工藝研究和中試放大.ppt

1、工藝研究和中試放大,化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因，主要是指參與反應(yīng)的分子中原子的結(jié)合狀態(tài)、立體構(gòu)型和構(gòu)象、功能基的活性、各種原子和功能基之間的相互影響及其物理性質(zhì)等、它們都是設(shè) 計(jì)和選擇合成路線的理論依據(jù)。 化學(xué)反應(yīng)的外因，主要是指反應(yīng)時(shí)的配料比、溫度、溶劑、催化劑、pH值、壓強(qiáng)、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)終點(diǎn)控制和設(shè)備狀況等。 藥物的化學(xué)合成反應(yīng)大部分是有機(jī)反應(yīng)，它們的反應(yīng)速度一般都比較饅，因此，反應(yīng)度問(wèn)題常常成為藥物合成的主要矛盾。,攪拌,攪拌是使兩個(gè)或兩個(gè)以上反應(yīng)物獲得密切接觸機(jī)會(huì)的重要措施，在一定程度內(nèi)，攪拌，加速了傳熱和傳質(zhì)。這樣不僅可以達(dá)到加快反應(yīng)速度和縮短反應(yīng)時(shí)間的目的，以避免或減少由于局部濃度過(guò)大或局部

2、溫度過(guò)高而引起的某些副反應(yīng)。 攪拌對(duì)于互不混合的液液相反應(yīng)、液固相反應(yīng)、固固相反應(yīng)(熔融)以及固掖氣三相反應(yīng)等待別重要。在結(jié)晶、萃取等物理過(guò)程中，攪拌也很重要。 各反應(yīng)所要求的攪拌器型式和攪拌速度不盡相同.若反應(yīng)物料較桔稠，則攪拌器型式選揮頗為重要。有些反應(yīng)一經(jīng)開(kāi)始，必須連續(xù)攪拌，不能停止，否則很容易發(fā)生安全事故和生產(chǎn)事故。如乙苯的硝化反應(yīng)中，混酸是在攪拌下加入到乙苯中去的，因兩者互不相溶，故攪拌效果關(guān)系很大，若突然停止攪拌，會(huì)造成安全事故。又如抗菌素發(fā)酵過(guò)程中也是不能停止攪拌的，否則將造成生產(chǎn)事故。,常用的攪拌器,1槳式攪拌器 槳式攪拌器是攪拌器中最簡(jiǎn)單的一種，制造簡(jiǎn)便，轉(zhuǎn)速一般在20一80

3、轉(zhuǎn)min。對(duì)于液液互溶系統(tǒng)的混和或可溶性固體的溶解比較適用。 2框式或錨式攪拌器 框式或錨式攪拌器一般來(lái)說(shuō)仍屑于槳式攪拌器的類(lèi)型。主要用于不需劇烈攪拌及含有相當(dāng)多的固體懸浮物或有沉淀析出的場(chǎng)合，但固體和液體的比重差不能太大。此類(lèi)攪拌器在重氮化等反應(yīng)中較為常用，其轉(zhuǎn)速一般在560轉(zhuǎn)min。,3推進(jìn)式攪拌器 推進(jìn)式攪拌器般有三片槳n/r，呈螺旋推進(jìn)器形式，如輪船上的推進(jìn)器。此類(lèi)攪拌器用于需劇烈攪拌的反應(yīng)例如，使互不相溶的液體呈乳濁狀態(tài)使少量固體物質(zhì)保持懸浮狀態(tài)，以利反應(yīng)進(jìn)行。此類(lèi)攪拌器轉(zhuǎn)速較高、一般在300一600轉(zhuǎn)m辦最高可達(dá)1000轉(zhuǎn)m此對(duì)于攪拌低枯度各種液體有良好效果。 4渦輪式攪拌器 渦輪

