ICH Q3a(R2)新原料藥中的雜質(zhì)參考幻燈片

1、ICH Q3a(R2)新原料藥中的雜質(zhì)Impurities In New Drug Substances 2015.1.23,1,The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH),ICH是國(guó)際人用藥注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議，由美國(guó)、日本和歐盟的藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)和行業(yè)協(xié)會(huì)組織發(fā)起的專門針對(duì)藥品注冊(cè)登記管理的國(guó)際性會(huì)議組織（類似WTO）。其成員有： 監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)的： EMEA European Unio

2、n MHLW Japan FDA US 制藥行業(yè)組織的： EFPIA Europe JPMA Japan PHRMA US 目的：在新藥研究和生產(chǎn)期間防止復(fù)制以保證質(zhì)量、安全和效能，目前制訂了40多個(gè)規(guī)范性文件，提出技術(shù)和管理要求，指導(dǎo)人用藥的登記注冊(cè)。其中Q3就是ICH制訂的關(guān)于人用藥的注冊(cè)要求中關(guān)于雜質(zhì)的技術(shù)要求。,ICH簡(jiǎn)介,2,1.1適用范圍,適用于化學(xué)合成的新原料藥（未在任何地區(qū)或成員國(guó)注冊(cè)）。 不適用于臨床研究期間所用的新原料藥。 不涵蓋生物生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性藥物、發(fā)酵和半合成產(chǎn)品、草藥以及來(lái)源于動(dòng)、植物的粗制品。 對(duì)其雜質(zhì)的含量和界定的申報(bào)提供指導(dǎo)。,3,1.2對(duì)新

3、原料藥中的雜質(zhì)從兩個(gè)方面闡述,化學(xué)方面 雜質(zhì)的分類、鑒定、檢查方法等 安全性方面 雜質(zhì)的界定,4,2.雜質(zhì)的分類,2.1有機(jī)雜質(zhì)：來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程或儲(chǔ)存過(guò)程 起始物 副產(chǎn)物 中間體 降解產(chǎn)物 試劑、配位體、催化劑 通常是確定的或不確定的，揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的,5,2.2無(wú)機(jī)雜質(zhì)：來(lái)源于生產(chǎn)過(guò)程 試劑、配位體、催化劑 重金屬或其他殘留金屬 無(wú)機(jī)鹽 其他物質(zhì)（例如：過(guò)濾介質(zhì)、活性炭等） 產(chǎn)生于生產(chǎn)過(guò)程，一般是已知的和確定的,6,2.3殘留溶劑：生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑 生產(chǎn)過(guò)程中，使用的，通常是已知的，包括毒性，容易控制。 具體參見(jiàn)ICH Q3c,7,這里的雜質(zhì)不包括： （1）外源性污染物（不應(yīng)該存在于

4、新原料藥中，可以用GMP來(lái)控制）； （2）多晶型； （3）對(duì)映體雜質(zhì)。,8,3.雜質(zhì)的報(bào)告和控制說(shuō)明,3.1有機(jī)雜質(zhì) 對(duì)合成、精制、儲(chǔ)存中最可能產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行概述（雜質(zhì)來(lái)源的分析） 匯總實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)比分析研制期間的批次和模擬上市的批次的雜質(zhì)概況 對(duì)大于鑒定閾值的實(shí)際存在的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定 對(duì)小于等于鑒定閾值的但可能產(chǎn)生毒性的雜質(zhì)要求進(jìn)行鑒定,9,3.2無(wú)機(jī)雜質(zhì) 通常按藥典或其他適當(dāng)?shù)姆椒▉?lái)檢測(cè)和定量即可 催化劑對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響應(yīng)進(jìn)行評(píng)估 對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)應(yīng)視工藝而定 根據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)或已知的安全性數(shù)據(jù)來(lái)制定標(biāo)準(zhǔn),10,3.3溶劑 對(duì)使用的任何溶劑進(jìn)行定量分析。 其限度應(yīng)按照ICH Q3c和已知的安

5、全性數(shù)據(jù)來(lái)制定 。 應(yīng)特別注意對(duì)使用的有毒溶劑進(jìn)行定量測(cè)定。 具體實(shí)施按Q3c進(jìn)行,11,4.分析方法,按照ICH Q2進(jìn)行分析方法的驗(yàn)證。若研制期間和模擬上市產(chǎn)品的分析方法有不同，應(yīng)討論。 分析方法的定量限度應(yīng)不大于（）報(bào)告閾值。 可用各種技術(shù)測(cè)定有機(jī)雜質(zhì)的含量（對(duì)照品、自身對(duì)照、加校正因子的對(duì)照），只要應(yīng)用了校正因子或測(cè)得的雜質(zhì)量高于實(shí)際的雜質(zhì)量，該方法仍是可行的。,12,5.各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報(bào)告,1.所有批次產(chǎn)品（臨床、安全性研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)、擬上市產(chǎn)品）的分析結(jié)果 2.定量測(cè)定結(jié)果數(shù)字化 3.所有大于報(bào)告閾值的任何雜質(zhì)及總和，并附分析方法 4.雜質(zhì)含量低于1.0%，結(jié)果應(yīng)報(bào)告至小數(shù)

