淺談肺部曲霉菌感染的診治.ppt

1、淺談肺部曲霉菌感染的診治,李娟 呼吸內(nèi)二,真菌屬真核細(xì)胞型微生物 具有真正細(xì)胞核、產(chǎn)生孢子、不含葉綠素 以寄生或腐生方式吸取養(yǎng)料 能進(jìn)行有性和(或)無性繁殖 具有纖維素(或其他葡聚糖)或幾丁質(zhì)的微纖維或兩者兼有的細(xì)胞壁的有機(jī)體 有記載的真菌達(dá)10萬種 與人類有關(guān)的 400種,真菌的概念,臨床分類 淺部真菌：侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲(癬) 深部真菌：侵犯皮膚深層和內(nèi)臟 深部真菌病的條件致病菌和致病菌 條件致病性真菌 隱球菌、念珠菌、曲霉、毛霉 致病性真菌 組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌 皮炎芽生菌、足癬菌、孢子絲菌,真菌的概念,根據(jù)深部真菌的生物學(xué)性狀，分為： 單細(xì)胞真菌 酵母菌：菌落與一般細(xì)菌相

2、似，以出芽方式繁殖，如新型隱球菌 類酵母菌：外觀似酵母菌落，但可見伸入培養(yǎng)基中的假菌絲，它是由伸長(zhǎng)的芽生孢子形成，如念珠菌 多細(xì)胞真菌 由菌絲和孢子組成，菌絲分枝交織成團(tuán)形成菌絲體(mycelium)，并長(zhǎng)有各種孢子，這類真菌即一般稱為絲狀真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold) 雙相菌：酵母型(37)或絲狀型(25) (副)球孢子菌，組織胞漿菌，芽生菌,真菌的概念,真菌的致病性,致病性： 外毒素 產(chǎn)酶/酸性代謝產(chǎn)物 在機(jī)體內(nèi)大量繁殖和侵襲，造成的機(jī)械性損傷 菌體/代謝產(chǎn)物的抗原性變態(tài)反應(yīng)組織損傷,曲霉主要侵襲肺部,Patterson TF, Kirkpatrick WR

3、, White M.et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). 2000 Jul;79(4):250-60,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717,全美1000多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)11,881例IFI患者統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),不同j基礎(chǔ)疾病的比例%,美國(guó)2004 Healthcare Cost and Utilization Pr

4、ojectNationwide Inpatient Sample數(shù)據(jù)庫 的統(tǒng)計(jì)。最易發(fā)生IFI的患者群體前三位是患有COPD、糖尿病、惡性血液病的患者。,曲霉感染危險(xiǎn)因素,Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007,侵襲性真菌感染的高危人群,*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營(yíng)養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營(yíng)養(yǎng)不良等。,曲霉的孢子形成,吸入空氣中的無性孢子,肺部防御系統(tǒng)缺陷時(shí)，無性孢子發(fā)芽,基底膜,纖毛細(xì)胞,激素誘導(dǎo)的免疫

5、抑制： 多形核中性粒細(xì)胞(PMN)聚集和組織破壞,中性粒細(xì)胞減少癥： 過多的菌絲生長(zhǎng)和傳播,管腔,曲霉的呼吸道感染周期：曲霉在我們的環(huán)境當(dāng)中廣泛分布，并通過無性繁殖在空氣中產(chǎn)生無性孢子。特定免疫抑制的患者吸入無性孢子，并在肺部“扎根”、發(fā)芽。引起PMN介導(dǎo)的真菌調(diào)控性炎癥反應(yīng)(激素治療)，或者由于缺乏PMN浸潤(rùn)，導(dǎo)致難以控制的菌絲生長(zhǎng)傳播(中性粒細(xì)胞減少癥)。,Taylor RT, et al. Clin Microbiol Rev. 2009; 22(3): 447-465,曲霉感染的機(jī)制,真菌感染分類,*念珠菌感染高危因素還包括：胃腸外營(yíng)養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部

6、位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營(yíng)養(yǎng)不良等。,過敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA） 侵襲性肺曲霉菌?。↖PA） 曲霉球,激素、粒缺與曲霉,激素與曲霉相關(guān)的免疫功能細(xì)胞的作用,單核細(xì)胞 / 巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞減少 抑制細(xì)胞炎性因子產(chǎn)生 減少趨化性 吞噬作用損害 損害DC抗原表達(dá)能力,Lionakis M, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對(duì)曲霉菌絲的殺滅效果減少,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008;

