誘導(dǎo)治療,AML的治療推薦將年齡60歲作為治療的分界點(diǎn)。這是因?yàn)榇笥?0歲的病人，其預(yù)后不良細(xì)胞遺傳學(xué)和既往MDS發(fā)生率更高，以及更多的多藥耐藥，且具有影響

2、耐受強(qiáng)烈治療的合并癥更多。 AML治療非常重視誘導(dǎo)緩解治療，要求在1療程，至多2療程達(dá)到CR，否則CR率明顯降低，持續(xù)時(shí)間短，易于復(fù)發(fā)。,8/10/2020,AML誘導(dǎo)治療,標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療適用于小于60歲的病人。這些方案以阿糖胞苷和一種蒽環(huán)類藥物為基本框架，最近25年里基本沒有改變。蒽環(huán)類藥物以柔紅霉素45-60mg/m23d和去甲氧柔紅霉素12mg/m23d最常用。 ECOG報(bào)道，對(duì)于低中危核型和年齡小于50歲的原發(fā)AML患者，大劑量柔紅霉素90mg/m23d能顯著提高CR率和總生存時(shí)間。,245例IA不同劑量方案誘導(dǎo)治療初診AML 病例資料匯總-多中心中期總結(jié),數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)間2013-07月至

3、2014-03月,IDA 10mg vs12mg,研究方案,27家單位的開放性、非隨機(jī)、前瞻性對(duì)照研究 2013.1 2015.07 入選標(biāo)準(zhǔn) 初治AML(非APL)，ECOG評(píng)分0-2，年齡18-65歲，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月 主要排除標(biāo)準(zhǔn) 既往5年內(nèi)有腫瘤或化療/放療史 肝腎功能障礙,注：研究共計(jì)劃入組600例患者，目前為中期階段性回顧,總數(shù) (n=245),10mg/m2 組 (n=151),性別,男 女,年齡,18-39y,40-65y,白血病,初治,12mg/m2 組 (n=94),80,繼發(fā),151,0,71,67,84,94,0,55,39,49,45,225,0,135,110,11

4、6,129,初治白細(xì)胞數(shù) /ul 50000 50000,82,69,54,40,136,109,P0.05,2013.07 2014.03,誘導(dǎo)治療完全緩解率比較,IDA12mg組CR率超過80%，和國(guó)外臨床數(shù)據(jù)相近 IDA12mg組募集了更高比例的高危組患者（14%vs6.6%),p0.05,細(xì)胞遺傳學(xué)因素與CR率,階段性細(xì)胞遺傳學(xué)分析提示： IDA12mg組在各危險(xiǎn)組療效數(shù)值上略高于10mg組，高危組IDA12mg CR60% 目前患者例數(shù)尚少，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后結(jié)論將更清晰,分子遺傳學(xué)與CR245例患者其中174例患者完成AML突變篩查,FLT3-ITD陽性患者或許能從12mgIDA組

5、獲益，擴(kuò)大樣本量！,CR/n,CR/n,SD-IDA（12mg/m2)與HD-DNR(90mg/m2) 比較,P0.005,8/10/2020,AML誘導(dǎo)治療,來自波蘭的期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案中加入克拉屈濱5mg/m25d可顯著提高年齡50歲到60歲，初診WBC計(jì)數(shù)50109/L或以上，以及高危核型AML患者的CR率和OS。NCCN將該方案作為1級(jí)治療選擇。而標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案中加入氟達(dá)拉濱并未能改善療效。,8/10/2020,雖然高劑量阿糖胞苷和標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷的緩解率相似，但是有兩項(xiàng)研究顯示，年齡50歲、接受高劑量阿糖胞苷治療的病人，一療程高劑量治療后骨髓原始細(xì)胞的清除更快，DFS更高

6、123。NCCN指南將高劑量阿糖胞苷加一種蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)治療作為小于60歲病人的2B級(jí)推薦。 對(duì)于心功能受損的病人，已有其它聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物（如氟達(dá)拉濱或托泊替康）及阿糖胞苷的文獻(xiàn)發(fā)表。,AML誘導(dǎo)治療,8/10/2020,AML誘導(dǎo)治療,標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)后治療,原始細(xì)胞 明顯殘留,明顯細(xì)胞 減少伴低 %原始細(xì) 胞殘留,增生低下,誘導(dǎo)結(jié)束 7-10 天 復(fù)查骨髓,單用HiDAC（HiDAC 2g/m2 q12h6d） 或 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C加 Ida或DNR 或 見誘導(dǎo)失敗的治療,標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C 加 Ida或DNR,等待恢復(fù),血液學(xué)恢復(fù)時(shí)骨穿檢查骨髓緩解狀況，包括合適的細(xì)胞遺傳學(xué)和分

