生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)復(fù)習(xí)重點(diǎn)[考試復(fù)習(xí)]

1、生物藥劑學(xué)：是研究藥物及其制劑在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。 生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容與目的：研究藥物的禮花性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系；研究劑型、制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過程的影響； 根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)；研究新的給藥途徑與給藥方法。 研究中藥制劑的溶出度和生物利用度；研究生物藥劑學(xué)的研究方法。分布：藥物進(jìn)入循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。代謝：藥物在吸收過程或進(jìn)入人體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程。又叫生物轉(zhuǎn)化。吸收：是藥物從用藥部位

2、進(jìn)入人體循環(huán)的過程。排泄：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物的吸收、分布和排泄過程統(tǒng)稱轉(zhuǎn)運(yùn)。處置：分布、代謝和排泄的過程。清除：代謝與排泄過程藥物被清除，合稱為清除。細(xì)胞膜 主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇三種類型。細(xì)胞膜性質(zhì)：膜的流動(dòng)性、膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性、膜結(jié)構(gòu)的半透性。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制有被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)）、載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞飲、吞噬）。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)是：藥物從高濃度側(cè)向低濃度的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性；不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同

3、類競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)有：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；需要消耗機(jī)體能量，能量來源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較低時(shí)，載體的量及活性相對(duì)較高，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度快，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，載體趨于飽和，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度減慢，甚至轉(zhuǎn)運(yùn)飽和；結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收；受代謝抑制劑的影響；有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：攝取藥物為溶解物或液體大分子的為胞飲，固體顆粒大分子的為吞噬。藥物的主要吸收部位是小腸，因?yàn)樾∧c有皺折、絨毛與微絨毛，表面積非常大，與藥

4、物充分接觸。而且小腸絨毛內(nèi)含有豐富的血管、毛細(xì)血管和淋巴管，有利于藥物的吸收。影響藥物吸收生物因素有：消化系統(tǒng)因素（胃腸液的成分與性質(zhì)、胃排空與胃空速率、場(chǎng)內(nèi)運(yùn)動(dòng)、食物的影響、胃腸道代謝作用的影響）、循環(huán)系統(tǒng)因素（胃腸血流速度、肝首過作用、淋巴循環(huán)）、疾病因素。物理化學(xué)因素：解離度（PH-分配學(xué)說：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油水分配系數(shù)的學(xué)說。胃液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物的解離常數(shù)pka，與消化道ph的函數(shù)關(guān)系為：弱酸性物質(zhì)：pka-ph=lg（【未解離】/【解離】） 弱堿性藥物：pka-ph=lg（【解離】/【未解離】）ph為吸收部位的ph值，如胃為1.0，小腸為

5、6.0，如果【未解離】（Cu）【解離】（Ci）則有利于吸收）與脂溶性、溶出速率（影響因素：藥物的溶解度、藥物粒子的大小、多晶型（無定型）亞穩(wěn)定型穩(wěn)定型）、溶劑化物（水合物無水物有機(jī)溶劑化物。）。劑型因素有：1、固體制劑的崩解與溶出的速率。2、劑型對(duì)藥物吸收的影響。一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度順序?yàn)椋喝芤簞┗鞈覄╊w粒劑膠囊劑片劑包衣片。3、制備處方。（輔料、藥物之間藥物與輔料之間）4、制備工藝（混合與制粒、壓片與包衣）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來描述藥物吸收特征。這三個(gè)參數(shù)分別為：吸收數(shù)An，計(jì)量數(shù)Do，溶出數(shù)Dn促進(jìn)口服吸收的方法有：1、提高藥物溶出速度：增加藥物的溶解度：制成鹽類（弱酸弱

6、堿）、制成無定型藥物、加入表面活性劑（濃度在CMC以下）、用親水性包合材料制成包物（環(huán)糊精）增加藥物的表面積：提高脂溶性藥物的吸收，通常用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等增加藥物表面積。2、加入口服吸收促進(jìn)劑：對(duì)生物系統(tǒng)的作用機(jī)制可分為促進(jìn)藥物跨細(xì)胞膜途徑和細(xì)胞旁路途徑吸收兩種。研究口服藥物吸收的方法有： 體外法：組織流動(dòng)室法；外翻腸囊法；外翻環(huán)法；細(xì)胞培養(yǎng)模型法；在體法：腸道灌流法影響注射給藥的因素：1、血流：血流量慢時(shí)，血流是主要限速過程，反之亦然注射部位的血管分布狀態(tài)。2、理化性質(zhì)：分子量越大吸收越慢溶解度和溶解速度脂溶性與解離狀態(tài)粒度與粘度5與蛋白質(zhì)的結(jié)合度。3、制劑因素：水溶性水混懸型油脂

