晶型藥物的檢測(cè)方法

1、.,1,晶型藥物的檢測(cè)方法,.,2,主要內(nèi)容,.,3,二、藥物多晶型,1、概念 藥物的多晶型（drug polymorphism）：是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。 2、晶型對(duì)藥物理化性質(zhì)的影響 溶出速度： 粒子表面積、藥物結(jié)晶狀態(tài)與粒徑大小 溶 解 度： 物質(zhì)自由能有關(guān) 生物利用度：亞穩(wěn)定態(tài)晶型生物利用度較高 穩(wěn) 定 性： 穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)型,.,4,3、晶型質(zhì)量控制 定義：針對(duì)晶型藥物設(shè)定的晶型質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和用于晶型檢測(cè)的分析方法 目的：保證藥物質(zhì)量的一致性、藥品的穩(wěn)定性、臨床的有效性、藥物的安全性。 藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)：臨床療效 4、晶型藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 晶型種類(lèi) 晶型純

2、度 晶型比例 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),二、藥物多晶型,.,5,二、常用檢測(cè)方法,.,6,二、常用檢測(cè)方法,1、顯微鏡技術(shù),光學(xué) 顯微鏡技術(shù),電子顯微鏡,光學(xué)顯微鏡,熱載臺(tái)顯微鏡,紅外光譜顯微鏡,偏光顯微鏡,掃描隧道顯微鏡,.,7,光學(xué)顯微鏡： 原理：將微小物體放大 用途：觀察晶型樣品外形變化 eg：在已知一種藥物不同晶型物質(zhì)的外形特征后，可分析判斷藥物的晶型種類(lèi)。,二、常用檢測(cè)方法,.,8,偏光顯微鏡： 原理：增加了偏光鏡，雙折射、消光角 用途：通過(guò)測(cè)定消光角，鑒別所屬晶系,二、常用檢測(cè)方法,.,9,熱載臺(tái)顯微鏡： 原理：顯微技術(shù)+熱分析技術(shù) 用途：觀察晶型物質(zhì)相變過(guò)程分析 eg：可獲得晶型物質(zhì)熔點(diǎn)、轉(zhuǎn)

3、晶點(diǎn)，掌握由于溫度因素產(chǎn)生的多晶型物質(zhì)狀態(tài)種類(lèi)和轉(zhuǎn)晶溫度。,二、常用檢測(cè)方法,.,10,紅外光譜顯微鏡： 原理：紅外光譜技術(shù)+光學(xué)顯微鏡技術(shù) 用途：對(duì)單晶體的微觀檢測(cè)，微量樣品分析,二、常用檢測(cè)方法,.,11,掃描隧道顯微鏡： 用途：直接觀測(cè)到晶體內(nèi)部的微觀晶格變化和原子結(jié)構(gòu)、晶面分子排列、晶面缺陷等。,二、常用檢測(cè)方法,.,12,2、X-射線衍射技術(shù)（XRD）,利用原子對(duì)X-射線的衍射效應(yīng)，完成對(duì)物質(zhì)結(jié)構(gòu)、物質(zhì)成分、物質(zhì)晶型的研究。,二、常用檢測(cè)方法,特點(diǎn)： 國(guó)際公認(rèn)的晶型藥物定量質(zhì)量控制的重要手段 對(duì)被測(cè)樣品要求低，無(wú)需任何前處理，僅需研磨 應(yīng)與于固體化學(xué)原料藥晶型檢查分析，固體化學(xué)藥物制

4、劑中晶型種類(lèi)及晶型含量的定量分析；,.,13,-射線衍射儀法是將樣品裝在測(cè)角圓臺(tái)P中心架上，圓臺(tái)的圓周邊裝有-射線計(jì)數(shù)管C，以接受來(lái)自樣品的衍射線，并將衍射轉(zhuǎn)變成電信號(hào)后，再經(jīng)放大器放大，輸入記錄器記錄。,二、常用檢測(cè)方法,.,14,單晶X射線衍射分析 （SXRD）,粉末X射線衍射分析 （PXRD）,二、常用檢測(cè)方法,.,15,二、常用檢測(cè)方法,.,16,粉末衍射圖譜：,專(zhuān)屬性： 如同人的指紋，由衍射峰數(shù)量、衍射峰位置、衍射峰強(qiáng)度、衍射峰幾何拓圖特征組成。,晶胞參數(shù),衍射峰數(shù)量和位置,組成晶型物質(zhì)的分子,衍射峰強(qiáng)度,二、常用檢測(cè)方法,.,17,.,18,基于熱力學(xué)原理和物質(zhì)熱力學(xué)性質(zhì)而建立的分

5、析方法。 特點(diǎn)： 1、試樣用量少（0.1-10mg） 2、適用于多種形態(tài)的試樣 3、試樣不需要預(yù)處理 4、操作簡(jiǎn)單 熱分析儀器構(gòu)成：溫度控制系統(tǒng)、氣氛控制系統(tǒng)、測(cè)量系統(tǒng)與記錄系統(tǒng),3、熱分析技術(shù)（Thermal Analysis）,二、常用檢測(cè)方法,.,19,二、常用檢測(cè)方法,3、熱分析技術(shù),熔點(diǎn)技術(shù),.,20,熱分析技術(shù)分類(lèi),二、常用檢測(cè)方法,.,21,1）熱重分析法,原理：在溫度程序控制下，測(cè)量物質(zhì)質(zhì)量與溫度之間關(guān)系的技術(shù)。 應(yīng)用：檢查晶型物質(zhì)中的結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水分子的喪失或樣品升華、分解過(guò)程和量值，也可有效區(qū)分物質(zhì)是否含有結(jié)晶溶劑或結(jié)晶水成分。,二、常用檢測(cè)方法,.,22,TG曲線：,程

