碳青霉烯與新治療方案.ppt

1、,優(yōu)化碳青霉烯類抗生素的使用,Weinstein. Emerg Infect Dis 2001;7:188192,ICU院內(nèi)感染耐藥菌的流行趨勢(shì),0,20,40,60,80,90,耐藥率(%),10,30,50,70,耐萬古霉素的腸球菌,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌,耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌,耐三代頭孢菌素的大腸桿菌,耐三代頭孢菌素的肺炎克雷伯菌,耐亞胺培南的銅綠假單胞菌,耐喹諾酮的銅綠假單胞菌,耐三代頭孢菌素的銅綠假單胞菌,耐三代頭孢菌素的腸桿菌屬細(xì)菌,25.9,54.5,3.2,8.9,18.5,23.0,20.0,36.4,86.7,1994年1998年 (+標(biāo)準(zhǔn)差）,1999年1月

2、5月,Bell J et al. J. Commun Dis Intell 2003;27 Suppl:S61-6,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌 1998 年到2001 年,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）,中國(guó) BRSSG (2000-2001年) 院內(nèi)感染MRSA：89.2%, 社區(qū)感染MRSA：30.2% 李家泰等，中華醫(yī)學(xué)雜志, 2003:83:365-374 北京，上海，杭州，武漢，沈陽：5家醫(yī)院 MRSA占51.3% (北京最高78.4%, 杭州最低60%) 王輝等，中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2006，29.873,Bell J et al. J. Commun Dis Intell

3、2003;27 Suppl:S61-6,對(duì)環(huán)丙沙星不敏感的大腸桿菌 1998年到2001年,大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL情況 1998年到1999年,Bell J et al. J. Commun Dis Intell 2003;27 Suppl:S61-6,數(shù)據(jù)來自SENTRY-APAC血培養(yǎng)結(jié)果,中國(guó)ESBL的流行情況,%,* Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208, NPRS data # CMS data, 10 hospitals in China.,年,*,*,#,#,耐藥趨勢(shì)和演變規(guī)律,M

4、asterton, JAC, 2002; 49: 218,Masterton, JAC, 2002; 49: 218,耐藥趨勢(shì)和演變規(guī)律,傳統(tǒng)的治療方案,先使用抗菌譜比較窄、價(jià)格比較便宜、抗菌活性弱抗生素,如果治療無效再換用活性更強(qiáng)的抗生素,傳統(tǒng)治療方法的后果,Kollef et al. Chest 1999;115:462474,抗生素使用不當(dāng)?shù)谋壤?(%),0,30,50,10,社區(qū)感染,20,40,院內(nèi)感染,因社區(qū)感染 入院再感染,17,34,45,起始治療得當(dāng)是否影響愈后?,Kreger. Am J Med 1980;68:344355 612例革蘭陰性桿菌血流感染 感染患者無論其基礎(chǔ)

5、病嚴(yán)重程度如何，只要起始抗生素治療得當(dāng)，都可以使病死率降低50% 起始抗生素治療得當(dāng)可以使感染中毒性休克的發(fā)生率減低50%,抗生素治療不當(dāng)對(duì)病死率的影響,菌血癥,* 社區(qū)獲得性菌血癥* 耐藥革蘭陰性菌,Ibrahin EH, et al. Chest 2000; 118: 146-155 Valles J, et al Chest 2003; 123: 1615-1624 Zaragoza R, et al. Clin Microbiol Infect 2003; 9; 412-418 Kang CI, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:

6、760-766,存活率,呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Inter Med 1995; 122: 743-748 Clech C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero

7、 J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55,存活率,抗生素治療不當(dāng)對(duì)病死率的影響,Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155,492 例菌血癥 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 內(nèi)科病人 (69.749:1306-1311,住院時(shí)間 (天),N=230,全部病人,存活病人,0,60,80,20,40,p=0.006,p=.0.09,N=75,N=52,N=189,抗生素治療不當(dāng)對(duì)住院時(shí)間的影響,膿毒癥和感染性休克：治療不當(dāng)?shù)谋壤?Valls et al. Chest

