替丁類藥物的合成工藝PPT參考課件_第1頁(yè)
替丁類藥物的合成工藝PPT參考課件_第2頁(yè)
替丁類藥物的合成工藝PPT參考課件_第3頁(yè)
替丁類藥物的合成工藝PPT參考課件_第4頁(yè)
替丁類藥物的合成工藝PPT參考課件_第5頁(yè)
已閱讀5頁(yè),還剩34頁(yè)未讀 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

1、淺談治療胃病的藥物中間體 替丁類藥物的合成,1,位置,2,胃病,實(shí)際上是許多病的統(tǒng)稱 。它們有相似的癥狀,如上腹胃脘部不適、疼痛、飯后飽脹、噯氣、返酸,甚至惡心、嘔吐等等。臨床上常見(jiàn)的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃十二指腸復(fù)合潰瘍、胃息肉、胃結(jié)石、胃的良惡性腫瘤,還有胃粘膜脫垂癥、急性胃擴(kuò)張、幽門梗阻等。 人們常說(shuō)的胃病,一般是指胃炎和胃潰瘍、十二指腸潰瘍病。胃炎是胃粘膜炎癥的總稱。經(jīng)常發(fā)生于4050歲之間,男性多于女性。引起胃病的原因很多,包括遺傳、環(huán)境、飲食、藥物、細(xì)菌感染等,以及吸煙、酗酒。我國(guó)胃病患者占總?cè)丝诘钠骄壤_(dá)42% 。,3,4,5,消化性潰瘍主要發(fā)生在胃

2、和十二指腸暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。當(dāng)黏膜的防御機(jī)制健全時(shí),與黏膜上皮能對(duì)抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用,保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌過(guò)多或黏膜防御機(jī)制本身出現(xiàn)問(wèn)題,就可能形成潰瘍。,6,1、抗酸藥:CaCO3、MgO、Mg(OH)2、NaHCO3等; 2、抑酸藥: (1)H2受體拮抗劑:西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等; (2)質(zhì)子泵抑制劑:奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等; (3)胃泌素受體阻斷藥:丙谷胺 3、胃黏膜保護(hù)藥:米索前列醇、硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍等; 4、抗幽門螺桿菌藥:甲硝唑、阿莫西林、甲基紅霉素等,治療藥物分類,7,平面的極性基團(tuán) 易曲撓的鏈 堿性芳雜環(huán),基本結(jié)構(gòu),8,按芳

3、環(huán)分類,9,分類:第一代H2受體拮抗劑 開(kāi)發(fā)公司:史克公司 上市時(shí)間:1976年上市,1977年6月獲FDA批準(zhǔn) 臨床用途:主要用于消化性潰瘍、上消化道出血和急性 胰腺炎的治療 特點(diǎn):該藥在體內(nèi)分布廣,藥理作用復(fù)雜,不良反應(yīng)較 多,尤其是抑制肝藥酶的活性。,西咪替丁,10,西咪替丁合成路線,直線順序法,匯聚法,反環(huán)合法,11,西咪替丁-直線順序法-咪唑環(huán)的合成,也可以先亞硝化肟后再與HCHO、NH3環(huán)合,二步收率為72%。5-甲基-4-咪唑羧酸乙酯用AlCl3和KBH4還原成羥基。,咪唑母環(huán)的合成,一般均從乙酰乙酸乙酯起始,用SO2Cl2氯化,然后再與HCONH2環(huán)合成5-甲基-4-咪唑羧酸乙

4、酯,環(huán)合收率為56%。,另一種方法,將(3)在ZnO-Al2O3催化下,與H2/CO化合,產(chǎn)率為57.369.1%,然后在甲醛/HCl下引入4為羥甲基,這步收率為80%。,12,西咪替丁-直線順序法接側(cè)鏈,路線a:(2)先于半胱胺鹽酸鹽縮合,得咪唑硫醚縮合物(4),收率為8090%,然后與氰基亞胺基二硫代碳酸二甲酯(5)縮合得(6),收率為8085%;再經(jīng)甲胺化得(1),收率為85%。 路線b:(5)先用甲胺取代得甲氰脒(7),收率86%95%,然后與(4)縮合成(1),收率為78%,由于主干線縮短,總收率可以達(dá)到55%。,13,路線C:(4)直接與(8)在三乙胺存在下于乙醇中縮合成1,收率高

