醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件模板-032(共48)

1、醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 課件模板-32,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,（一）IgE合成的調(diào)節(jié) IgE合成受4個(gè)因素調(diào)節(jié)，即遺傳因素，接觸變應(yīng)原的機(jī)會(huì)，抗原的性質(zhì)和TH細(xì)胞及其產(chǎn)生的因子，現(xiàn)分述如下。 1。遺傳因素常可見(jiàn)在一個(gè)家庭成員中高IgE水平與特應(yīng)癥（atopy）發(fā)生之間的相關(guān)性，特應(yīng)癥是指一類與遺傳密切相關(guān)的速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，也就是過(guò)敏性素質(zhì)（體質(zhì)）或?qū)Νh(huán)境中常見(jiàn)抗原產(chǎn)生IgE抗體應(yīng)答的傾向性，對(duì)變態(tài)反應(yīng)性疾病的易感性。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,與正常人相比，他樣血清IgE明顯升高，肥大細(xì)胞數(shù)較多而且胞膜上I

2、gE受體也較多。家系調(diào)查表明，特應(yīng)癥由常染色體顯性遺傳，但同一家系中不同成員所患的特應(yīng)癥可以不同。他們產(chǎn)生高IgE抗體的能力可能與組織相容性復(fù)合體類（MHC Class）中的某些特殊位點(diǎn)有關(guān)。有報(bào)道反指出，屋塵螨特異性CD4+T細(xì)胞克隆對(duì)螨的應(yīng)答受HLA-DRAB1和HLA-DRAB3基因產(chǎn)物的限制，說(shuō)明這些基因產(chǎn)物在T細(xì)胞識(shí)別變應(yīng)原中具有重要的功能。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,2。接觸變應(yīng)原的機(jī)會(huì)接觸變應(yīng)原的機(jī)會(huì)是特異性IgE抗體水平高低的重要決定因素。一般而言，反復(fù)接觸某一些應(yīng)原才會(huì)引起對(duì)該變應(yīng)原的特應(yīng)性反應(yīng)。有些過(guò)敏性鼻炎或哮喘患者喬遷異地

3、后，由于地理環(huán)境的改變，避開(kāi)了當(dāng)?shù)毓逃械闹参锘ǚ鄱共∏闇p輕。食物引起的過(guò)敏反應(yīng)在嬰幼兒較多見(jiàn)，這與嬰幼兒胃腸粘膜屏障尚未成熟而使食物蛋白質(zhì)等易進(jìn)入體內(nèi)有關(guān)。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,昆蟲(chóng)可以螫刺、吸入、接觸和食入等方式而使人致敏，其中對(duì)昆蟲(chóng)毒液的過(guò)敏最具有重要性，如蜜蜂、黃蜂在其尾部有毒囊，內(nèi)含毒液。當(dāng)蜂類螫刺人體時(shí)，毒囊從尾部脫落，排毒管刺入皮膚并將毒液注入人體內(nèi)。蜂毒液中引起過(guò)敏反應(yīng)的蛋白質(zhì)毒素主要是磷脂酶A2。而蚊、蚤、螞蟻、臭蟲(chóng)等通過(guò)其唾液管將吃得開(kāi)液排入人體內(nèi)而引起蕁麻疹、紅斑等局部皮膚過(guò)敏性反應(yīng)。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)

4、及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,3?？乖男再|(zhì)以相同途徑進(jìn)入人體的抗原，有的引起強(qiáng)速發(fā)型超敏反應(yīng)，有的則不能，雖其確切原因尚不明，但與抗原本身的特性，特別是被T細(xì)胞識(shí)別的表位的特性有關(guān)。有些藥物如青霉素，能引起強(qiáng)烈IgE抗體應(yīng)答。這些藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合，形成半抗原（藥物）-載體（蛋白質(zhì)）結(jié)合物，而成為新抗原(neoantigens)。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,有些蛋白質(zhì)抗原與有利于IgE抗體合成的具有佐劑作用的物質(zhì)天然共存，如在同一寄生蟲(chóng)體內(nèi)可能同時(shí)存在抗原和佐劑。又如在接觸環(huán)境中變應(yīng)原時(shí)有呼吸道病毒感染則對(duì)總IgE和特異性IgE抗體的

