腎上腺皮質(zhì)激素課件

1、.,1,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 Adrennocorticosteroids,35 章,Chapter thirty-five,藥理教研室 趙 潤 英,.,2,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,本章要求： 1.掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用和 不良反應(yīng)。 2.了解糖皮質(zhì)激素對物質(zhì)代謝的影響。 3.理解糖皮質(zhì)激素隔日療法的意義和原因。,.,3,.,4,腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、分泌激素及功能,球狀帶,束狀帶,網(wǎng)狀帶,外,內(nèi),糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇； 影響糖脂及其他代謝， 受ACTH調(diào)節(jié),性激素去氫異雄酮和雌二醇,鹽皮質(zhì)激素醛固酮； 影響水鹽代謝， 受RAAS調(diào)節(jié),通常所說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,.,5,腎上腺皮質(zhì)激

2、素分泌的調(diào)節(jié),.,6,主訴： 女性，32歲。3年來無明顯誘因面部出現(xiàn)色素沉著，繼之全身皮膚及黏膜均出現(xiàn)程度不等的色素沉著，并自覺全身乏力、食欲下降、體重減輕。近半年來上述癥狀加重，且出現(xiàn)記憶力減退，到本院就診。發(fā)病以來患者無發(fā)熱，關(guān)節(jié)疼痛；體重下降10kg。既往有雙側(cè)卵巢囊腫病史，曾于3年前行右側(cè)卵巢囊腫全切術(shù)及左側(cè)卵巢囊腫次全切術(shù)?；颊呒易逯袩o類似疾病患者。,查體： 一般情況可，消瘦體型，體重45kg，血壓90/60mmHg，系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：全身可見彌漫性、對稱性棕黑色素沉著，以前額、眼周、四肢伸屈側(cè)、手足背較為明顯，口唇、口腔齒齦、舌均可見點(diǎn)狀或斑狀大小不等的棕黑色色素沉

3、著斑，手術(shù)疤痕處、指（趾）甲均出現(xiàn)色素增加，未見鱗屑、破潰。,實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查： 血常規(guī)及尿常規(guī)正常；生化：腎功、血糖正常；甲狀腺功能與性激素正常；皮質(zhì)醇（COR）于8am/臥位、4pm/立位、12m分別為25.55nmol/L（正常27.61076.4）、33.23nmol/L（正常82.8496.8）、10.99nmol/L（正常11.04340）；血漿醛固酮于臥位0.8ng/dL（正常15ng/dL），于立位4.0ng/dL（正常515ng/dL）。電解質(zhì)血鉀6.5mmol/L（正常3.55.5 mmol/L），血鈉100mmol/L（正常135-145mmol/L）；促腎上腺皮質(zhì)激素（

4、ACTH）于8am/臥位、4pm/立位、12m分別為804.36pg/ml（正常090）、334.48pg/ml（正常090）、419.81pg/ml（正常090）；CT示：雙側(cè)腎上腺形態(tài)增大，密度減低并鈣化，考慮雙側(cè)腎上腺結(jié)核；心電圖未見異常。,病例,.,7,診斷,治療,腎上腺皮質(zhì)激素類 藥物 Adrennocorticosteroids,慢性腎上腺皮質(zhì)功能 減退證 病,.,8,病例,主訴： 女性，31歲，肥胖，高血壓、糖尿病、月經(jīng)不調(diào)、間斷性頭疼三年入院。,查體： 滿月臉，向心性肥胖，腹部和大腿部紫紋，血壓180/120mmHg。,輔助檢查： 血皮質(zhì)醇測定25ug/dl。24尿游離皮質(zhì)醇1

5、20ug/l。 小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)陽性。血糖12.3,ACTH 10pg/ml.腎上腺CT未見異常垂體MRI示空堞鞍。 腎上腺薄層加強(qiáng)CT證實(shí)為左腎上腺3.5cmx2.5cm 腺瘤。,.,9,診斷,治療,左腎上腺 腺瘤手術(shù)切除,皮質(zhì)醇增多癥（腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，柯興氏綜合征，Cushings syndrome ）,.,10,化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,基本結(jié)構(gòu)：類固醇（甾體）,構(gòu)-效關(guān)系： C1-2為雙鍵時，抗炎作用強(qiáng) C9引入F、C16為甲基或羥基抗炎更強(qiáng),必需基團(tuán)： C3酮基 C4-5雙鍵 C20羰基,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoid GC),.,11,.,12,吸收：口服