7、性O(shè)/W型乳劑W/O型乳劑油混懸液。 影響口腔黏膜吸收的因素：生理因素：黏膜滲透性、唾液的沖洗作用、酶代謝、黏膜損傷 鼻黏膜給藥的優(yōu)點(diǎn)：血流豐富，吸收快；避開肝首過效應(yīng)，胃腸道作用；可與靜脈注射相媲美；給藥方便。影響鼻黏膜吸收的劑型因素：1、生理因素：鼻黏膜吸收存在經(jīng)細(xì)胞的的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種吸收途徑毛細(xì)血管豐富，避免肝的首過作用和胃腸道的降解鼻粘膜分泌物PH值5.56.5，含多種酶類鼻腔的清除作用5對(duì)鼻粘膜纖毛的毒副作用。2、劑型因素：藥物脂溶性和解離度；藥物的相對(duì)分子質(zhì)量和粒度大?。晃沾龠M(jìn)劑與多肽類藥物的吸收。試述影響經(jīng)皮給藥的影響因素：1、生理因素：皮膚的滲透性存在（身體各

8、部位皮膚滲透性大小為陰囊耳后腋窩區(qū)頭皮手臂腿部胸部）、皮膚表面的微生物對(duì)藥物有降解作用、角質(zhì)層的完整性、皮膚的溫度、皮膚內(nèi)代謝酶的作用。2、劑型因素：脂溶性的藥物較水溶性的藥物或親水性的藥物容易通過角質(zhì)層屏障，但脂溶性太強(qiáng)的藥物也難透過親水性的活性表皮和真皮層，主要在角質(zhì)層積蓄。3、透皮吸收促進(jìn)劑：應(yīng)用經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑可提高藥物的經(jīng)皮吸收。4、離子導(dǎo)入技術(shù)。肺部給藥的吸收特點(diǎn)：巨大的肺泡表面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無肝臟首過作用。影響肺部吸收的因素：1、藥物粒子在氣道中的沉積2、生理因素（纖毛、呼吸道直徑、黏液、呼吸道黏膜中

9、巨噬細(xì)胞和多種代謝酶）3、藥物的理化性質(zhì)（以被動(dòng)擴(kuò)散為主，藥物的脂溶性與油水分配系數(shù)）4、制劑影響 直腸藥物吸收的主要途徑：一條是通過直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈至肝臟；另一條是通過直腸中、下靜脈、肛管靜脈，進(jìn)入下腔靜脈，直接進(jìn)入體循環(huán)。栓劑距肛門口2cm。 影響眼部給藥的因素：1、角膜的滲透性2、角膜前的影響因素3、滲透促進(jìn)劑4、給藥方法。 藥物的分布：藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞，這種藥物在血液和組織之間的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，稱為。 表觀分布容積：假設(shè)在藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總體積。用來描述藥物在體內(nèi)分布狀況的重要參數(shù)，

10、是將全血或血漿中的藥物濃度與體內(nèi)藥量聯(lián)系起來的比例常數(shù)，也是藥物動(dòng)力學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。V=D/C=X0/C0.(人的體液（36L）是有細(xì)胞內(nèi)液(25L)、細(xì)胞外液(細(xì)胞間液8L）和血漿(2.5L)三部分組成。血液以外的水分達(dá)33L. 影響藥物體內(nèi)分布的因素？1、血液循環(huán)與血管的通透性。通常血流量大，血液循環(huán)好且毛細(xì)血管的通透性大的器官和組織分布速度快。2、藥物與血漿蛋白結(jié)合率，通常結(jié)合率大，血藥濃度高，但分布速度慢。3、藥物的理化性質(zhì)，脂溶性小分子非解離型物質(zhì)易分布。影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程。4、藥物與組織親和力。藥物與組織結(jié)合器著藥物貯存作用。5、藥物的相互作用。主要對(duì)藥物蛋白結(jié)合率高的藥物有影響。

11、蓄積：當(dāng)長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)。在臨床上有時(shí)有目的地利用藥物的蓄積作用用藥，但大多數(shù)研究蓄積是為了防止藥物中毒。人血漿中有三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)，即白蛋白、a1-酸性糖蛋白AGP和脂蛋白.血腦屏障：主要由腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞通過緊密連接形成，細(xì)胞間隙極少，形成了連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁。毛細(xì)血管基膜外被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞富有髓磷脂（腦磷脂），其主要成分是脂質(zhì)。促進(jìn)藥物透過血腦屏障的方法：（1）頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時(shí)打開，增加藥物入腦。（2）對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性。（3）將藥物

12、裝載制成納米粒（粒徑小于100nm），對(duì)納米粒表面進(jìn)行PEG修飾。（4）采用鬧毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，在其表面連接相應(yīng)的配件，促進(jìn)藥物進(jìn)入血腦屏障。（5）采用鼻腔途徑給藥而繞過血腦屏障入腦。影響胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物的理化性質(zhì)、藥物的蛋白結(jié)合率、胎盤生理狀況、藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征?？刹捎檬裁唇o藥途徑避免肝首過效應(yīng)？試結(jié)合各給藥途徑的生理特點(diǎn)說明其避免首過效應(yīng)的原理。可通過改變給藥途徑盡量避免首過效應(yīng)，尤其是肝首過效應(yīng)。主要途徑有：1、靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝靜脈，因此也不存在首過效應(yīng)。2、口腔黏膜吸收：