5、產(chǎn)生起佐劑作用。最近報(bào)道，浮游于空氣中排放的柴油廢氣顆粒（diesel exhaust particulates,DEP）直徑小于1m,在城市空氣中的濃度可高達(dá)2500g/m2,DEP對(duì)動(dòng)物產(chǎn)生IgE起佐劑作用。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,近30年來(lái)變態(tài)反應(yīng)性鼻炎和哮喘發(fā)病率的增加與空氣污染和柴油廢氣排放增加相平行。 第二次接觸抗原的途徑與速發(fā)型反應(yīng)的類型可能有關(guān)，全身性過(guò)敏反應(yīng)一般與抗原直接進(jìn)入血循環(huán)有關(guān)，如昆蟲(chóng)毒液或藥物所致的超敏反應(yīng)；外源性哮喘和花粉癥常由于吸入抗原所致；而蕁麻疹是食物變態(tài)反應(yīng)的常見(jiàn)表現(xiàn)。 4。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的

6、調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,TH細(xì)胞和細(xì)胞因子 IgE抗體的類別轉(zhuǎn)換（isotype switching）取決于TH細(xì)胞，說(shuō)明T細(xì)胞非依賴性抗原不能誘發(fā)IgE抗體的產(chǎn)生。Okumur和Tada早就證明，B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體需T細(xì)胞輔助，但近年由于有了T細(xì)胞克隆、重組細(xì)胞因子和抗細(xì)胞因子抗體故可詳細(xì)剖析T細(xì)胞所起的精確作用。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,已知鼠和人的TH細(xì)胞均可根據(jù)分泌細(xì)胞因子種類的不同而分成為TH1和TH2兩個(gè)亞群，TH1細(xì)胞分泌IIL-2、IFN-和淋巴毒素，但不分泌IL-4、IL-5和IL-6；相反，TH2細(xì)胞

7、分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，但不分泌IL-2、IFN-和淋巴毒素。TH1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要的生物學(xué)作用是增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒活性和介導(dǎo)遲發(fā)超敏反應(yīng)，而TH2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子主要在抗體形成及變態(tài)反應(yīng)過(guò)程中起作用。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,TH1和TH2之間通過(guò)細(xì)胞因子而互相調(diào)節(jié)。1986年以來(lái)在鼠和人的體內(nèi)、體外研究表明，IL-4促進(jìn)IgE合成，而IFN-抑制IL-4所誘導(dǎo)的IgE合成，說(shuō)明TH1和TH2細(xì)胞均調(diào)控IgE的合成。IL-4除誘導(dǎo)人和鼠合成IgE外，還能誘導(dǎo)人IgG4和鼠IgG1抗體合成。變應(yīng)原致敏B細(xì)胞合成I

8、gE需IL-4的機(jī)制之一是IL-4為B細(xì)胞提供了活化信號(hào)，因而B(niǎo)細(xì)胞由產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換成產(chǎn)生IgE抗體，所以IL-4是個(gè)Ig類轉(zhuǎn)換因子。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,特應(yīng)患者可能有較多產(chǎn)生IL-4的變應(yīng)原特異性T細(xì)胞并能分泌較多IL-4。IL-4能在mRNA水平上阻斷單核細(xì)胞、CD3+、CD4+或CD8+T細(xì)胞由植物凝集素（Lectin）所誘導(dǎo)的IFN-產(chǎn)生，也能抑制IL-1、TFN-和PGE2的產(chǎn)生，而這些細(xì)胞因子均能抑制IgE合成。因此IL-4和IFN-量的比例和相互制約的平衡調(diào)節(jié)可能是IgE合成的重要決定因素。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)

9、及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,除IL-4外，單核細(xì)胞、B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-6也能增加IgE合成，IL-6可能為增加IgE合成提供了一類非特異性信號(hào)。IL-3和IL-5對(duì)IL-4所誘導(dǎo)的IgE合成也有協(xié)同作用。IL-10能抑制小鼠T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-，因此可能通過(guò)間接上調(diào)IgE合成而加重變態(tài)反應(yīng)。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,NK細(xì)胞刺激因子也即IL-12是1989年新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，是至今發(fā)現(xiàn)的Ils中唯一由B細(xì)胞產(chǎn)生的IL。IL-12是已知的對(duì)人體T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖、細(xì)胞毒性和淋巴因子的產(chǎn)生有直接調(diào)節(jié)作用的唯一細(xì)胞因