6、、注射均易吸收；局部用藥大量可致 全身作用。 分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白CBG 結(jié)合） 肝、腎疾病時，游離型GC增加。 代謝：肝臟內(nèi)還原代謝 肝功不良時該代謝作用減慢。 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。 排泄：90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中代謝 產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上 腺-垂體功能。,體內(nèi)過程,.,13,口服、注射：可的松、氫化可的松、 強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、 曲安西龍、地塞米松、倍他米松 外 用：倍氯米松 、氟輕松,短效36h： 地塞米松,常用糖皮質(zhì)激素藥物,GC分類,.,14,超生理劑量-藥理作用 影響正常物質(zhì)代謝 + 抗炎、抗毒、抗免疫

7、、抗休克等作用,生理劑量-生理效應(yīng) 影響正常物質(zhì)代謝,作用,.,15,生理效應(yīng),1.糖代謝： 促進(jìn)異生、減慢分解、減少利用 血糖 加重、誘發(fā)糖尿病 2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成 蛋白質(zhì)皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、 成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢 3.脂肪代謝： 促進(jìn)分解，抑制合成 使脂肪重新分布 向心性肥胖 脂肪堆積 胰島素分泌 四肢不敏感、面背部敏感,（+）,.,16,生理效應(yīng),4.水鹽代謝：弱 (1)保鈉排鉀 高血壓、水腫、低血鉀 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少 骨質(zhì)疏松 5.循環(huán)系統(tǒng)： 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性提高 血管張力、維持血壓 6.應(yīng)激反應(yīng) 各種刺激ACTH和G

8、C各種生理效應(yīng),.,17,1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng) 2.對炎癥反應(yīng)的各個階段均有抑制作用 3.抗炎作用的雙重性 抗炎同時降低機(jī)體的防御功能，可致 感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合,藥理作用,特點(diǎn),1.抗炎作用：強(qiáng)大,.,18,抗炎機(jī)制,.,19,.,20,抗炎機(jī)制,.,21,（1）抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放,抗炎機(jī)制,抑制炎癥介質(zhì) 調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放,（2）對細(xì)胞因子的作用,（3）抑制NOS的活性,誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin 1）合成，從而抑 制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與 NSAID的作用靶點(diǎn)不同）,誘導(dǎo)ACE (angiotensin converting

9、 enzyme) 促進(jìn)緩激肽降解血管擴(kuò)張與疼痛抗炎,粘附分子及趨化因子的表達(dá) 白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附 向炎癥部位的游走與滲出,抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8,抑制粘附分子表達(dá),影響效應(yīng)的發(fā)揮,NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及 組織損傷等。,.,22,2.免疫抑制和抗過敏作用,1.抑制巨噬細(xì)胞吞噬處理抗原 2.加速淋巴細(xì)胞破壞，血中淋巴細(xì)胞 3.干擾體液免疫Ab 4.消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng) 治療劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫,藥理作用,.,23,3.抗毒作用 提高機(jī)體對細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力 （1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放

10、 （2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。 4.抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與 以下因素有關(guān)：,加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量；,擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對某些縮血管 物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；,穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成 myocardial depressant factor，MDF）,藥理作用,.,24,5. 血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機(jī)能 增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞 降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿 白細(xì)胞。 6. 中樞神經(jīng)：興奮性提高 可誘發(fā)精神失常；精神病、癲癇患者慎用 7. 其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌 提高食欲，促進(jìn)消化；大劑量誘發(fā)或加重潰瘍

11、,藥理作用,.,25,1.嚴(yán)重感染或炎癥,臨床應(yīng)用,早期應(yīng)用小劑量,用藥目的 消除對機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于病人渡過危險期。,注意事項(xiàng) 與足量有效的 抗菌藥 合用,？,.,26,2. 替代療法,臨床應(yīng)用,腎上腺皮質(zhì)功能不全（減退）癥 （腎上腺危象和Addisons 病),腦垂體前葉功能減退癥,腎上腺次全切除術(shù)后,.,27,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及 過敏性疾病,臨床應(yīng)用,B.過敏性疾病 GCs輔助治療,C.器官移植排斥反應(yīng) 與環(huán)胞素合用,主要用哪類藥治療,環(huán)孢素屬于哪類藥,？,？,哪些屬 自身免疫性疾病 多發(fā)性皮肌炎的臨床表現(xiàn),？,.,