8、2003 123:16151624,新的治療方案,早期恰當(dāng)強(qiáng)有力的抗生素治療,短療程 在可能情況下降階梯,新治療方案,第一時(shí)間給予恰當(dāng)治療 使用廣譜抗生素 優(yōu)化抗生素給藥劑量和給藥途徑 了解當(dāng)?shù)啬退幾V 根據(jù)細(xì)菌學(xué)結(jié)果調(diào)整抗生素（降階梯） 正確的療程,VAP恰當(dāng)抗生素延遲治療的后果,法國(guó)，142名患者，3個(gè)ICUs，通過侵襲性方法診斷呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP） 第0天：比較恰當(dāng)治療與治療不當(dāng)?shù)谋壤?第2天恰當(dāng)治療的比例增加到92%,Clech et al. Intensive Care Med 2004;30:13271333,LOD = 器官損害指數(shù) SAPS II = 簡(jiǎn)化生理評(píng)分,Chin

9、 J Lab Med, December 2005, Vol 28 , No. 12,中國(guó)美平敏感性監(jiān)測(cè),歐洲細(xì)菌敏感率: 產(chǎn)ESBL的大腸桿菌,敏感菌株 (%),AstraZeneca Data on file,耐藥檢測(cè)，了解當(dāng)?shù)氐哪退幾V,美羅培南 MIC50 MIC90 mean 0.032 0.12 0.03 亞胺培南 MIC50 MIC90 mean 0.125 1 0.3,腸桿菌科菌 碳青霉烯抗生素活性的比較,1180 strains,抗菌活性高8-10 倍,CMSS data 2003-2004,銅綠假單胞菌 碳青霉烯類抗生素活性的比較,美羅培南 MIC50 MIC90 均值 0.

10、5 16 0.7 亞胺培南 MIC50 MIC90 均值 2 32 3.0,強(qiáng)45倍,244株,CMSS data 2003-2004,(7 天 + 使用過抗生素),Rello et al. Am Journal Respir Crit Care Med 1999;160:608613,預(yù)測(cè)致病菌 了解當(dāng)?shù)氐牟≡V,致病菌 (%),了解當(dāng)?shù)夭≡V,Namias et al. J Trauma 2000;49:638645,甲氧西林,萬古霉素,亞胺培南,頭孢他定,金黃色葡萄球菌,腸球菌屬,不動(dòng)感菌屬,*,*,銅綠假單胞菌屬,*,*,*Significant difference between

11、ICUs,0,20,60,100,80,40,敏感率 (%),創(chuàng)傷 ICU,外科 ICU,內(nèi)科 ICU,Trouillet et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531539,氨曲南 +阿米卡星 +萬古霉素,0,50,60,70,80,90,100,哌拉西林/他唑巴坦 +阿米卡星 + 萬古霉素,頭孢他定 +阿米卡星 + 萬古霉素,亞胺培南 +阿米卡星 + 萬古霉素,所有患者均為機(jī)械通氣 7 天，并且 接受過抗生素治療,敏感率 (%),抗生素目標(biāo)治療策略,新抗生素治療策略中碳青霉烯的地位,為什么早期院內(nèi)感染患者碳青霉烯不常用？ 擔(dān)心抗菌譜太廣? 擔(dān)心

12、單藥治療的療效? 擔(dān)心出現(xiàn)耐藥性? 擔(dān)心碳青霉烯治療失敗后沒有其他選擇? 擔(dān)心價(jià)格?,感染患者抗生素占總治療花費(fèi)的比例,抗生素藥品本身花費(fèi),抗生素給藥的花費(fèi),住院的花費(fèi) (包括并發(fā)癥),腹腔感染 (德國(guó); 1998年),Dietrich ES et al. 2001,社區(qū)獲得性呼吸道感染(美國(guó)),腹腔感染(美國(guó)),院內(nèi)獲得性呼吸道感染(美國(guó)),住院的非抗生素花費(fèi),抗生素花費(fèi) (包括藥品本身和給藥的花費(fèi)),Huse DM et al. 1998,碳青霉烯在ICU感染的治療地位,雖然碳青霉烯用量明顯增加，耐藥率仍保持在低水平 美羅培南和亞胺培南/西司他丁對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，包括厭氧菌都有廣譜

