晶型藥物的檢測方法

1、.,1,晶型藥物的檢測方法,.,2,主要內容,.,3,二、藥物多晶型,1、概念 藥物的多晶型（drug polymorphism）：是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質狀態(tài)。 2、晶型對藥物理化性質的影響 溶出速度： 粒子表面積、藥物結晶狀態(tài)與粒徑大小 溶 解 度： 物質自由能有關 生物利用度：亞穩(wěn)定態(tài)晶型生物利用度較高 穩(wěn) 定 性： 穩(wěn)定型、亞穩(wěn)型、不穩(wěn)型,.,4,3、晶型質量控制 定義：針對晶型藥物設定的晶型質量標準和用于晶型檢測的分析方法 目的：保證藥物質量的一致性、藥品的穩(wěn)定性、臨床的有效性、藥物的安全性。 藥物質量評價的核心指標：臨床療效 4、晶型藥物的質量標準 晶型種類 晶型純

2、度 晶型比例 質量控制標準,二、藥物多晶型,.,5,二、常用檢測方法,.,6,二、常用檢測方法,1、顯微鏡技術,光學 顯微鏡技術,電子顯微鏡,光學顯微鏡,熱載臺顯微鏡,紅外光譜顯微鏡,偏光顯微鏡,掃描隧道顯微鏡,.,7,光學顯微鏡： 原理：將微小物體放大 用途：觀察晶型樣品外形變化 eg：在已知一種藥物不同晶型物質的外形特征后，可分析判斷藥物的晶型種類。,二、常用檢測方法,.,8,偏光顯微鏡： 原理：增加了偏光鏡，雙折射、消光角 用途：通過測定消光角，鑒別所屬晶系,二、常用檢測方法,.,9,熱載臺顯微鏡： 原理：顯微技術+熱分析技術 用途：觀察晶型物質相變過程分析 eg：可獲得晶型物質熔點、轉

3、晶點，掌握由于溫度因素產(chǎn)生的多晶型物質狀態(tài)種類和轉晶溫度。,二、常用檢測方法,.,10,紅外光譜顯微鏡： 原理：紅外光譜技術+光學顯微鏡技術 用途：對單晶體的微觀檢測，微量樣品分析,二、常用檢測方法,.,11,掃描隧道顯微鏡： 用途：直接觀測到晶體內部的微觀晶格變化和原子結構、晶面分子排列、晶面缺陷等。,二、常用檢測方法,.,12,2、X-射線衍射技術（XRD）,利用原子對X-射線的衍射效應，完成對物質結構、物質成分、物質晶型的研究。,二、常用檢測方法,特點： 國際公認的晶型藥物定量質量控制的重要手段 對被測樣品要求低，無需任何前處理，僅需研磨 應與于固體化學原料藥晶型檢查分析，固體化學藥物制

4、劑中晶型種類及晶型含量的定量分析；,.,13,-射線衍射儀法是將樣品裝在測角圓臺P中心架上，圓臺的圓周邊裝有-射線計數(shù)管C，以接受來自樣品的衍射線，并將衍射轉變成電信號后，再經(jīng)放大器放大，輸入記錄器記錄。,二、常用檢測方法,.,14,單晶X射線衍射分析 （SXRD）,粉末X射線衍射分析 （PXRD）,二、常用檢測方法,.,15,二、常用檢測方法,.,16,粉末衍射圖譜：,專屬性： 如同人的指紋，由衍射峰數(shù)量、衍射峰位置、衍射峰強度、衍射峰幾何拓圖特征組成。,晶胞參數(shù),衍射峰數(shù)量和位置,組成晶型物質的分子,衍射峰強度,二、常用檢測方法,.,17,.,18,基于熱力學原理和物質熱力學性質而建立的分

5、析方法。 特點： 1、試樣用量少（0.1-10mg） 2、適用于多種形態(tài)的試樣 3、試樣不需要預處理 4、操作簡單 熱分析儀器構成：溫度控制系統(tǒng)、氣氛控制系統(tǒng)、測量系統(tǒng)與記錄系統(tǒng),3、熱分析技術（Thermal Analysis）,二、常用檢測方法,.,19,二、常用檢測方法,3、熱分析技術,熔點技術,.,20,熱分析技術分類,二、常用檢測方法,.,21,1）熱重分析法,原理：在溫度程序控制下，測量物質質量與溫度之間關系的技術。 應用：檢查晶型物質中的結晶溶劑或結晶水分子的喪失或樣品升華、分解過程和量值，也可有效區(qū)分物質是否含有結晶溶劑或結晶水成分。,二、常用檢測方法,.,22,TG曲線：,程