6、點(diǎn)后兩位（如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，結(jié)果報(bào)告至小數(shù)點(diǎn)后1位（如1.3%）,13,5.各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報(bào)告,5.各雜質(zhì)均應(yīng)以編號(hào)或合適的描述表示（如保留時(shí)間） 6.如果采用較高的報(bào)告閾值應(yīng)充分論證 7.所有大于報(bào)告閾值的雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行累加，報(bào)告為“總雜質(zhì)” 8.若分析方法有變化，應(yīng)重新論證 9.提供有代表性的色譜圖,14,5.各批次產(chǎn)品雜質(zhì)含量的報(bào)告,10.保留從研制開(kāi)始到模擬上市的所有批次的名單和分析記錄，包括圖譜。 記錄應(yīng)包括： 批號(hào)與批量 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點(diǎn) 生產(chǎn)工藝 單個(gè)雜質(zhì)的含量與總雜質(zhì)含量 批次的用途 所采用分析方法的闡釋,15,6.規(guī)范中所列的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目,

7、選擇的原則：根據(jù)模擬上市生產(chǎn)的批次所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來(lái)選擇 列入和不列入的理由 建立認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)（安全、生產(chǎn)工藝和分析能力） 應(yīng)包括的項(xiàng)目： 每種特定的已鑒定雜質(zhì) 每種特定的未鑒定的雜質(zhì) 任何不大于鑒定閾值認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的非特定雜質(zhì) 雜質(zhì)總量 殘留溶劑 無(wú)機(jī)雜質(zhì),有機(jī)雜質(zhì),16,7.雜質(zhì)的界定,從生物安全性來(lái)獲得和評(píng)估某個(gè)或某些雜質(zhì)的水平（安全閾值） 對(duì)于一個(gè)通過(guò)充分的安全性研究和臨床研究的新原料藥，其中任何一個(gè)雜質(zhì)的水平即被認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)了界定。 對(duì)于是動(dòng)物或人體的重要代謝物的那些雜質(zhì)，也認(rèn)為是已經(jīng)通過(guò)了界定。,17,7.雜質(zhì)的界定,被界定的雜質(zhì)限量高于藥物本身所含的雜質(zhì)量?？梢愿鶕?jù)對(duì)先前的安全性研究中服

8、用的實(shí)際雜質(zhì)量的分析來(lái)判斷其合理性。 可獲得的數(shù)據(jù)不能界定某一雜質(zhì)擬定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，而且該限度超過(guò)了界定閾值時(shí)，則必須進(jìn)行進(jìn)一步研究。 降低雜質(zhì)含量使其低于閾值 進(jìn)一步提供安全性數(shù)據(jù)或文獻(xiàn)資料 增加安全性實(shí)驗(yàn),18,雖然研發(fā)的臨床研究階段不適用，在研究后期，任何含量大于鑒定閾值的新的雜質(zhì)均需鑒定。同樣，如果雜質(zhì)量大于界定閾值，應(yīng)考慮雜質(zhì)的界定。界定某雜質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)將含有一定代表量新雜質(zhì)的新原料藥與以前界定過(guò)的原料進(jìn)行比較。也可考慮用已分離出來(lái)的雜質(zhì)樣本進(jìn)行安全性研究。,19,新雜質(zhì),在新藥研制過(guò)程中，由于合成路線、工藝優(yōu)化或工藝放大等，可能出現(xiàn)確定或不確定的雜質(zhì)。如果雜質(zhì)含量超過(guò)閾值，則

9、應(yīng)按照安全性研究判斷圖（附件3）的要求進(jìn)行研究。,20,8.術(shù)語(yǔ),鑒定閾值：雜質(zhì)應(yīng)被鑒定的限度值。 界定：是獲得和評(píng)價(jià)一些數(shù)據(jù)的過(guò)程，這些數(shù)據(jù)用于建立安全的閾值（水平），單個(gè)的或一些已確定的雜質(zhì)的含量在這個(gè)閾值下可以確保生物安全性。 報(bào)告閾值：雜質(zhì)應(yīng)報(bào)告的限度，即Q2B中的“報(bào)告水平”。 特定雜質(zhì)：在新原料藥規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中規(guī)定要檢測(cè)并有特定的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)。它可以是已鑒定或未鑒定的雜質(zhì)。 非特定雜質(zhì)：在新原料藥規(guī)范（標(biāo)準(zhǔn)）中，其限度在總認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)中控制而不單獨(dú)控制的雜質(zhì)。,21,附件1 閾值,應(yīng)當(dāng)對(duì)較高的報(bào)告閾值進(jìn)行科學(xué)論證 如果雜質(zhì)具有特殊毒性，可以采用較低的閾值,22,附件2 申請(qǐng)表中鑒定或界定的報(bào)告雜質(zhì)結(jié)果表,例1：0.5g 最大日劑量 報(bào)告閾值0.05% 鑒定閾值0.10% 界定閾值0.15%,23,例2：0.8g 最大日劑量 報(bào)告閾值0.05% 鑒定閾值0.10% 界定閾值1.0mg每天總攝入量,24,鹽酸多奈哌