Ⅲ類抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)和選用.doc

類抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)和選用【關(guān)鍵詞】,心律失常；抗心律失常藥；溴芐胺；胺碘酮【關(guān)鍵詞】心律失常；抗心律失常藥；溴芐胺；胺碘酮類抗心律失常藥物是抗心律失常藥物家族中新興的成員，自20世紀(jì)8090年代開始逐漸應(yīng)用于臨床。這主要是由于CAST等一系列臨床試驗(yàn)顯示了類藥物的弊端，類藥物雖能抑制器質(zhì)性心臟病患者的心律失常，但增高了死亡率；而類藥物以胺碘酮為代表，對(duì)心功能無抑制作用，器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者服用胺碘酮，在抑制心律失常的同時(shí)不增高死亡率。因此類藥物取代了類藥物的地位，成為抗心律失常的藥物的中流砥柱。近年來一些新型類藥物被開發(fā)和應(yīng)用，其中伊布利特（Ibutilide）和多非利特（Dofetilide）已被ACC/AHA治療指南批準(zhǔn)為治療持續(xù)性房顫的一線藥物，Azimilide、Dronedarone等尚處于臨床試驗(yàn)階斷。類藥物包括傳統(tǒng)的和新型的藥物，其共同的藥理作用為阻滯K+通道，延長(zhǎng)心臟所有組織的動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）。除索他洛爾外，多數(shù)的類藥物對(duì)心功能無抑制作用，故可用于器質(zhì)性心臟病、心力衰竭患者合并的心律失常。類藥物除溴芐胺、胺碘酮外，共同的不良反應(yīng)為促心律失常作用發(fā)生率較高，尖端扭轉(zhuǎn)型室速（TdP）的發(fā)生率3%1。1傳統(tǒng)的藥物1.1溴芐胺溴芐胺是最早用于臨床的類藥物，近年來臨床很少應(yīng)用。本品主要作用于浦肯野纖維和心室肌，延長(zhǎng)其動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，故僅對(duì)室性心律失常有效2。1.1.1適應(yīng)證：待續(xù)性室速：20世紀(jì)80年代Castle報(bào)道，對(duì)利多卡因、普魯卡因酰胺無效的頑固性持續(xù)性室速，溴芐胺的有效率為73%；急性心梗患者應(yīng)用溴芐胺預(yù)防室顫的發(fā)生，有效率達(dá)99%。另外，對(duì)電除顫后反復(fù)發(fā)作室顫者，溴芐胺可作為輔助治療措施。1.1.2劑量及用法：心室顫動(dòng)：可用5mg/kg（不加稀釋）直接靜脈推注，注射前后進(jìn)行心肺復(fù)蘇；如室顫持續(xù)存在，每15min可靜注510mg/kg，直至總量達(dá)30mg/kg；室速：510mg/kg溶于10%葡萄液50ml中靜滴1030min，維持量為13mg/min靜滴或用5mg/kg靜注，每6h1次。1.1.3不良反應(yīng)及禁忌證：主要不良反應(yīng)為低血壓，有時(shí)可引起惡心、嘔吐，偶可引起心動(dòng)過緩、心臟停搏。無特殊禁忌證，洋地黃中毒引起的室速應(yīng)避免使用。1.2胺碘酮（可達(dá)龍，Amiodarone，Cordarone）胺碘酮是當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣的抗心律失常藥物，是抗心律失常藥物中療效最高的，也是產(chǎn)生不良反應(yīng)最多的藥物。故美國(guó)著名心臟病學(xué)家Prytowsky稱它為“Thebestoftimesandtheworstoftioes”（時(shí)代最好的和時(shí)代最壞的）胺碘酮除抑制了3相K+外流外，還兼有、類藥物的作用如阻滯Na+通道、Ca2+通道和非競(jìng)爭(zhēng)性阻滯受體作用。