6、序控溫下，質(zhì)量隨溫度的變化。m=f（T）。 測(cè)量條件：發(fā)生質(zhì)量變化。 縱坐標(biāo)：質(zhì)量或其百分?jǐn)?shù),二、常用檢測(cè)方法,.,23,DTG曲線：,微分熱重曲線是峰形曲線，峰最大處對(duì)應(yīng)熱重曲線的拐點(diǎn)，DTG不但能使信號(hào)的分辨率提高，還能獲得更多信息。,熱重曲線是一種臺(tái)階形曲線，分辨率不高。在其基礎(chǔ)上通過(guò)微分處理，得到微分熱重曲線（DTG）dm/dt=f(T),.,24,2）差示掃描量熱法（DSC）,原理：在溫度程序控制下，測(cè)量樣品與惰性物質(zhì)參比物之間熱量差與溫度變化之間關(guān)系的技術(shù)。 應(yīng)用：分析樣品的熔融分解狀態(tài)、混晶物質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)晶物質(zhì)狀態(tài)等。 測(cè)定相變點(diǎn) 定性鑒別藥物或其多晶型 純度檢查 測(cè)定熱化學(xué)參數(shù)或

7、物質(zhì)的量,二、常用檢測(cè)方法,.,25,在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質(zhì)的溫度相同，測(cè)量輸給樣品和 參比物的能量差與溫度(或時(shí)間)的關(guān)系，以熱流率（mJ/s）對(duì)爐溫或時(shí)間作圖。 吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積，可以直接測(cè)量樣品在發(fā)生物理或化學(xué)變化時(shí)的熱效應(yīng)。,熱流率（dH/dt）為縱坐標(biāo)、時(shí)間（t）或溫度（T）為橫坐標(biāo)。 曲線離開(kāi)基線的位移即代表樣品吸熱或放熱的速率（mJs-1），而曲線中峰或谷包圍的面積即代表熱量的變化。,二、常用檢測(cè)方法,.,26,3）差熱分析法（DTA）,原理：在溫度程序控制下，通過(guò)同步測(cè)量樣品與惰性參比物的溫度差來(lái)判定物質(zhì)的內(nèi)在變化。 應(yīng)用：固體晶型 物質(zhì)特

8、性量值分析的手段之一。,程序控溫下，測(cè)量物與參比物的溫差與溫度的關(guān)系T=f(T) 正峰：放熱 倒峰：吸熱,參比物：在測(cè)量溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)，如-Al2O3、MgO等。,二、常用檢測(cè)方法,.,27,TG,DTA,DSC曲線,二、常用檢測(cè)方法,.,28,4）熔點(diǎn)技術(shù)（MT）,毛細(xì)管法： 操作簡(jiǎn)便，用量少。 測(cè)得值略高于實(shí)際值，主觀性較強(qiáng)。 適用于晶型物質(zhì)間熔點(diǎn)差別較大的品種。 熔點(diǎn)儀法：光學(xué)顯微鏡，熱載臺(tái)技術(shù)。 精度高，主觀性低。 可記錄不同晶型物質(zhì)外形與熔化中的固相變化過(guò)程。,二、常用檢測(cè)方法,不適用于晶型物質(zhì)間熔點(diǎn)差別較小的品種； 熔距可以反映晶型物質(zhì)的純度。,.,29,二、常用

9、檢測(cè)方法,發(fā)射光譜,原子發(fā)射光譜，原子熒光光譜，分子熒光光譜法等,吸收光譜,UV-Vis，I R，AAS，NMR等,聯(lián)合散射光譜,拉曼散射光譜（Raman）,光譜分類(lèi),.,30,二、常用檢測(cè)方法,4、紅外光譜技術(shù),中紅外光譜法（MIR）：定性、定量分析 制備方法：石蠟糊法、漫反射法、KBr壓片法、衰減全反射法 近紅外光譜法（NIR） ： 7802526 cm-1，定性識(shí)別、半定量分析,優(yōu)缺點(diǎn)： 優(yōu)點(diǎn)： 操作簡(jiǎn)便快捷，需要樣品量少； 缺點(diǎn)： 不同晶型樣品在紅外圖譜上特征性差異較小，難以區(qū)分；（分子內(nèi)作用力較弱） 吸收?qǐng)D譜差異可來(lái)自于樣品純度、壓片過(guò)程中的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象等。,.,31,5、拉曼光譜法（RM）,二、常用檢測(cè)方法,定義： 是以拉曼效應(yīng)為基礎(chǔ)研究分子振動(dòng)的一種方法，是研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率。,.,32,二、常用檢測(cè)方法,.,33,拉曼和紅外圖譜對(duì)比 拉曼光譜：分子骨架測(cè)定 紅外光譜：基團(tuán),二、常用檢測(cè)方法,.,34,二、常用檢測(cè)方法,.,35,三、小結(jié),小結(jié)： 晶型的檢測(cè)方法很多，但有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，實(shí)際使用過(guò)程中應(yīng)根據(jù)研究需要對(duì)不同的分析手段綜合運(yùn)用，實(shí)現(xiàn)對(duì)不同晶型藥物的全面準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)，為固體藥物的晶型定量質(zhì)量控制提供依據(jù)。,.,36,三、小結(jié)