7、子學(xué)檢查,完全緩解,誘導(dǎo)失敗,見緩解后治療,臨床試驗(yàn) 或 相合同胞或其他供者HSCT 或 HiDAC（如果未在第15天用于治療 持存的疾?。┹飙h(huán)類（Ida或DNR）（供者等待中且不能行臨床試驗(yàn) ） 或 見AML-F其它挽救方案 或 最好的支持治療,8/10/2020,AML誘導(dǎo)治療,高劑量Ara-C誘導(dǎo)后治療,誘導(dǎo)結(jié)束 7-14 天復(fù) 查骨髓,原始細(xì)胞 明顯殘留,明顯細(xì)胞 減少伴低 %原始細(xì) 胞殘留,增生低下,臨床試驗(yàn) 或 相合同胞或其他供者HSCT 或 見AML-F挽救方案 或 最好的支持治療,等待恢復(fù),等待恢復(fù),血液學(xué)恢復(fù)時(shí)骨穿檢查骨髓緩解狀況，包括合適的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)檢查,完全緩解,

8、見緩解后治療,誘導(dǎo)失敗,臨床試驗(yàn) 或 相合同胞或其他供者HSCT 或 見AML-F其它挽救方案 或 最好的支持治療,8/10/2020,序貫治療（timed-sequential chemotherapy）或雙誘導(dǎo)（Double induction）治療是強(qiáng)化誘導(dǎo)治療的另一種方法，是指首輪誘導(dǎo)方案治療結(jié)束后，不論患者是否CR，均于開始化療后的第2周或第3周再接受次輪方案的誘導(dǎo)治療。 美國(guó)兒童腫瘤研究組（CCG）的研究顯示，對(duì)21歲以下的AML患者，雙誘導(dǎo)治療的3年EFS和3年DFS更具優(yōu)勢(shì)。德國(guó)AML協(xié)作組（AMLCG）報(bào)道，強(qiáng)烈雙誘導(dǎo)治療可顯著提高年輕成人AML不良預(yù)后組的療效，且不增加治療

9、毒性。,AML誘導(dǎo)治療,8/10/2020,老年（60歲）AML療效遠(yuǎn)低于年輕患者，CR率僅50%60%，而復(fù)發(fā)率高達(dá)85%，5年OS率低于20%。 老年AML的治療選擇包括最佳支持治療、低劑量化療、標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和強(qiáng)烈化療、臨床試驗(yàn)甚至造血干細(xì)胞移植等。,AML誘導(dǎo)治療,8/10/2020,老年AML誘導(dǎo)治療,8/10/2020,阿扎胞苷和地西他濱為去甲基化藥物。阿扎胞苷治療幼稚細(xì)胞比例較低（20%30%）的老年AML與常規(guī)治療相比患者的中位OS和2年OS顯著改善。地西他濱治療老年AML的CR率高于常規(guī)治療，且中位OS也有提高。 氯法拉濱是一種嘌呤類似物，MD Anderson 腫瘤中心應(yīng)用氯

10、法拉濱治療老年AML，有效率（CR+CRp）為46%，中位DFS和OS分別為37周和41周；CR患者的中位OS可達(dá)72周。但是，其他幾個(gè)隨機(jī)臨床研究并沒有發(fā)現(xiàn)氯法拉濱治療的優(yōu)越性，因此2014年NCCN指南刪除了對(duì)它在老年患者誘導(dǎo)治療中的2B級(jí)推薦。,AML誘導(dǎo)治療,8/10/2020,8/10/2020,AML緩解后治療,8/10/2020,CALBG隨機(jī)比較了4療程SDAC（100mg/m2.d5d）, IDAC（400mg/m2.d5d）和HDAC（3g/m2 q12h3d）作為緩解后鞏固治療方案的療效，發(fā)現(xiàn)4療程HDAC可顯著提高60歲以下AML的DFS和OS。其中CBF-AML從中獲

11、益最大，其次是CN-AML，而不良預(yù)后組療效未改善。 而多藥聯(lián)合強(qiáng)化治療方案也可達(dá)到與4療程HDAC鞏固治療類似的療效。,AML緩解后治療,8/10/2020,AML緩解后治療,8/10/2020,GO（Gemtuzumabozogamicin，商品名Mylotarg）是結(jié)合蒽環(huán)類藥物卡奇霉素（calicheamicin）的人緣化CD33單抗，2000年美國(guó)FDA批準(zhǔn)GO用于CD33陽性的難治、復(fù)發(fā)老年AML的治療。 2009年，美國(guó)和加拿大的一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（SWOG SO106）結(jié)果報(bào)道，誘導(dǎo)或緩解后治療添加GO對(duì)于60歲以下成人AML患者的CR率，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間及OS無影響，反而增加