5、達(dá)98%,總收率為70%。(8)可以苯酚,氯化氰和氨基氰,再甲基化得到,如果這些原料來(lái)源可以解決,可以使現(xiàn)在工藝路線不做大改變基礎(chǔ)上,使產(chǎn)率提高25%。,14,路線b、c由于先制好側(cè)鏈片段(7)和(8),使主干線反應(yīng)步驟縮短一部,對(duì)提高產(chǎn)率和減少(2)的單耗有利。,15,西咪替丁-會(huì)聚法-分別合成母環(huán)和側(cè)鏈然后再行連接,路線d:(2)和(9)在2-氟-1-甲基吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽存在下,收率83%,總收率67%。(9)是由半胱胺與(7)在甲醇中縮合成,收率幾乎定量。,路線e:(2)和亞硫酰氯率化成(10),在與(9)反應(yīng),一般縮合率為7085%。,路線f:5-甲基咪唑在HBr存在下,與聚甲醛進(jìn)行G

6、attermann-Koch反應(yīng),直接生產(chǎn)(11),收率高達(dá)96%,再與(9)反應(yīng)得到1,此布收率為65%,總收率為62%。,16,路線 g 側(cè)鏈的合成是由-氯乙胺與(5)縮合得到(12)產(chǎn)率可達(dá)9094%,再于甲胺反應(yīng)得到(13)。(10)與H2S反應(yīng),高收率生成(14),然后再與(13)反應(yīng)得到(1),收率為6070%。,17,路線 h 5-甲基咪唑與甲醛、六氫吡啶進(jìn)行Mannich反應(yīng)(91.6%)再與碘甲烷生成季銨鹽得(15)(94.8%)。再與(9)縮合即得(1),此步產(chǎn)率為85.1%??偖a(chǎn)率為74%。,18,西咪替丁-后環(huán)合法-將制好的側(cè)鏈與構(gòu)成的咪唑母環(huán)的部分逐一連接,最后成環(huán),

7、路線j:半胱氨酸與(16)縮合,再進(jìn)行甲基化,最后與KSCN加氫環(huán)合,總收率高達(dá)73%。,路線i:將1-氯丁二酮與側(cè)鏈(9)縮合,收率為60%,而后再與甲醛、氨水環(huán)合成(1),但環(huán)合收率僅為28.8%,二步總收率為17.9%。,19,西咪替丁合成路線總結(jié),在上述的各路線中,直線順序法為最先報(bào)道的工藝路線,其優(yōu)點(diǎn)是工藝較成熟,反應(yīng)條件也較為溫和,各步收率穩(wěn)定且較高,國(guó)內(nèi)主要采取此法生產(chǎn)。但其最大缺點(diǎn)是總體收率低,且咪唑環(huán)(2)的單耗高,而(2)的成本較高,在西咪替丁合成中占較大比例。為此,國(guó)外開(kāi)發(fā)了會(huì)聚法,大大提高了收率。至于環(huán)合法,報(bào)道尚不多。,20,雷尼替丁,分類:第二代H2受體拮抗劑 開(kāi)發(fā)