7、 S1-11,激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用,激素體外促進(jìn)曲霉生長(zhǎng),Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-9,30-40% 增長(zhǎng)速率,(原文支持),無明確界定 如果有以下情況可認(rèn)為感染高危因素增加： 潑尼松 20 mg/daily 累積劑量 700 mg 經(jīng)常變換劑量,關(guān)于“閾劑量”?,Stuck AE, et al. Rev Infect Dis 1989; 11: 954-63 Lionakis MS, Kontoyiannis DP. Lancet 2003; 362: 1828-38,激素對(duì)曲霉作用的可能機(jī)制：,激素降低單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞

8、、中性粒細(xì)胞的免疫能力 激素可直接促進(jìn)曲霉生長(zhǎng),牛穎梅,童朝暉.慢性阻塞性肺疾病合并侵襲性肺曲霉病的研究進(jìn)展.中華結(jié)核和呼吸雜志2009年4月第32卷第4期295-297,(原文支持),小結(jié)：,激素 vs. 粒缺,Balloy V, et al. Infect Immun 2005; 73: 494-503 Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,(原文支持),(原文支持),Chamilos G, et al. Haematologica 2006; 91: 986-9,H 15: 139-47,曲霉菌感染的CT表現(xiàn),Caillot, et a

9、l. J Clin Oncol 1997; 15: 139-47,IPA典型的CT表現(xiàn),Maertens J. ICAAC 2006,請(qǐng)您會(huì)診一下，哪個(gè)是粒缺患者？,淺析“結(jié)節(jié)征”與“月輪征”,Maertens J. ICAAC 2006,在非粒缺患者能依賴 “月輪征”嗎？,VAP引起的曲霉菌 (ICU) “月暈征” : 0%,Meersseman W, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 27-34 Singh N, Husain S. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 258-66 Bulpa P, et

10、 al. Eur Resp J 2007: 30: 782-800（原文提供）,肺移植患者 胸部無特異性表現(xiàn),COPD合并侵襲性曲霉菌 早期正常或肺紋理增粗 晚期非特異性肺實(shí)變,肺曲霉病的肺部影像,最多見結(jié)節(jié)、空洞,Maertens J. ICAAC 2006,您會(huì)診一下，哪個(gè)是粒缺患者？,35歲 男性 AML復(fù)發(fā) 50 天粒缺伴發(fā)熱持續(xù)狀態(tài),64 歲老年男性 低增生性MDS 高劑量激素 (aGvHD III) 咳嗽和胸痛,Maertens J. ICAAC 2006,Max GM: 7.8,Max GM: 0.8,50歲男性患者 急性髓病白血病二次化療, D27氯法拉濱/伊達(dá)比星 中性粒細(xì)胞

11、絕對(duì)計(jì)數(shù) 0 高熱 右側(cè)胸膜炎性疼痛 (2 天) 血清GM值：1.2,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,臨床病例初探,52歲女性患者 第45天，異基因HSCT (AML) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 1800 GVHD 他克莫司和激素 無發(fā)熱 BAL: 銅綠假單胞菌和曲霉菌 血清GM試驗(yàn)(-),Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,臨床病例初探,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,曲霉菌感染的其他輔助檢查

12、,真菌抗原檢測(cè)情況,最有價(jià)值： 隱球菌抗原、GM試驗(yàn),BALGM檢測(cè)優(yōu)于血清GM檢測(cè),Wouter Meersseman, Katrien Lagrou, Johan Maertens,et al., Galactomannan in Bronchoalveolar Lavage Fluid-A Tool for Diagnosing Aspergillosis in Intensive Care Unit Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,(原文支持),Balloy V, et al. Infect Imm

13、un 2005; 73: 494-503 Chamilos, et al. Haematologica 2006; 91: 986,G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)比,G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)對(duì)比,慢性肺曲霉病-抗原檢測(cè) Antigen diagnosis of CPA,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn) Reference,備注 Comment,在非免疫抑制患者中伴有空腔/結(jié)節(jié)肺浸潤(rùn),Cavitary or nodul

14、ar pulmonary infiltrate in Non-immunocompromised patients,診斷或排除慢性肺曲霉病,Diagnosis Or exclusion of CPA,肺泡灌洗液抗原,Antigen （BAL）,血清學(xué)抗原檢測(cè),Antigen （Serum）,痰培抗原檢測(cè),B,C,II,II,Izumikawa, 2012,Izumikawa,2012; Kono,2013; Shin,2014,血清和肺泡灌洗液的抗原檢測(cè)已經(jīng)建立研究，但痰液的抗原尚未涉及,Antigen（Sputum）,No data,充分的組織標(biāo)本獲取增加病理檢測(cè)陽性發(fā)現(xiàn),基于積極侵入性檢查