1.2.1適應(yīng)證1.2.1.1心房顫動(dòng)：對(duì)左室功能不全者合并的房顫，不論時(shí)間長(zhǎng)短，胺碘酮為首選的復(fù)律藥物。對(duì)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的房顫，如無特殊禁忌證，采用電復(fù)律療效更佳。7d的房顫：可打用胺碘酮靜注及靜滴，12h內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)律可達(dá)50%60%3。筆者多次對(duì)急性心肌梗死合并的房顫采用胺碘酮靜注，12次劑量（150300mg）即可復(fù)律。持續(xù)性房顫：對(duì)不適于電復(fù)律的持續(xù)性房顫可采用胺碘酮復(fù)律，胺碘酮起效十分緩慢，常需數(shù)周才能復(fù)律，筆者觀察到一些患者服用胺碘酮4周以上方恢復(fù)竇律。房顫復(fù)律后維持竇律：多數(shù)的持續(xù)性房顫復(fù)律后需服用藥物維持竇律，現(xiàn)有的藥物療效均不理想，各種藥物在1年能維持竇律者為50%70%。其中以胺碘酮療效相對(duì)較高。新近文獻(xiàn)報(bào)道，胺碘酮與厄貝沙坦或依那普利合用可增強(qiáng)維持竇律的療效4，維持竇律藥物的選擇可參考表1。表1維持竇律藥物的選擇（略）1.2.1.2室性心動(dòng)過速：對(duì)急性心肌缺血、梗死及各種器質(zhì)性心臟病特別是合并心力衰竭伴發(fā)的持續(xù)性室速，胺碘酮應(yīng)作為首選藥物。先靜注23次負(fù)荷量，然后持續(xù)靜滴。對(duì)反復(fù)發(fā)作的頑固性室速，應(yīng)同時(shí)糾正可能存在的病因如心肌缺血、電解質(zhì)紊亂、低氧血癥及藥物作用等。對(duì)存在交感活性增高的情況，并用阻滯劑十分有效。急性心肌梗死、冠心病并發(fā)的多形性室速伴QT間期正常者胺碘酮常有滿意的療效。1.2.1.3寬QRS心動(dòng)過速：對(duì)原因不明的寬QRS心動(dòng)過速若血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，可考慮使用胺碘酮靜注及靜滴，因其對(duì)室速有效，對(duì)旁路性心動(dòng)過速由于阻滯旁路傳導(dǎo)也可能終止發(fā)作，對(duì)機(jī)率不大的室上速合并室內(nèi)傳導(dǎo)異常（約占寬QRS心動(dòng)過速的5%10%）療效雖不滿意，也無明顯負(fù)面作用。1.2.1.4預(yù)防心源性猝死：一系列臨床研究表明，心肌梗死或充血性心力衰竭患者應(yīng)用胺碘酮可降低心律失常猝死率，也可能降低總病死率，但其療效遠(yuǎn)不如ICD。對(duì)心肌梗死后高危心律失常患者（LVEF30%，出現(xiàn)非持續(xù)性室速或心臟電刺激可誘發(fā)出室速/室顫），安放ICD是首選的治療措施，如無條件安放ICD，服用胺碘酮（可與阻滯劑合用）也有相當(dāng)?shù)寞熜冶容^安全5。心力衰竭患者已服用ACEIR、阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑者，無需加用胺碘酮預(yù)防心律失常性猝死，如伴有非持續(xù)性室速或房顫可考慮加用胺碘酮。1.2.2劑量及用法：靜脈用藥：對(duì)持續(xù)性室速、房顫伴快速心室率者，先用負(fù)荷量150mg靜滴10min（如有心衰應(yīng)減慢靜滴速度），必要時(shí)間隔1015min后可再重復(fù)12次，然后用115mg/min，靜滴6h，以后根據(jù)病情逐漸減慢至05mg/min，24h用量為12002000mg。靜注胺碘酮后即使不能立即終止心律失常發(fā)作，但可明顯減慢心室率，從而改善血流動(dòng)力學(xué)變化；若心律失常停止發(fā)作，可改用靜滴（05mg/min）或口服胺碘酮鞏固療效預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)頑固性室速/室顫，常需靜滴胺碘酮45d以上6?？