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文檔簡介
1、.,1,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 Adrennocorticosteroids,35 章,Chapter thirty-five,藥理教研室 趙 潤 英,.,2,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,本章要求: 1.掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應用和 不良反應。 2.了解糖皮質(zhì)激素對物質(zhì)代謝的影響。 3.理解糖皮質(zhì)激素隔日療法的意義和原因。,.,3,.,4,腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、分泌激素及功能,球狀帶,束狀帶,網(wǎng)狀帶,外,內(nèi),糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇; 影響糖脂及其他代謝, 受ACTH調(diào)節(jié),性激素去氫異雄酮和雌二醇,鹽皮質(zhì)激素醛固酮; 影響水鹽代謝, 受RAAS調(diào)節(jié),通常所說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素,.,5,腎上腺皮質(zhì)激
2、素分泌的調(diào)節(jié),.,6,主訴: 女性,32歲。3年來無明顯誘因面部出現(xiàn)色素沉著,繼之全身皮膚及黏膜均出現(xiàn)程度不等的色素沉著,并自覺全身乏力、食欲下降、體重減輕。近半年來上述癥狀加重,且出現(xiàn)記憶力減退,到本院就診。發(fā)病以來患者無發(fā)熱,關(guān)節(jié)疼痛;體重下降10kg。既往有雙側(cè)卵巢囊腫病史,曾于3年前行右側(cè)卵巢囊腫全切術(shù)及左側(cè)卵巢囊腫次全切術(shù)?;颊呒易逯袩o類似疾病患者。,查體: 一般情況可,消瘦體型,體重45kg,血壓90/60mmHg,系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查:全身可見彌漫性、對稱性棕黑色素沉著,以前額、眼周、四肢伸屈側(cè)、手足背較為明顯,口唇、口腔齒齦、舌均可見點狀或斑狀大小不等的棕黑色色素沉
3、著斑,手術(shù)疤痕處、指(趾)甲均出現(xiàn)色素增加,未見鱗屑、破潰。,實驗室及輔助檢查: 血常規(guī)及尿常規(guī)正常;生化:腎功、血糖正常;甲狀腺功能與性激素正常;皮質(zhì)醇(COR)于8am/臥位、4pm/立位、12m分別為25.55nmol/L(正常27.61076.4)、33.23nmol/L(正常82.8496.8)、10.99nmol/L(正常11.04340);血漿醛固酮于臥位0.8ng/dL(正常15ng/dL),于立位4.0ng/dL(正常515ng/dL)。電解質(zhì)血鉀6.5mmol/L(正常3.55.5 mmol/L),血鈉100mmol/L(正常135-145mmol/L);促腎上腺皮質(zhì)激素(
4、ACTH)于8am/臥位、4pm/立位、12m分別為804.36pg/ml(正常090)、334.48pg/ml(正常090)、419.81pg/ml(正常090);CT示:雙側(cè)腎上腺形態(tài)增大,密度減低并鈣化,考慮雙側(cè)腎上腺結(jié)核;心電圖未見異常。,病例,.,7,診斷,治療,腎上腺皮質(zhì)激素類 藥物 Adrennocorticosteroids,慢性腎上腺皮質(zhì)功能 減退證 病,.,8,病例,主訴: 女性,31歲,肥胖,高血壓、糖尿病、月經(jīng)不調(diào)、間斷性頭疼三年入院。,查體: 滿月臉,向心性肥胖,腹部和大腿部紫紋,血壓180/120mmHg。,輔助檢查: 血皮質(zhì)醇測定25ug/dl。24尿游離皮質(zhì)醇1
5、20ug/l。 小劑量地塞米松抑制試驗陽性。血糖12.3,ACTH 10pg/ml.腎上腺CT未見異常垂體MRI示空堞鞍。 腎上腺薄層加強CT證實為左腎上腺3.5cmx2.5cm 腺瘤。,.,9,診斷,治療,左腎上腺 腺瘤手術(shù)切除,皮質(zhì)醇增多癥(腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥,柯興氏綜合征,Cushings syndrome ),.,10,化學結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系,基本結(jié)構(gòu):類固醇(甾體),構(gòu)-效關(guān)系: C1-2為雙鍵時,抗炎作用強 C9引入F、C16為甲基或羥基抗炎更強,必需基團: C3酮基 C4-5雙鍵 C20羰基,第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素 (glucocorticoid GC),.,11,.,12,吸收:口服
6、、注射均易吸收;局部用藥大量可致 全身作用。 分布:90%與血漿蛋白結(jié)合(80%與轉(zhuǎn)運球蛋白CBG 結(jié)合) 肝、腎疾病時,游離型GC增加。 代謝:肝臟內(nèi)還原代謝 肝功不良時該代謝作用減慢。 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。 排泄:90%以上在48小時內(nèi)出現(xiàn)于尿中,尿中代謝 產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上 腺-垂體功能。,體內(nèi)過程,.,13,口服、注射:可的松、氫化可的松、 強的松、強的松龍、 曲安西龍、地塞米松、倍他米松 外 用:倍氯米松 、氟輕松,短效36h: 地塞米松,常用糖皮質(zhì)激素藥物,GC分類,.,14,超生理劑量-藥理作用 影響正常物質(zhì)代謝 + 抗炎、抗毒、抗免疫