6、序控溫下，質量隨溫度的變化。m=f（T）。 測量條件：發(fā)生質量變化。 縱坐標：質量或其百分數(shù),二、常用檢測方法,.,23,DTG曲線：,微分熱重曲線是峰形曲線，峰最大處對應熱重曲線的拐點，DTG不但能使信號的分辨率提高，還能獲得更多信息。,熱重曲線是一種臺階形曲線，分辨率不高。在其基礎上通過微分處理，得到微分熱重曲線（DTG）dm/dt=f(T),.,24,2）差示掃描量熱法（DSC）,原理：在溫度程序控制下，測量樣品與惰性物質參比物之間熱量差與溫度變化之間關系的技術。 應用：分析樣品的熔融分解狀態(tài)、混晶物質狀態(tài)、轉晶物質狀態(tài)等。 測定相變點 定性鑒別藥物或其多晶型 純度檢查 測定熱化學參數(shù)或

7、物質的量,二、常用檢測方法,.,25,在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質的溫度相同，測量輸給樣品和 參比物的能量差與溫度(或時間)的關系，以熱流率（mJ/s）對爐溫或時間作圖。 吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積，可以直接測量樣品在發(fā)生物理或化學變化時的熱效應。,熱流率（dH/dt）為縱坐標、時間（t）或溫度（T）為橫坐標。 曲線離開基線的位移即代表樣品吸熱或放熱的速率（mJs-1），而曲線中峰或谷包圍的面積即代表熱量的變化。,二、常用檢測方法,.,26,3）差熱分析法（DTA）,原理：在溫度程序控制下，通過同步測量樣品與惰性參比物的溫度差來判定物質的內在變化。 應用：固體晶型 物質特

8、性量值分析的手段之一。,程序控溫下，測量物與參比物的溫差與溫度的關系T=f(T) 正峰：放熱 倒峰：吸熱,參比物：在測量溫度范圍內不發(fā)生任何熱效應的物質，如-Al2O3、MgO等。,二、常用檢測方法,.,27,TG,DTA,DSC曲線,二、常用檢測方法,.,28,4）熔點技術（MT）,毛細管法： 操作簡便，用量少。 測得值略高于實際值，主觀性較強。 適用于晶型物質間熔點差別較大的品種。 熔點儀法：光學顯微鏡，熱載臺技術。 精度高，主觀性低。 可記錄不同晶型物質外形與熔化中的固相變化過程。,二、常用檢測方法,不適用于晶型物質間熔點差別較小的品種； 熔距可以反映晶型物質的純度。,.,29,二、常用

9、檢測方法,發(fā)射光譜,原子發(fā)射光譜，原子熒光光譜，分子熒光光譜法等,吸收光譜,UV-Vis，I R，AAS，NMR等,聯(lián)合散射光譜,拉曼散射光譜（Raman）,光譜分類,.,30,二、常用檢測方法,4、紅外光譜技術,中紅外光譜法（MIR）：定性、定量分析 制備方法：石蠟糊法、漫反射法、KBr壓片法、衰減全反射法 近紅外光譜法（NIR） ： 7802526 cm-1，定性識別、半定量分析,優(yōu)缺點： 優(yōu)點： 操作簡便快捷，需要樣品量少； 缺點： 不同晶型樣品在紅外圖譜上特征性差異較小，難以區(qū)分；（分子內作用力較弱） 吸收圖譜差異可來自于樣品純度、壓片過程中的轉晶現(xiàn)象等。,.,31,5、拉曼光譜法（RM）,二、常用檢測方法,定義： 是以拉曼效應為基礎研究分子振動的一種方法，是研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率。,.,32,二、常用檢測方法,.,33,拉曼和紅外圖譜對比 拉曼光譜：分子骨架測定 紅外光譜：基團,二、常用檢測方法,.,34,二、常用檢測方法,.,35,三、小結,小結： 晶型的檢測方法很多，但有各自的優(yōu)缺點，實際使用過程中應根據(jù)研究需要對不同的分析手段綜合運用，實現(xiàn)對不同晶型藥物的全面準確認識，為固體藥物的晶型定量質量控制提供依據(jù)。,.,36,三、小結