15、的IPA診斷流程,防治原則,1.一般預(yù)防 2.靶向預(yù)防(預(yù)防性治療) 3.擬診治療(經(jīng)驗(yàn)性治療) 4.臨床診斷治療(先發(fā)/搶先治療) 5.確診治療(靶向治療),抗真菌治療的藥物種類,細(xì)胞膜功能 多烯類 兩性霉素B,細(xì)胞壁合成 棘白菌素類 卡泊芬凈,麥角固醇合成 唑類 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑,核酸合成 5-氟胞嘧啶,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn) Reference,備注 Comment,慢性

16、肺曲霉病進(jìn)展期患者,CPA patients with progressive disease,控制感染性疾病進(jìn)展,Control of infection,伊曲康唑起始200mg BID，通過血藥濃度檢測(cè)調(diào)整劑量,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,A,II,無治療藥物對(duì)照研究數(shù)據(jù),慢性肺曲霉病-三唑類藥物治療 Oral triazole therapy for CPA Population,伏立康唑起始150-250mg BID，通過血藥濃度檢測(cè)調(diào)整劑量,Voriconazole Start 150-250mg BID, adjust

17、 with TDM,A,II,泊沙康唑起始400mg BID,Posaconazole Start 400mg BID,B,II,伏立康唑更適合用于半侵襲性曲霉?。⊿IA）/慢性壞死性肺曲霉病（CNPA）以及伴有真菌球的患者以減少耐藥的風(fēng)險(xiǎn),Agarwal, 2013; De Buele, 1998, Dupont, 1990; Campbell, 1991; Tsubura, 1997; Denning, 2003; Nam, 2009; Al-shair, 2013,Saito, 2009; Cadranel, 2012, Jain, 2006; Sambatakou, 2006; Cam

18、uset, 2007; Philippe, 2009; Al-shair, 2013,Felton, 2010;,應(yīng)用伏立康唑，伊曲康唑時(shí)或權(quán)衡利弊使用泊沙康唑時(shí)需要血藥濃度檢測(cè) 目標(biāo)濃度來自于侵襲性曲霉病，PK/PD和預(yù)防研究數(shù)據(jù),Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn) Reference,備注 Comment,慢性肺曲霉病進(jìn)展期患者（初始治療失敗，三唑類藥物不耐受，或三唑類藥物耐藥）,CPA pat

19、ients with progressive disease, who fail, are intolerant of triazoles or have triazole resistance,控制感染性疾病進(jìn)展,Control of infection,米卡芬凈 150mg/d,Itraconazole Start 200mg BID, adjust with TDM,B,II,慢性肺曲霉病-針劑替代治療 Alternative intravenous therapy for CPA,兩性霉素B 0.7-1.0 mg/kg/d,Amphotericin B deoxycholate 0.7

20、-1.0mg/kg/d,C,III,卡泊芬凈50-70 mg/d,Caspofungin 50-70mg/d,C,IIa,Kohno, 2011; Kohno, EJCMID 2013; Saito, 2009; Kohno, 2011; Kohno , 2004; Izumikawa, 2007; Yasuda, 2009; Nam, 2009,Denning, 2003,Kier, 2014; Kohno ECCMID 2013,兩性霉素B脂質(zhì)體 3mg/kg/d,Liposomal AmB 3mg/kg/d,B,IIa,Newton, 2014,Present by David Denn

21、ing,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn) Reference,備注 Comment,伴有曲霉球的慢性肺曲霉病患者，不愿意或不能給予口服治療，唑類藥物多耐藥以及不能手術(shù)治療患者,CPA with aspergilloma, unwilling or unable to take oral therapy, multiazole resistance and inoperable,控制感染性疾病進(jìn)展,Control of infection,兩性霉素

22、B腔內(nèi)注射,Instillation of amphotericin B Deoxycholate into cavity,C,II,慢性肺曲霉病-局部空腔治療 Local cavity therapy for CPA,Giron, 1998; Kravitz, 2013,試驗(yàn)驗(yàn)性治療,Present by David Denning,ECCMID 10th May 2015 in Barcelona,患者人群 Population,目的 Intention,干預(yù)手段 Intervention,SoR,QoE,文獻(xiàn) Reference,備注 Comment,慢性肺曲霉病抗真菌治療,CPA patients on Antifungal