8、公司:葛蘭素公司 上市時(shí)間:1981年上市 臨床用途:主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、術(shù)后潰瘍等 特點(diǎn):抑制胃酸作用較西咪替丁強(qiáng),半衰期較西咪替丁長(zhǎng),無(wú)肝藥酶抑制活性。,自從1976年P(guān)rice等首次發(fā)表雷尼替丁的合成方法后,關(guān)于藥物合成路線已有十條之多。本文參照相關(guān)文獻(xiàn),介紹六條鹽酸雷尼替丁的合成路線。,21,合成路線分析,2-呋喃甲醇經(jīng)Mannich反應(yīng)得5-二甲氨基甲基-1-呋喃甲醇,收率較高。,1,1-二甲硫基-2-硝基乙烯(2)是硝基甲烷和二硫化碳在堿性溶液中反應(yīng),再以硫酸二甲酯甲基化制取。2和甲胺醇溶液在甲苯中回流反應(yīng)制得1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烯(3),粗品收率可以達(dá)到8

9、0%。2也可以和先雙氧水氧化,然后甲胺化制取3。后法反應(yīng)條件溫和,并且無(wú)1,1-二甲氨基-2-硝基乙烯的副產(chǎn)物生成。,22,雷尼替丁-路線一,(3)和2,2-二硫雙乙胺鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液中,04反應(yīng)2h,同時(shí)快速通入空氣,即得到(5)。 (4)和(5)反應(yīng)可以得到(1),收率為6.5%,且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),難以分離。,23,雷尼替丁-路線二,(3)和半胱氨鹽酸鹽在氫氧化鉀溶液反應(yīng)得到 1-(2-巰乙基)氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯(6)。也可以先將(2)和半胱氨鹽酸鹽反應(yīng)得到取代噻唑烷(此步收率61.3%),然后再甲胺化得到(6),此步收率為83.3%。 (6)和(4)反應(yīng)即可得到(1),收率大

10、概為14.7%,同樣和上個(gè)合成路線一樣反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),難以分離。,24,雷尼替丁-路線三,(4)和二氯亞砜氯化得到2-氯甲基-5-二甲氨基甲基呋喃(7),產(chǎn)率可達(dá)90%。 (7)和(6)在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)制得(1),產(chǎn)率可達(dá)71%。,25,雷尼替丁-路線四,溫度提高到45可提高收率,26,雷尼替丁-路線五,(11)和(8)在氫氧化鈉存在得到(1),反應(yīng)可在水或者乙腈溶液中進(jìn)行,如果用DMF做溶劑,收率可達(dá)88%。,(11)和(3)反應(yīng)制得(12),收率為81%,再和環(huán)乙胺反應(yīng)制得(1)。,(11)和(9)及碳酸鉀,于氮流中室溫反應(yīng)5天,經(jīng)處理得(1),收率為25.5%。如將碳酸鉀加入已熱至45的

11、(11)和(9)混合溶液中,再在此溫度下反應(yīng)2.5h,然后室溫15h,收率可達(dá)到45.7%。,27,雷尼替丁-路線六,(13)和(3)在溶液中于4550反應(yīng)3.5h,再回流半小時(shí)即可得到(1),收率為80.7%。,(13)和(2)在二氯乙烷中于7075反應(yīng)6h,制得(14),收率為40%,(14)和甲胺反應(yīng)即得(1)。如果(13)和2在丙酮溶液中于1510反應(yīng)10h,減壓蒸去溶劑后,殘留物與甲胺溶液于40反應(yīng)8h,在減壓蒸餾蒸去溶劑,用異戊醇鹽酸處理,得產(chǎn)物,收率為35.4%。如果(13)和(2)在乙腈溶液回流14h,減壓蒸去溶劑,殘留物與甲胺溶液回流8h,制得(1),收率可達(dá)80%。,28,

12、雷尼替丁合成小結(jié),綜上所述,各路線均勻其優(yōu)缺點(diǎn)。其中從(4)開(kāi)始乙?;频茫?),然后和半胱氨反應(yīng)制得(13),收率為54.3%。再和(3)反應(yīng)制取(1),收率在80%左右,總收率較高,操作較簡(jiǎn)單,且住環(huán)和側(cè)鏈合成條件無(wú)特殊要求,原料國(guó)內(nèi)有供應(yīng),適合我國(guó)國(guó)情。,29,法莫替丁,分類:第三代組胺H2受體拮抗劑 開(kāi)發(fā)公司:由日本山之內(nèi)研制開(kāi)發(fā) ,1986年10月默克公司獲準(zhǔn)生產(chǎn) 上市時(shí)間: 1985年在日本首市,同年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,1994年首先在英國(guó)作為非處方藥銷售 臨床用途:用于治療胃、十二指腸潰瘍和急性胃腸道疾病。 特點(diǎn):法莫替丁是一特異性更高的H2受體拮抗劑,其抑酸作用強(qiáng)度比西咪替