10、子，如誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-。IL-12是IgE抗體合成的強(qiáng)抑制劑，其作用機(jī)制可能是：增加IFN-合成而抑制IgE合成；通過(guò)非IFN-依賴的機(jī)制使IgE合成下降；Ig類別轉(zhuǎn)換因子樣作用，可下調(diào)IgE合成。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,IL-12很小的劑量就能顯示很強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)，在I型超敏反應(yīng)性疾病的防治中似具有潛在的應(yīng)用前景。 肥大細(xì)胞與TH2細(xì)胞相似，也能分泌IL-4和IL-5而不分泌IFN-和IL-2。能影響肥大細(xì)胞數(shù)目、活化狀態(tài)及組胺等介質(zhì)釋放的細(xì)胞因子使變態(tài)反應(yīng)加重。這些因子包括GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-9和組胺釋

11、放的細(xì)胞因子（histamine ueleasingfactors,HRFs）。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,HRFs由多種細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用是使嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒和釋放組織胺。 （二）IgE Fc受體 IgE重鏈Fc段受體（FCR）有兩類，第一類稱高親和力IgE受體，以FCR表示；第二類為低親和力IgE受體，以FCR表示。它們均能與IgE結(jié)合，但它們的表達(dá)細(xì)胞、分子結(jié)構(gòu)等均不同。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,1。FCR FCR只存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜上，這兩種細(xì)胞在型超敏反應(yīng)中起重要作用。當(dāng)

12、變應(yīng)原或抗FCR抗體使這些細(xì)胞膜上相鄰的兩個(gè)FCR橋聯(lián)起來(lái)時(shí)則引起一系列生化反應(yīng)，繼而釋放出諸如組胺等各種與變態(tài)反應(yīng)和炎癥有關(guān)的生物活性介質(zhì)。最近有報(bào)道，人皮膚中的郎格罕細(xì)胞上也表達(dá)有FCR/。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,2。FCR/CD23FCR/CD23存在于B細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、郎格罕細(xì)胞和血小板上。現(xiàn)已證實(shí)，活化T細(xì)胞上也有FCR/CD23。1986年Kikutani在人、1988和1989年Waldschmidt等在小鼠用單克隆抗體證明。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)

13、節(jié)及其受體：,sIgM+和sIgD+的B細(xì)胞90%以上表達(dá)FCR，而sIgG+和sIgA+的B細(xì)胞則不表達(dá)FCR。正常人外周血B細(xì)胞大多為FCR陽(yáng)性，過(guò)敏病人的B細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)FCR大量增加。1987年有兩個(gè)研究組均證實(shí)，F(xiàn)CR就是人B細(xì)胞表面分化抗原CD23，是B細(xì)胞早期的表面標(biāo)志，故多以FCR/CD23表示之。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,IL-4能增加上述細(xì)胞FCR/CD23的表達(dá)。 FCR/CD23不穩(wěn)定，經(jīng)蛋白水解酶作用可在體內(nèi)行裂解成大小不等的片段，其中位于羧基端能與IgE結(jié)合的25KD的片段較穩(wěn)定，稱為IgE結(jié)合因子（IgE-BF

14、）或可溶性CD23（sCD23）。當(dāng)IgE與FCR/CD23結(jié)合后能防止FCR降解成sCD23，IFN-、-和前列腺素E2能抑制IL-4所誘導(dǎo)的CD23表達(dá)和sCD23的釋放。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體,二、IgE合成的調(diào)節(jié)及其受體：,FCR/CD23和IgE-BF/sCD23對(duì)IgE合成具有正調(diào)節(jié)作用。IgE-BF/sCD23能誘導(dǎo)正常人外周血單核細(xì)胞合成IgE。sCD23能誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺加重臨床癥狀。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜表面有大量IgE Fc受體，每個(gè)肥大細(xì)胞表面FCR的數(shù)目約4萬(wàn)10萬(wàn)。呼吸道和胃腸道粘膜及特應(yīng)