13、的抗菌活性 美羅培南和亞胺培南/西司他丁對(duì)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌，包括產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和高產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌都有高活性 由于抗菌譜窄，厄他培南不適合ICU感染,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062;Kollef. Respir Care 2004;49:15301541,治療ICU感染，不同碳青霉烯有無差別?,對(duì)于革蘭陰性菌，美羅培南比亞胺培南/西司他丁活性高 對(duì)于葡萄球菌和腸球菌，亞胺培南/西司他丁比美羅培南活性略高 由于耐受性好（包括低CNS毒性），美羅培南劑量可以增加到6 g/天 惡心和嘔吐的副作用，美羅培南比亞胺培南

14、/西司他丁少,Colardyn et al. Acta Clinica Belgica 2005;2:6062; Kollef. Respir Care 2004;49:15301541,碳青霉烯的適應(yīng)征?,經(jīng)驗(yàn)治療 遲發(fā)性院內(nèi)獲得性肺炎 懷疑產(chǎn)ESBL和產(chǎn)AmpC -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染 近期住院史，住養(yǎng)老院，近期接受過抗生素治療者 有多藥耐藥菌感染的高危因素 二線治療 頭孢菌素、氨基糖苷和喹諾酮類抗生素起始治療失敗,Kollef et al. Respir Care 2004;49:15301541,碳青霉烯：不恰當(dāng)治療,不推薦常規(guī)使用碳青霉烯的情況: 中耳炎 慢性支氣管炎急性發(fā)作 外科預(yù)防用

15、藥 社區(qū)獲得性感染的一線治療 不推薦用于革蘭陽性菌的院內(nèi)或社區(qū)獲得性感染,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率,Paterson et al CID 2004;39: 31-7.,“降階梯“的概念,“抗生素降階梯概念的提出，是為了平衡高?；颊叱跏伎股爻浞种委煹男枰约皽p少抗生素不恰當(dāng)使用產(chǎn)生耐藥的需要?！?Kollef. Critical Care 2001, 5:189195.,降階梯意味著.,起始恰當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療 如果感染可能性不大，停用抗生素 換成窄譜抗生素 盡量單藥治療 盡可能縮短抗生素的療程,Vidaur. Resp Care 2005, 50: 965974.,VAP中的降階梯

16、,改變抗生素方案的比例為56.2% 降階梯比例為31.4% (敏感菌降階梯的比例可增加到38%) 降階梯組的病死率低于維持原方案組 (18% vs 43%; p0.05) 不恰當(dāng)抗生素比例 = 9%，病死率增加 14.4% 非發(fā)酵革蘭陰性菌(2.7% vs. 49.3%) 和遲發(fā)性VAP (12.5% vs. 40.7%) 降階梯比例低 當(dāng)病原體未明時(shí)，一半病人死亡，而且無法降階梯,Rello J, et al. Crit Care Med 2004;32:21832190,降階梯在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用,0,60,100,20,40,80,喹諾酮,% 調(diào)整抗生素的比例,頭孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他

17、唑,Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218,指南中的降階梯,ICU 以亞胺培南為基礎(chǔ)的抗生素方案 3天后，根據(jù)藥敏調(diào)整抗生素的使用 經(jīng)驗(yàn)性抗生素覆蓋率高 (81 vs 46%; p0.01) 亞胺培南的耐藥率沒有變化,Soo Hoo et al. Chest 2005;128:277887,降階梯的困惑,何時(shí)降階梯，何時(shí)停藥 第3天，微生物學(xué)結(jié)果陰性 沒有全身炎癥反應(yīng) (SIRS) 當(dāng)外周血白細(xì)胞和體溫沒有異常升高 何時(shí)不能降階梯，反而要升階梯 第3天，微生物學(xué)結(jié)果陰性 有感染的臨床表現(xiàn) SIRS 體溫異常增高 外周血白細(xì)胞異常增高,ICU中碳青霉烯的應(yīng)用,