7、、抗休克等作用,生理劑量-生理效應 影響正常物質(zhì)代謝,作用,.,15,生理效應,1.糖代謝: 促進異生、減慢分解、減少利用 血糖 加重、誘發(fā)糖尿病 2.蛋白質(zhì)代謝:促進分解,抑制合成 蛋白質(zhì)皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、 成長緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢 3.脂肪代謝: 促進分解,抑制合成 使脂肪重新分布 向心性肥胖 脂肪堆積 胰島素分泌 四肢不敏感、面背部敏感,(+),.,16,生理效應,4.水鹽代謝:弱 (1)保鈉排鉀 高血壓、水腫、低血鉀 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少 骨質(zhì)疏松 5.循環(huán)系統(tǒng): 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性提高 血管張力、維持血壓 6.應激反應 各種刺激ACTH和G
8、C各種生理效應,.,17,1.抑制各種原因引起的炎癥反應 2.對炎癥反應的各個階段均有抑制作用 3.抗炎作用的雙重性 抗炎同時降低機體的防御功能,可致 感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,藥理作用,特點,1.抗炎作用:強大,.,18,抗炎機制,.,19,.,20,抗炎機制,.,21,(1)抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放,抗炎機制,抑制炎癥介質(zhì) 調(diào)節(jié)多種細胞因子的產(chǎn)生與釋放,(2)對細胞因子的作用,(3)抑制NOS的活性,誘導脂皮素1(lipocortin 1)合成,從而抑 制PLA2,抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成(與 NSAID的作用靶點不同),誘導ACE (angiotensin converting
9、 enzyme) 促進緩激肽降解血管擴張與疼痛抗炎,粘附分子及趨化因子的表達 白細胞與血管內(nèi)皮細胞的粘附 向炎癥部位的游走與滲出,抑制多種炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄,如TNF IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8,抑制粘附分子表達,影響效應的發(fā)揮,NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及 組織損傷等。,.,22,2.免疫抑制和抗過敏作用,1.抑制巨噬細胞吞噬處理抗原 2.加速淋巴細胞破壞,血中淋巴細胞 3.干擾體液免疫Ab 4.消除免疫反應所致的炎癥反應 治療劑量抑制細胞免疫,大劑量抑制體液免疫,藥理作用,.,23,3.抗毒作用 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力 (1)穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放
10、 (2)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性。 4.抗休克 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果,也與 以下因素有關(guān):,加強心肌收縮力,心輸出量;,擴張痙攣血管,降低血管對某些縮血管 物質(zhì)的敏感性,改善微循環(huán);,穩(wěn)定溶酶體膜,減少心肌抑制因子的形成 myocardial depressant factor,MDF),藥理作用,.,24,5. 血液、造血系統(tǒng):刺激骨髓造血機能 增高:紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞 降低:淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿 白細胞。 6. 中樞神經(jīng):興奮性提高 可誘發(fā)精神失常;精神病、癲癇患者慎用 7. 其他作用:增加胃酸與胃蛋白酶分泌 提高食欲,促進消化;大劑量誘發(fā)或加重潰瘍
11、,藥理作用,.,25,1.嚴重感染或炎癥,臨床應用,早期應用小劑量,用藥目的 消除對機體有害的炎癥和過敏反應,迅速緩解癥狀,防止腦、心等重要器官的損害,有助于病人渡過危險期。,注意事項 與足量有效的 抗菌藥 合用,?,.,26,2. 替代療法,臨床應用,腎上腺皮質(zhì)功能不全(減退)癥 (腎上腺危象和Addisons 病),腦垂體前葉功能減退癥,腎上腺次全切除術(shù)后,.,27,3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及 過敏性疾病,臨床應用,B.過敏性疾病 GCs輔助治療,C.器官移植排斥反應 與環(huán)胞素合用,主要用哪類藥治療,環(huán)孢素屬于哪類藥,?,?,哪些屬 自身免疫性疾病 多發(fā)性皮肌炎的臨床表現(xiàn),?,.,
12、28,感染中毒性休克 首選 +足量有效抗菌藥,過敏性休克 與首選藥合用,首選藥是什么? 腎上腺素,4.抗休克治療,低血容量性休克 超大劑量,臨床應用,.,29,5.血液病,急性淋巴細胞性白血病 再障 粒細胞減少癥 血小板減少癥等,一般皮膚病 濕疹 牛皮癬 接觸性皮炎 肛門瘙癢,宜用 氫化可的松 潑尼松龍 氟輕松,6.局部應用,臨床應用,.,30,1.大劑量沖擊療法 用于嚴重中毒性休克及各種休克 氫化可的松靜滴,首劑200-300mg,療程3-5d 2.一般劑量長期療法 結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘 中效潑尼松口服,顯效后逐漸減量直至最小維 持量,療程612個月,用法與療程,.,31