4、式攪拌器能夠最劇烈地?cái)嚢枰后w，它特別適用于混和粘度相差較大約兩種液體、含有較高濃度固體微粒的懸浮液、比重相差較大的兩種液體或氣體在液體中褐充分分散等場(chǎng)合，轉(zhuǎn)速一般可達(dá)200一1000轉(zhuǎn)m抗生素發(fā)酵車(chē)間大都采用此類(lèi)攪拌器。,攪拌器的應(yīng)用,攪拌在藥物生產(chǎn)中的重要性已經(jīng)越來(lái)越被人們所認(rèn)識(shí)而且，為此曾做過(guò)不少研究，也取得了較大的成績(jī)。正確選擇攪拌器的型式和速度不僅能使反應(yīng)順利進(jìn)行，提高收率，而且還有利于安全生產(chǎn)；相反如果攪拌器的型式和速度選擇不當(dāng)、不僅產(chǎn)生副反應(yīng)，降低收率，而且還有可能發(fā)生安全事故和生產(chǎn)事故。 例1 大量的實(shí)驗(yàn)證明，在抗生素發(fā)酵中，以采用轉(zhuǎn)速140轉(zhuǎn)加n左右的渦輪式攪拌器為宜。由于菌種

5、發(fā)酵需要氧氣，所以必須有較高的轉(zhuǎn)速，才能使得氧氣在發(fā)酵罐內(nèi)均勻分布，供茵種發(fā)酵需要，但轉(zhuǎn)速過(guò)高，又帶來(lái)耗能、耗資等缺點(diǎn)。所以只要攪拌器能粉碎空氣、使其均勻分布、提供菌種發(fā)酵最低需氧量即可。 例2 鐵粉還原崗位多數(shù)采用框式攪拌加鐵鏈，推動(dòng)沉淀箱底的鐵粉的翻動(dòng)，使其充分與還原物接觸，從而達(dá)到還原的目的。這種攪拌器轉(zhuǎn)速不高一般辦60轉(zhuǎn)min。 例3 環(huán)化反應(yīng)崗位多數(shù)采用推進(jìn)式攪拌器，因?yàn)榉磻?yīng)是在液相中進(jìn)行，而環(huán)化卻是瞬間完成的，所以要求攪拌器的轉(zhuǎn)速快，一般在300轉(zhuǎn)mm左右，一旦環(huán)臺(tái)物(固體)生成，會(huì)阻止攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)，此時(shí)應(yīng)注意及時(shí)停攪拌，否則會(huì)燒毀攪拌器上的電機(jī)。如 (TMP)的后一步環(huán)合，采用的是推

6、進(jìn)式攪拌器。隨著反應(yīng)的進(jìn)行即有TMP固體析出，當(dāng)固體增加到一定程度時(shí)應(yīng)停止攪拌，反應(yīng)數(shù)小時(shí)后再進(jìn)行后處理。,中 試 放 大,當(dāng)研究藥物工藝的實(shí)驗(yàn)室階段的任務(wù)完成后，一股都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)將小型試驗(yàn)的規(guī)模放大50一100倍的中試放大(或稱中間實(shí)驗(yàn))階段，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置設(shè)備中備步化學(xué)反應(yīng)條件變化的規(guī)律，并解決小型實(shí)驗(yàn)所不能解決或未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會(huì)因小實(shí)驗(yàn)、中試放大相大型生產(chǎn)的不同而改變，但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳工藝條件則有可能隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。如果把在實(shí)驗(yàn)室玻璃儀器條件下所獲得的最佳工藝條件原封不動(dòng)地段到工業(yè)生產(chǎn)中去有時(shí)會(huì)影響收軍和質(zhì)量發(fā)生溢料或爆炸

7、等不良后果，甚至?xí)粺o(wú)所得。因此，搞好中試放大十分重要。,試驗(yàn)的基本方法,、 中試放大的方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法等：經(jīng)驗(yàn)放大法主要是憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大(實(shí)驗(yàn)裝置。中間裝置。中型裝置一大型裝置)來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。在藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法它也是目前藥物合成科研中采用的主要方法。相似放大法主要是應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大，此法有一定局限性，只適用于物理過(guò)程的放大，而不宜用于化學(xué)反應(yīng)過(guò)程的放大。數(shù)學(xué)模擬放大法是應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后的發(fā)展方向。此外，近年來(lái)微型中間裝置的發(fā)展也很迅速 即用微型小間裝置取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)，