13、口腔黏膜下有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過肝首過效應(yīng)。一般可制成口腔貼片給藥。3、經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開門肝系統(tǒng)。4、經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無首過效應(yīng)。5、經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大，含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過效應(yīng)影響。6、直腸給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥

14、物避開肝首過效應(yīng)，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于距肛門4cm處。當(dāng)栓劑距肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入靜脈-肝臟系統(tǒng)。淋巴循環(huán)也有助于藥物吸收，經(jīng)淋巴吸收的藥物可避開肝代謝作用。微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置：1、首先在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)2、穿過血管壁，在組織間隙積聚3、通過細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)4、微粒的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。影響其體內(nèi)分布的因素：1、細(xì)胞和微粒相互作用2、微粒的理化性質(zhì)3、微粒的生物降解4、病理生理情況。藥物代謝：藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是。又稱生物轉(zhuǎn)化，反應(yīng)了機(jī)體對(duì)外來藥物處置能力

15、。藥物代謝的臨床意義：代謝使藥物失去活性；代謝使藥物活性降低；代謝使藥物活性增強(qiáng)；代謝使藥理作用激活；代謝產(chǎn)生毒性代謝物。藥物代謝酶系統(tǒng)：1、微粒體藥物代謝酶系：微粒體酶系主要位于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸黏膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。其中最重要的是一族氧化酶，被稱為肝微粒混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱單加氧酶。該酶系催化的氧化反應(yīng)類型極為廣泛，是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑。2、非微粒體酶系：在肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸黏膜及其他組織中均有，在體內(nèi)除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其他縮合，以及某些氧化、還原及水解反應(yīng)均為該酶系所催化。通車凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都由這

16、組酶系代謝。藥物代謝的反應(yīng)類型：1、第一相反應(yīng)：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)生成極性基團(tuán)。有脫氨脫硫反應(yīng)。2、第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，通常是第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與集體內(nèi)源性唔知反應(yīng)生成結(jié)合物。如硫酸結(jié)合，乙?；?。影響藥物代謝的因素：給藥系統(tǒng)對(duì)藥物代謝的影響；給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響；藥物的光學(xué)特異結(jié)構(gòu)對(duì)藥物代謝的影響；酶抑制和酶誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響；生理因素對(duì)藥物代謝的影響。首過效應(yīng)：在吸收過程中，藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“”。 肝提取率：指自消化道吸收的藥物首先經(jīng)過門

17、脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，結(jié)果在肝臟被肝藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合，或隨膽汁排出，最終導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的藥物明顯減少。藥物通過肝臟從門脈血清除的分?jǐn)?shù)。腎小管重吸收的方式：主動(dòng)重吸收（主要）與被動(dòng)重吸收。 影響因素：藥物的脂溶性pKa、尿量、尿的PH值。措施：改變脂溶性、調(diào)節(jié)尿液PH值、利尿劑等。 腎小管分泌特點(diǎn)：1、需要載體參加2、需要能量可受ATP酶抑制劑DNP抑制3、由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)4、存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用5、有飽和現(xiàn)象6、血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度。機(jī)制：有機(jī)酸的分泌主要通過陰離子分泌機(jī)制進(jìn)行，有機(jī)堿的分泌主要通過陽離子分泌機(jī)制進(jìn)行。血漿（腎）清除率：指腎臟在單位時(shí)間內(nèi)能將多少容

18、量血漿中所含的某物質(zhì)完全清除出去，這個(gè)被完全清楚了某物質(zhì)的血漿容積就稱為該物質(zhì)的。影響因素：血漿藥物濃度、藥物血漿蛋白結(jié)合率、尿的酸堿度、尿量。膽汁是由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生，經(jīng)毛細(xì)膽管、小葉間膽管、左右膽管匯總進(jìn)入肝總管，再經(jīng)膽囊管流入膽囊仲貯存和濃縮，當(dāng)消化活動(dòng)開始時(shí)，膽汁從膽囊排出至十二指腸上部。藥物經(jīng)膽汁排泄途徑：1、藥物進(jìn)入血液，向肝臟分布，進(jìn)入肝細(xì)胞。2、隨膽汁想毛細(xì)膽管分泌，進(jìn)入膽囊。3、隨膽汁向十二制成轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)入小腸，在小腸內(nèi)重吸收或進(jìn)入大腸，從糞便排出。影響藥物膽汁排泄的因素：膽汁流量、藥物理化性質(zhì)、生理因素、腸肝循環(huán)。腸肝循環(huán)：指在膽汁中排出的藥物或代謝物，在小腸中轉(zhuǎn)運(yùn)期間重新吸收而返回門靜脈，并經(jīng)肝臟重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再分泌，直至最終從尿中排出的現(xiàn)象。 藥物動(dòng)力學(xué)：是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。速率常數(shù)：是描述速度過程重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)越大，該過程進(jìn)行也越快。單位為min-1或h-1。生物半衰期：是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時(shí)間。滯后時(shí)間：有些口服制劑，服用后往往要經(jīng)過一段時(shí)間才能吸收，滯后時(shí)間是指給藥開始只血液中開始出現(xiàn)藥物的那段時(shí)間