诜返馔獙?duì)持續(xù)性房顫復(fù)律或預(yù)防室速?gòu)?fù)發(fā)，可用負(fù)荷量600800mg/812d，最后用中間量400mg/10d，最后改為維持量200mg/d。1.2.3不良反應(yīng)及禁忌證：不良反應(yīng)：胺碘酮的不良反應(yīng)較多，但均為心外性。胺碘酮的促心律失常作用發(fā)生率很低，胺碘酮雖可引起QT間期延長(zhǎng)，但反映心室復(fù)極均勻一致的延長(zhǎng)，不增加跨室壁復(fù)極離散度（TDR），故不易誘發(fā)折返激動(dòng)及TdP。據(jù)17組2878例（19821999年）薈萃分析，胺碘酮發(fā)生率為07%。胺碘酮發(fā)生TdP者多并存其他危險(xiǎn)因素如合并低鉀血癥、心動(dòng)過緩或與其他可延長(zhǎng)QT間期的藥物合用。胺碘酮的心外不良反應(yīng)主要為肺纖維性變、甲狀腺功能改變、肝硬化和皮膚改變等。長(zhǎng)期服用胺碘酮應(yīng)定期拍攝胸片（第一年每3個(gè)月1次，第二年每6個(gè)月1次）、測(cè)定甲狀腺功能、肝功能等。肺纖維性變?yōu)樽顕?yán)重的不良反應(yīng)，發(fā)生率1%5%，與劑量相關(guān)，每日用量200mg者發(fā)生率甚低。肺纖維性變患者可能無癥狀，也可能出現(xiàn)發(fā)熱、干咳、呼吸困難等。肺纖維性變胸片改變有時(shí)與肺淤血不易鑒別，必要時(shí)給予利尿劑、血管擴(kuò)張劑試驗(yàn)治療后再行觀察。對(duì)疑難病例可進(jìn)行67鎵掃描、肺CT檢查及肺組織活檢。禁忌證：碘過敏、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯、病竇綜合征和低血壓患者禁用。束支傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭患者慎用。1.2.4藥物的相互作用：胺碘酮可與肝臟細(xì)胞色素P450緊密結(jié)合，抑制肝酶活動(dòng)，故可影響許多藥物在肝臟代謝。另外，胺碘酮清除半衰期特長(zhǎng)（26107d），當(dāng)其與某些藥物發(fā)生相互作用，可產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的影響。胺碘酮可增高普魯卡因酰胺、奎尼丁、地高辛的血濃度，增強(qiáng)華法林的抗凝作用。當(dāng)胺碘酮與上述藥物合用，后者劑量應(yīng)減少1/31/2，并應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。低血鉀、低血鎂可增加胺碘酮的促心律失常作用，用藥前應(yīng)注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂。胺碘酮與一些可能延長(zhǎng)QT間期的非心血管藥物如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、無鎮(zhèn)靜作用的抗組織胺、抗霉菌藥、三環(huán)類抗抑郁藥合用時(shí)，可能增高TdP發(fā)生率，應(yīng)密切注意7。1.3索他洛爾（心得怡，Sotalol）索他洛爾為等克分子的右旋（d）和左旋（1）同分異構(gòu)體的消旋化合物。1-索他洛爾具有受體阻滯作用，為非選擇性，無內(nèi)在擬交感神經(jīng)活性。1-索他洛爾和d-索他洛爾均可抑制Ikr（延遲整流鉀外流快速激活通道），延長(zhǎng)心肌組織的APD和ERP。索他洛爾可延長(zhǎng)QT間期，延長(zhǎng)的程度與劑量、血濃度密切相關(guān)。半衰期為1020h，腎功能不全患者半衰期明顯延長(zhǎng)。