15、性反應(yīng)的局部皮膚內(nèi)均有大量肥大細(xì)胞。IgE抗體與FCR高親和力地結(jié)合，這時(shí)如不再接觸相應(yīng)的變應(yīng)原則不會(huì)出現(xiàn)任何臨床癥狀。但一旦接觸了相應(yīng)變應(yīng)原，則變應(yīng)原與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜表面上的IgE抗體結(jié)合，從而使膜相鄰近的FCR發(fā)生相互連接（橋聯(lián)）。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,FCR橋聯(lián)后觸發(fā)細(xì)胞膜一系列的生物化學(xué)反應(yīng)，胞外Ca2+流入胞內(nèi)。此時(shí)兩個(gè)同時(shí)平行發(fā)生的過(guò)和被啟動(dòng)，即脫顆粒，釋放出顆粒中預(yù)合成的介質(zhì)和合成新的介質(zhì)。預(yù)合成的介質(zhì)主要是組胺、蛋白水解酶、肝素和趨化因子（如-葡萄糖醛酸脂酶、芳香基硫酸脂酶、過(guò)氧化物歧化酶、過(guò)氧化酶等）。釋放的介質(zhì)立即直接作用五靶細(xì)胞、靶

16、組織、靶器官，引起速發(fā)的臨床癥狀。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,FCR橋聯(lián)后細(xì)胞膜脂質(zhì)發(fā)生磷脂甲基化代謝，在磷脂酶A2和甲基轉(zhuǎn)移酶作用下膜磷脂降解，釋放出二十碳不飽和脂肪酸即花生四烯酸。花生四烯酸以兩條途徑繼續(xù)代謝，其一為環(huán)氧合酶途徑（cyclooxygenase pathway），形成白細(xì)胞三烯（leukotrienes,LTs）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,LTs包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。LTC4、LTD4和LTE4即過(guò)敏性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（e

17、osinophil chemotactic factor,NCF）、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)。（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,肥大細(xì)胞等所釋放的介質(zhì)按其作用方式可歸成三類，即：趨化劑，包括中性粒細(xì)胞趨化因子（neutrophil chemotactic factor,NCF)、過(guò)敏性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF-A）和LTB4，其作用是將中性粒細(xì)胞等細(xì)胞吸引到肥大細(xì)胞活化部位；炎性活化劑，包括組胺、血小板活化因子、類胰蛋白酶和激肽

18、原酶，它們引起血管舒張、水腫和組織損傷；致痙劑，包括組胺、PGD2、LTC4和LTD4，它們直接引起支氣管平滑肌痙攣（表15-1）。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,組胺與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，組胺受體有H1、H2和H3三種，很多種類的細(xì)胞均有組胺受體。 前列腺素、LTs和PAF這三類新合成的介質(zhì)均為脂類介質(zhì)。 PGD2與平滑肌細(xì)胞上的受體結(jié)合，是血管擴(kuò)張劑和支氣管收縮劑。阿司匹林和其它非固醇抗炎藥能抑制環(huán)氧合酶而阻斷PGD2合成。 肥大細(xì)胞產(chǎn)生的LTs與平滑肌細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合，引起長(zhǎng)時(shí)間的支氣管收縮。,醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：三、組織損傷機(jī)制,三、組織損傷機(jī)制：,若注入皮內(nèi)，則產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的紅腫反應(yīng)。LTs在速發(fā)型超敏反應(yīng)的遲緩相反應(yīng)（46小時(shí)出現(xiàn)反應(yīng)）中起重要作用，是引起支氣管收縮的主要介質(zhì)。至今尚無(wú)能阻斷入花生四烯酸5-脂氧合酶途徑代謝的抑制藥，阿司匹林由于抑制環(huán)氧合酶途徑、增強(qiáng)5-脂氧合酶途徑，產(chǎn)生更多的LTs而使哮喘病性加重。 表15-1 肥大細(xì)胞源性介質(zhì)的作用 作用方式介質(zhì)名稱合成方式效應(yīng)趨化劑NCFECF-ALTB4預(yù)合成預(yù)合成新合成中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞單核細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞活化劑組織胺PAF類脂蛋白酶激肽原酶預(yù)合成新合成預(yù)合成預(yù)合成血管舒張和血管通透性小血栓蛋白解酶活化C3作用于激肽血管舒張水腫致痙劑組織胺PGD2LTC4LTD4預(yù)合成新合成新合成新合成