13、,3.小劑量替代療法 垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)及 原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全 一般維持量,可的松10-20mg/d 4.隔日療法: 根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性,將一日 或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。 5.局部應用: 用于皮膚病、眼病,可用氫化考的松及潑尼松龍等,用法與療程,.,32,1.長期大劑量應用引起的不良反應 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征 (類柯興氏綜合癥) 脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致 消化系統(tǒng)并發(fā)癥 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌,減弱胃粘膜 的保護作用 誘發(fā)或加重感染 免疫抑制作用,結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥,不良反應,可誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍,甚至引起出血或穿
14、孔。與水楊酸類合用更易發(fā)生。,糖皮質(zhì)激素抗炎不抗菌,且降低機體防御功能,細菌易乘虛而入誘發(fā)感染或促進體內(nèi)原有病灶(結(jié)核、化膿性病灶)擴散惡化,必要時合用抗生素。 白血病、再障、腎病綜合癥、肝病患者(抵抗力減弱)更易引起或誘發(fā)感染。,.,33,心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 水鈉潴留,高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化 骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長 發(fā)育。 促Pr 分解,抑合成,增加鈣磷排泄 精神失常,不良反應,.,34,.停藥反應 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 病因、機制、表現(xiàn)、預防,機制:長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。,對激素依賴 病情未完全控制,原病復發(fā)或惡化
15、 (腎上腺危象),停藥 減量過快 遇應激情況,表現(xiàn):惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克 防治:緩慢停藥,連續(xù)應用ACTH7天,反跳現(xiàn)象,措施:長期用藥需逐漸減量停藥; 停藥前加用ACTH或采取隔日給藥。停藥后可連續(xù)使用適量ACTH,停藥半年內(nèi)遇到嚴重應激情況應及時給足量糖皮質(zhì)激素。,不良反應,.,35,輕度: 皮膚變薄 肌肉萎縮 痤瘡 浮腫 低血鉀 高血壓 精神癥狀,重度: 易于感染 骨質(zhì)疏松 糖尿病 消化性潰瘍 動脈粥樣硬化 停藥反應,糖皮質(zhì)激素不良反應,.,36,病毒感染(麻疹、水痘、真菌感染)、嚴重精神病和癲癇,活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復期、腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥、嚴重高
16、血壓、糖尿病孕婦等。 病情危急的適應證,雖有禁忌證存在,仍不得不用,待危急情況過去后,盡早停藥或減量,禁忌癥,.,37,GS藥理作用與臨床應用,.,38,GS藥理作用與不良反應,.,39,醛固酮(aldosterone): 影響水鹽代謝,受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調(diào)節(jié),第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素 (Mineralocorticoids),.,40,第三節(jié) 皮質(zhì)激素抑制藥 (Adrenocorticol HormoneInhibitors) 米托坦(mitotane,o p-DDD) 殺蟲劑DDT 類化合物 作用:抑制皮質(zhì)激素的合成(束狀帶、網(wǎng)狀 帶);GCs和性激素減少
17、;醛固酮無影響; 干擾膽固醇轉(zhuǎn)化; 應用:皮質(zhì)癌的輔助治療,.,41,1855年,英國蓋伊斯(Image in Gordon Museum, Geys hospital)醫(yī)院的 Thomas Addison 首度在11例有皮膚棕黑色色變的患者尸解中發(fā)現(xiàn):腎上腺有破壞性變化 ,故以其名字命名:阿狄森氏?。ˋddisons disease) 即慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。,.,42,.,43,紫紋,柯 興 氏 綜 合 征 典 型 臨 床 表 現(xiàn),.,44,問題三 肝功能不全時應使用何種激素?,.,45,多發(fā)性皮肌炎,.,46,正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性,午夜12時血濃度最低,凌晨漸升高,上午8-10時最高,此節(jié)律性變化受ACTH影響。,0
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