8、其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用省，建設(shè)快。還有，國(guó)外在一般情況下不做全流程的中試放大(中間試驗(yàn))，而只做流程中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中型試驗(yàn)?？傊?，近年來(lái)制藥工業(yè)化中間試驗(yàn)的方法發(fā)展迅連，為加快中試放大的速度提供了良好的手段。,小型試驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才能中試呢？要制定一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是比較難的 列一些內(nèi)容應(yīng)該是具備的： (1)實(shí)驗(yàn)室小試收率穩(wěn)定，質(zhì)量可靠； (2)操作條件已經(jīng)確定，產(chǎn)品、中間體及原料的分析方法已經(jīng)制定； (3)某些設(shè)備、管道材質(zhì)的耐腐蝕試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行，并能提出所需的一般設(shè)備 (4)進(jìn)行過(guò)物料衡算，“三廢”問(wèn)題已有初步的處理方法。 (5)已提出所需原料的規(guī)格和單耗數(shù)量； (6)已提出安全生產(chǎn)要求。,中試放大采

9、用的裝置可以根據(jù)反應(yīng)要求、操作條件等進(jìn)行選擇或設(shè)計(jì)，并按照工藝流程來(lái)安裝，也可以在適應(yīng)性很強(qiáng)的多功能車(chē)間中進(jìn)行。這種車(chē)間一般擁有各種規(guī)格的中、小型反應(yīng)附和后處理設(shè)備，各個(gè)反應(yīng)箱除裝有攪拌器外，各種配管可以通蒸氣、冷卻水或冰鹽水等，釜上還附有蒸餾裝置可以進(jìn)行回流(部分回流)反應(yīng)或邊反應(yīng)邊分餾或減壓分餾等、因此，能夠適應(yīng)一些化學(xué)反應(yīng)的各種不同操作要求，有的反應(yīng)釜還配備有中、小型離心機(jī)等；固液混合物過(guò)濾一般采用小型移動(dòng)式壓濾器；此外高壓反應(yīng)、加氫反應(yīng)、硝化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、格氏反應(yīng)等以及有機(jī)溶劑的回收和分餾精制也都有通用性設(shè)備。這種多功能車(chē)間可以適應(yīng)多種產(chǎn)品的中試放大或多品種的小批量生產(chǎn)。在這種多功能

10、車(chē)間中進(jìn)行中試或生產(chǎn)，不需要強(qiáng)調(diào)按生產(chǎn)流程來(lái)布置生產(chǎn)設(shè)備，而是根據(jù)反應(yīng)的需要來(lái)選用反應(yīng)設(shè)備。,中試放大階段的研究任務(wù),該階段的研究任務(wù)主要有以下十點(diǎn)，實(shí)踐中可根據(jù)不同情況，分清主次，有計(jì)劃有組織地進(jìn)行。 (一)工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最后確定 在一股情況下，工藝路線和各步反應(yīng)所采用的操作方法應(yīng)當(dāng)在實(shí)驗(yàn)室研究階段就確定下來(lái)，但當(dāng)原來(lái)選定的工藝路線和單元操作反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問(wèn)題時(shí)就應(yīng)重新選擇其它路線，再按新路線進(jìn)行中試放大。 I二)設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇 開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考察是否合適，對(duì)于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問(wèn)題尤應(yīng)注意。例如含

11、水1以下的二甲基亞礬對(duì)鋼板的腐蝕作用極微，但含水達(dá)5時(shí)，則對(duì)鋼板有強(qiáng)烈的腐蝕作用，后經(jīng)多次試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它對(duì)鋁的腐蝕極微弱，故可向用鋁板制造的容器中加入含水5左右的二甲基亞礬。,攪拌器型式與攪拌速度的考察,藥物合成中的反應(yīng)有很多是非均相反應(yīng)，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大，在小型實(shí)驗(yàn)時(shí)，由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問(wèn)題表現(xiàn)不明顯，但在放大中必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)持點(diǎn)，注意研究攪拌器型式和考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響規(guī)律，以便選擇臺(tái)乎要求的攪拌器和確定適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。有時(shí)攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)快也不一定合適。例如由兒茶酚與二氯甲烷在固體氫氧化鈉和含有少量水分的二甲基亞礬存在下反應(yīng)的中試放大時(shí)，初時(shí)采用180轉(zhuǎn)min的攪拌