12、了30天內(nèi)的治療相關(guān)死亡率。這一結(jié)果直接導(dǎo)致了GO從美國(guó)撤市。,AML緩解后治療,8/10/2020,但是，隨后的三個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果使這個(gè)決定引發(fā)爭(zhēng)議。 MRC/NCRI AML15和MRC/NCRI AML16試驗(yàn)分別研究了年輕和老年AML使用GO的效果，結(jié)果顯示，GO可顯著改善預(yù)后良好AML患者的療效，預(yù)后中等患者也能獲益，但對(duì)預(yù)后不良患者療效無影響，GO改善療效不受誘導(dǎo)治療方案的影響。,AML緩解后治療,8/10/2020,AML緩解后治療,8/10/2020,第三個(gè)試驗(yàn)研究了GO對(duì)50-70歲AML患者的療效的影響，結(jié)果與前兩者相似，這三個(gè)臨床試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)GO增加30天治療相關(guān)死亡率

13、。 比較這些臨床試驗(yàn)，似乎小劑量GO治療能使相關(guān)患者獲益。因此，目前已有多篇文獻(xiàn)在建議AML治療中再次引進(jìn)該藥。,AML緩解后治療,8/10/2020,Quizartinib（AC220）是目前最強(qiáng)的高選擇性FLT3 ITD抑制劑，盡管其對(duì)CKIT也有抑制作用。 Cortes JE, et al.和Levis MJ, et al.分別報(bào)道應(yīng)用Quizartinib挽救性治療92例FLT3 ITD陽性的復(fù)發(fā)/難治老年AML患者和99例FLT3 ITD陽性的18歲以上的復(fù)發(fā)/難治患者，總的CR率（包括CR,CRp和CRi）分別為54%和44%，但絕大部分為CRi。,AML緩解后治療,8/10/20

14、20,以上兩個(gè)研究的另一個(gè)主要目的還想了解Quizartinib治療反應(yīng)后的患者進(jìn)行HSCT是否會(huì)延長(zhǎng)總生存，第二個(gè)試驗(yàn)的生存分析結(jié)果如圖,AML緩解后治療,8/10/2020,標(biāo)準(zhǔn)化療中加入Quizartinib以及HSCT后使用Quizartinib預(yù)防復(fù)發(fā)的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 造血干細(xì)胞移植是改善患者生存的重要選擇。 大系列III期臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，CR1期ASCT可顯著改善遺傳學(xué)良好和中等預(yù)后AML的DFS，但不提高不良預(yù)后組的療效。,AML緩解后治療,8/10/2020,EBMT回顧性分析顯示，移植前接受鞏固治療2療程可使ASCT復(fù)發(fā)率由65%降至42%。但ASCT前的最佳

15、鞏固治療療程數(shù)和最佳治療方案仍不清楚。 對(duì)前瞻性臨床試驗(yàn)的meta分析表明，CR1期進(jìn)行Allo-SCT可顯著改善不良預(yù)后和中等預(yù)后AML的RFS和OS，但不提高預(yù)后良好患者的療效。,AML緩解后治療,8/10/2020,化療、ASCT和Allo-SCT治療的CR1期AML的預(yù)計(jì)DFS,AML緩解后治療,8/10/2020,AML緩解后治療,移植后復(fù)發(fā)仍然是移植失敗的重要原因，預(yù)防復(fù)發(fā)除了進(jìn)一步改善移植前處理外，目前更重視移植后的處理包括細(xì)胞治療，quizartinib在FLT3 ITD+ AML患者的使用，阿扎胞苷的使用以及供體淋巴細(xì)胞輸注等。,8/10/2020,如前所述，誘導(dǎo)治療中加入小

16、劑量GO可顯著改善老年AML的長(zhǎng)期療效。GO可顯著降低老年AML的復(fù)發(fā)率，改善OS。也有報(bào)道老年AML應(yīng)用GO聯(lián)合AraC、阿扎胞苷等進(jìn)行鞏固、維持治療亦可提高療效。 目前正研究FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（Tipifarnib）、抗血管新生藥物（沙利度胺、來那度胺）、蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）等治療老年AML的療效。,AML緩解后治療,8/10/2020,鞏固治療完成后AML監(jiān)測(cè),CBC，PLT每1-3月一次 共2年，然后每3-6月一 次達(dá)5年 僅當(dāng)外周血涂片異?；?血細(xì)胞減少時(shí)才行骨髓 穿刺檢查 第一次復(fù)發(fā)時(shí)，如果無 同胞供者，應(yīng)在進(jìn)行其 它治療的同時(shí)尋找其他 來源供者（包括臍血）,復(fù)發(fā),年齡60歲,年齡60歲,早期 （12月）,晚期 （12月）,早期 （12月）,晚期 （12月）,臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈首選） 或 挽救化療繼之相合同胞或其他供者HSCT,臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈首選） 或 挽救化療繼之相合同胞或其他供者HSCT 或 重復(fù)以前有效的誘導(dǎo)方案,臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈首選） 或 最好的支持治療 或 挽救化療繼之相合同胞或其他供者HSCT,臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈首選） 或 用初期有效的方案治療 或 挽救化療繼之相合同胞或其他供者HSCT 或 最好的支持治療,8/10/2020,* EPI積分：A組 06分，B組79分，C組1014分,AML首次復(fù)發(fā)的EPI積分系統(tǒng),8/10/2020,