18、Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,碳青霉烯活性的比較,亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌,美羅培南耐藥的銅綠假單胞菌,AstraZeneca. Data on file,超過3000株,在美羅培南亞胺培南的研究中，每種藥的劑量都是 0.5 g bid 或 tid,選擇哪種碳青霉烯 ?美羅培南與亞胺培南活性的比較,Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,碳青霉烯劑量的比較,Lowe et al. Drugs 2000; 60: 619-646,發(fā)生耐藥的危險(xiǎn)因素,研究方案 ICU前瞻、開放式研究 銅綠假單胞菌感染 病例數(shù) = 122

19、30 (R1) 9 (R2) 3 (R3),Georges et al Crit Care Med 2006; 34: 1636-1641.,耐藥 危險(xiǎn)因子 95% CI 哌拉/他唑 3.9 (1.3 11.9) 亞胺培南 7.8 (3.4 18.1) 頭孢噻肟 9.3 (2.9 30.2) OprD2通道缺失導(dǎo)致92%菌株的耐藥，并且與亞胺培南的使用有關(guān) (p 0.0001),同類抗生素耐藥的影響,Walsh et al ECCMID 2006,美 平 亞胺培南 厄他培南,同類抗生素耐藥的影響,Walsh et al ECCMID 2004,銅綠假單胞菌347株,Neuhauser et a

20、l. JAMA 2003;289:885888,氟喹諾酮耐藥的菌株 (%),r=0.976, p0.001 銅綠假單胞菌,0,30,19901993,25,年,5,10,15,20,35,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,r=0.891, p0.007 for 革蘭陰性桿菌,0,250,200,50,100,150,耐藥銅綠假單胞菌,耐藥革蘭陰性桿菌,氟喹諾酮使用量,氟喹諾酮的使用 (kg x 103),抗生素使用和耐藥的關(guān)系 氟喹諾酮,碳青霉烯的使用和耐藥的關(guān)系,美羅培南 % 敏感率 1999 = 93.2 % 敏感率 2002 = 90.1,Patzer

21、 et al. IJAA. 2006; In Press,抗生素 發(fā)揮它們的最大價(jià)值!,我們可以改變用藥習(xí)慣: 給藥途徑 劑量 給藥頻率 輸液時(shí)間 我們?nèi)绾胃淖冇盟幜?xí)慣: 理解細(xì)菌的耐藥機(jī)制和類型 理解藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),存活率,0,10,20,30,40,50,60,支氣管鏡檢查后的時(shí)間,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,15-天,8-天,VAP中抗生素的療程,Chastre et al. JAMA 2003;290:258898,VAP指南中的療程,Micek et al. Chest 2004;125:17911799,VAP 短療程組治療時(shí)間短 (6.0 4.9 天 v.

22、 8.0 5.6 天, p = 0.001).,菌血癥的短療程,84位患者102 次菌血癥 14 例社區(qū)獲得性菌血癥中的57%， 28例院內(nèi)獲得性菌血癥中的 79%，60例ICU獲得性菌血癥中的 80% 接受了56天單藥治療 與以前報(bào)道的研究結(jié)果比較: 歸因病死率低 (23.8%) 臨床療效滿意 (72%) 沒有菌血癥復(fù)發(fā) 沒有長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生,Corona et al. JAC 2004;54:80917,OPTAMA: 達(dá)標(biāo)比例的要求?,OPTAMA是用來計(jì)算能發(fā)揮最大殺菌效果的達(dá)標(biāo)概率 普遍接受的最大達(dá)標(biāo)值如下:,碳青霉烯類 -內(nèi)酰胺類 喹諾酮類,40% T MIC 50% T MIC AUC:MIC比例 125,抗生素,達(dá)標(biāo),Forrest ,1993; Drusano, 1997,OPTAMA: 是臨床醫(yī)生的好幫手,OPTAMA 可以優(yōu)化抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療,保證達(dá)到最大殺菌效果,提供判斷臨床療效的新標(biāo)準(zhǔn),是對(duì)MIC/藥敏結(jié)果的補(bǔ)充,OPTAMA: 計(jì)算方法,得出達(dá)到達(dá)標(biāo)值的可能結(jié)果,計(jì)算達(dá)標(biāo)可能性,輸入下列數(shù)據(jù),Monte Carlo模型，計(jì)算抗生素殺菌達(dá)標(biāo)值,模擬,抗生素方案,Masterton et al JAC 2005; 55: 71-7.,OPTAM