12、速度，因攪拌速度過(guò)快，反應(yīng)過(guò)于激烈而發(fā)生溢料。后來(lái)經(jīng)考察，將攪拌速度降至56轉(zhuǎn)min并控制反應(yīng)溫度在90一100度，結(jié)果收率超過(guò)了小實(shí)驗(yàn)水平，達(dá)到90以上。,中型試制中的若干問(wèn)題,在工藝條件的考察階段中，以下問(wèn)題必須注意和解決 (一)原輸材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn) 在對(duì)所設(shè)計(jì)的或選擇的工藝路線以及各步反應(yīng)條件進(jìn)行試驗(yàn)研究時(shí)，開(kāi)始要使用試劑規(guī)格的原輔材料(原料、試劑、溶劑等)，這是為了排除原輔料中所含雜質(zhì)的不良影響，從而保證試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。但是當(dāng)工藝路線確定之后，在進(jìn)一步考察工藝條件時(shí)，就應(yīng)盡量改用以后生產(chǎn)上所能得到供應(yīng)的原輔材料。為此，考察某些工業(yè)規(guī)格的原輔材料所含雜質(zhì)對(duì)反應(yīng)收率及產(chǎn)品質(zhì)量的影響，制

13、訂原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定各種雜質(zhì)的允許限度。,設(shè)備樹(shù)質(zhì)和腐蝕試驗(yàn),在實(shí)驗(yàn)室研究階段，大部分反應(yīng)是在玻璃儀器中進(jìn)行的，但在工業(yè)生產(chǎn)中，反應(yīng)物料要接觸到各種設(shè)備材質(zhì)，有時(shí)某種材質(zhì)對(duì)某一化學(xué)反應(yīng)有極大的影響，甚至使整個(gè)反應(yīng)失收。例如將對(duì)二甲苯、對(duì)硝基甲苯等苯環(huán)上的甲基經(jīng)空氣氧化成羧基(以冰醋酸為溶劑，以溴化鉆為催化劑)時(shí)，必須在玻璃或鐵質(zhì)的容器中進(jìn)行如有不銹鋼存在，可使反應(yīng)遭到破壞。因此必要時(shí)可先在玻璃容器中加入某種材料，以試驗(yàn)其對(duì)反應(yīng)的影響。 另外，在研究某些腐蝕性物料對(duì)設(shè)備材質(zhì)的腐蝕情況時(shí)，需要進(jìn)行腐蝕性實(shí)驗(yàn)，以便為選擇生產(chǎn)設(shè)備提供數(shù)據(jù)。,反應(yīng)條件限度試驗(yàn),通過(guò)上述工藝研究，可以找到最適合的工

14、藝條件(如溫度、壓強(qiáng)、PH等)，它們往往不是一個(gè)單一的點(diǎn)，而是一個(gè)許可范圍。有些反應(yīng)對(duì)工藝條件要求很?chē)?yán)，超過(guò)一定限度以后，就要造成重大損失，甚至發(fā)生安全事故。在這種情況下，應(yīng)該進(jìn)行工藝條件的限度試驗(yàn)，有意識(shí)地安排一些破壞性實(shí)驗(yàn)，以便更全面地掌握該反應(yīng)的規(guī)律，為確保安全和正常生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。 原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究 在藥物的工藝研究中，有許多原輔材料，特別是中間體和新產(chǎn)品均無(wú)現(xiàn)成的分析方法。為此，必須開(kāi)展這方面的分襖方法研究，以便制訂出準(zhǔn)確可靠而又簡(jiǎn)便易行的檢驗(yàn)方法。,反應(yīng)后處理方法的研究,一般說(shuō)來(lái)，反應(yīng)的后處理系指從化學(xué)反應(yīng)結(jié)束直到取得本步反應(yīng)的產(chǎn)物的整個(gè)過(guò)程而言這里不僅包括從反應(yīng)混合初中分離得到目的物，而且也包括母液的處理等。后處理的化學(xué)反應(yīng)較少(如中和等)，而多數(shù)為化工單元操作，應(yīng)認(rèn)真對(duì)待。 在合成藥物生產(chǎn)中，有的合成步驟與化學(xué)反應(yīng)不多，然而后處理的步驟與工序卻很多，而且較為復(fù)雜。搞好反應(yīng)的后處理對(duì)于提高反應(yīng)的收率、保證藥品質(zhì)量、減輕勞動(dòng)強(qiáng)度和提高勞動(dòng)生產(chǎn)率都具有非常重要的意義。為此，必須重視后處理方法的研究。 后處理方法隨反應(yīng)的性質(zhì)不同而異，但在研究此問(wèn)題時(shí)，首先應(yīng)摸清反應(yīng)產(chǎn)物系統(tǒng)中可能存在的物質(zhì)種類(lèi)、組成和數(shù)量