13、丁大30100倍,較雷尼替丁強(qiáng)610倍,作用時(shí)間長(zhǎng)約30%。,30,法莫替丁-合成路線,US 4283408,31,羅沙替丁,分類:第四代H2受體阻斷劑 開(kāi)發(fā)公司:日本帝國(guó)臟器公司開(kāi)發(fā) 上市時(shí)間:1986年首先獲日本厚生省批準(zhǔn)上市 特點(diǎn):與其他H2受體阻斷劑比較,羅沙替丁具有對(duì)H2受體選擇性更高,抑制胃酸分泌作用更強(qiáng),并具有其他H2受體所不具備的黏膜保護(hù)作用。與質(zhì)子泵抑制劑比較,治療功效相當(dāng),但安全性高、制劑更穩(wěn)定,且性價(jià)比更高。,32,羅沙替丁-合成路線,EP 0024510; JP 81115750; US 4293557,哌啶(1)與3-羥基苯甲醛在硼氫化鈉的乙醇溶液中得到3-(1-哌啶

14、基甲基)苯酚(3),然后(3)與N-( 3 - 溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺(4)在DMF的NaH溶液反應(yīng)得到 N-3 - 3 - (1 - 哌啶基甲基)苯氧基丙基鄰苯二甲酰亞胺(5)。(5)用肼水解得到3 - 3 - (1 - 哌啶基甲基)苯氧基丙胺(6),(6)然后與羥基乙酸在200?;玫絅-3 - 3 - (1 - 哌啶基甲基)苯氧基丙基羥基乙酰胺(8),最后,該化合物在100下用乙酸酐乙酰化。,33,拉呋替丁,分類:第四代H2受體阻斷劑 開(kāi)發(fā)公司:由日本Fujirebio和Taiho公司聯(lián)合開(kāi)發(fā) 上市時(shí)間:2000年首次在日本上市。 特點(diǎn):本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用,口

15、服生物利用度低,但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)證包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍類胃炎。,34,拉呋替丁-合成路線一,EP 0282077,2 - 溴-4 - (哌啶基-1 - 甲基)吡啶(1)在NaH的THF溶液中與4-羥基-2(Z)-丁烯-1-胺(2)反應(yīng)得到4 - 4 - (哌啶-1 - 基甲基)吡啶-2 - 基氧基 -2 (Z) - 丁烯-1 - 胺(3)。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中與2-(2-呋喃甲基硫?;┮宜幔?)得到拉呋替丁。,35,拉呋替丁-合成路線二,EP 0582304,2-氯-4-(哌啶基-1-甲基)吡啶(5)在鈉氫的THF溶液中與4 - (四氫吡喃氧基)-2 (Z) - 丁烯-1 - 醇(6)縮合得到4 - (哌啶基-1 - 甲基) -2 - 4 - (四氫吡喃氧基) -2 (Z) - 丁烯基氧基吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脫保護(hù)得到自由的丁醇?。?),接著(8)在甲苯中甲磺酰氯酰化得到相應(yīng)的甲磺酸?;铮?),最后與2-(2-呋喃甲基磺基)乙酰胺(11)(是由4-硝基苯甲酯(10)氨化得到)在甲苯中的叔丁醇鉀得到拉呋替丁。,36,拉呋替丁-合成路線三,Chem Pharm Bull 1998,46(4),616,37,由于H2受體拮抗劑的芳環(huán)大體含有含有四種不同的結(jié)構(gòu),因此他們的芳環(huán)合成的原料都不

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫(kù)網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論