12、28,感染中毒性休克 首選 +足量有效抗菌藥,過敏性休克 與首選藥合用,首選藥是什么？ 腎上腺素,4.抗休克治療,低血容量性休克 超大劑量,臨床應(yīng)用,.,29,5.血液病,急性淋巴細(xì)胞性白血病 再障 粒細(xì)胞減少癥 血小板減少癥等,一般皮膚病 濕疹 牛皮癬 接觸性皮炎 肛門瘙癢,宜用 氫化可的松 潑尼松龍 氟輕松,6.局部應(yīng)用,臨床應(yīng)用,.,30,1.大劑量沖擊療法 用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克 氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d 2.一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘 中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維 持量，療程612個月,用法與療程,.,31

13、,3.小劑量替代療法 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)及 原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量，可的松10-20mg/d 4.隔日療法： 根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日 或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。 5.局部應(yīng)用： 用于皮膚病、眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等,用法與療程,.,32,1.長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng) 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 （類柯興氏綜合癥） 脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜 的保護(hù)作用 誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥,不良反應(yīng),可誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍，甚至引起出血或穿

14、孔。與水楊酸類合用更易發(fā)生。,糖皮質(zhì)激素抗炎不抗菌，且降低機(jī)體防御功能，細(xì)菌易乘虛而入誘發(fā)感染或促進(jìn)體內(nèi)原有病灶（結(jié)核、化膿性病灶）擴(kuò)散惡化，必要時合用抗生素。 白血病、再障、腎病綜合癥、肝病患者（抵抗力減弱）更易引起或誘發(fā)感染。,.,33,心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長 發(fā)育。 促Pr 分解，抑合成，增加鈣磷排泄 精神失常,不良反應(yīng),.,34,.停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、機(jī)制、表現(xiàn)、預(yù)防,機(jī)制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。,對激素依賴 病情未完全控制,原病復(fù)發(fā)或惡化

15、 （腎上腺危象）,停藥 減量過快 遇應(yīng)激情況,表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克 防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天,反跳現(xiàn)象,措施：長期用藥需逐漸減量停藥; 停藥前加用ACTH或采取隔日給藥。停藥后可連續(xù)使用適量ACTH，停藥半年內(nèi)遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況應(yīng)及時給足量糖皮質(zhì)激素。,不良反應(yīng),.,35,輕度： 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度： 易于感染 骨質(zhì)疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動脈粥樣硬化 停藥反應(yīng),糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng),.,36,病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高

16、血壓、糖尿病孕婦等。 病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量,禁忌癥,.,37,GS藥理作用與臨床應(yīng)用,.,38,GS藥理作用與不良反應(yīng),.,39,醛固酮(aldosterone)： 影響水鹽代謝，受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié),第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids),.,40,第三節(jié) 皮質(zhì)激素抑制藥 (Adrenocorticol HormoneInhibitors) 米托坦(mitotane，o p-DDD) 殺蟲劑DDT 類化合物 作用：抑制皮質(zhì)激素的合成（束狀帶、網(wǎng)狀 帶）；GCs和性激素減少

17、；醛固酮無影響； 干擾膽固醇轉(zhuǎn)化； 應(yīng)用：皮質(zhì)癌的輔助治療,.,41,1855年，英國蓋伊斯（Image in Gordon Museum, Geys hospital）醫(yī)院的 Thomas Addison 首度在11例有皮膚棕黑色色變的患者尸解中發(fā)現(xiàn)：腎上腺有破壞性變化 ，故以其名字命名：阿狄森氏?。ˋddisons disease） 即慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。,.,42,.,43,紫紋,柯 興 氏 綜 合 征 典 型 臨 床 表 現(xiàn),.,44,問題三 肝功能不全時應(yīng)使用何種激素？,.,45,多發(fā)性皮肌炎,.,46,正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。,0