1.3.1適應(yīng)證：房顫復(fù)律后維持竇律：索他洛爾復(fù)律的療效很差，但復(fù)律后維持竇律的療效不亞于奎尼丁或普羅帕酮，其優(yōu)于類藥物之處在于即使房顫復(fù)發(fā)心室率緩慢而不引起癥狀。另外，索他洛爾具有受體阻滯作用，對(duì)冠心病患者較為適宜。對(duì)不適宜或不能耐受胺碘酮患者，可采用索他洛爾維持竇律或防止陣發(fā)性房顫復(fù)發(fā)；室性心律失常：索他洛爾對(duì)室速常有明顯的療效，靜注索他洛爾終止單形性持續(xù)性室速發(fā)作的療效高于普魯卡因酰胺，對(duì)急性心梗合并的室速也很有效?？诜魉鍫柨煽刂祁l發(fā)性室性早搏；預(yù)防心源性猝死：ESVEM顯示，對(duì)癥狀性室速/室顫患者，索他洛爾的療效明顯高于類藥物，索他洛爾組患者心律失常復(fù)發(fā)率僅為類藥物組的1/2，心律失常性死亡和總病死率也明顯低于類藥物組，而且索他洛爾長(zhǎng)期和短期服用均易耐受，但索他洛爾的療效不如ICD8。1.3.2劑量及用法：靜注：（0.22）mg/kg（通常用1.5mg/kg）加入葡萄糖液中緩慢注射；口服：開始用80mg，每日2次，以后逐漸增量，以不超過320mg/d為宜。索他洛爾的清除率與腎功能密切相關(guān)。輕、中度腎功能減低者服藥間隔應(yīng)延長(zhǎng)至2448h。用藥監(jiān)測(cè)血鉀、血鎂水平，將其調(diào)整至正常高限。1.3.3不良反應(yīng)與禁忌證：不良反應(yīng)：索他洛爾的心外不良反應(yīng)明顯低于胺碘酮，主要與阻滯作用有關(guān)如心動(dòng)過緩、血壓過低、誘發(fā)支氣管哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯，但較輕微；主要的不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP，其發(fā)生率與劑量密切相關(guān)，劑量在240320mg/d時(shí)發(fā)生率為1%2%，480mg/d時(shí)發(fā)生率5%。TdP多發(fā)生于服藥3d之內(nèi)，開始服用或增加劑量時(shí)應(yīng)住院觀察，女性、心臟擴(kuò)大、心功能不全、器質(zhì)性心臟病患者、長(zhǎng)QT間期和血清肌酐升高者較易發(fā)生TdP。禁忌證：大體同阻滯劑的禁忌證：支氣管哮喘、二度以上的房室傳導(dǎo)阻滯患者禁用；已有QT間期延長(zhǎng)和重度腎功能不全也應(yīng)避免使用；心功能不全、老年人（特別是女性）、輕中度腎功能不全者慎用。2新型的類藥物2.1伊布利特（Ibulitide）伊布利特的主要藥理作用為抑制K+外流（Ikr）和激活慢鈉內(nèi)流，為當(dāng)前轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲最有效的藥物。如同其他類藥物一樣，對(duì)心功能無抑制作用，故可用于器質(zhì)性心臟病和心功能不全患者，由于廣泛的肝臟首次通過作用，目前尚無口服制劑。2.1.1適應(yīng)證：本品主要用于轉(zhuǎn)復(fù)持續(xù)性房撲/房顫，對(duì)房撲的有效率高于房顫。一些隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，90d的房撲、房顫，伊布利特的轉(zhuǎn)復(fù)率分別為70%、50%和50%、30%，療效高于索他洛爾、普羅帕酮，不亞于胺碘酮。伊布利特可增高電轉(zhuǎn)復(fù)的成功率。服用胺碘酮者使用伊布利特仍然有效，且不增高TdP發(fā)生率。2.1.2劑量及用法：常用劑量為1mg靜脈緩注10min，注射完畢10min后無效可重復(fù)之。第2次劑量和體重60kg首次劑量均為05mg，也有人主張第2次劑量也為1mg。靜注伊布利特前應(yīng)將血鉀調(diào)整至38mmol/L，Hersi等主張，在靜注伊布利特1mg前先靜注硫酸鎂25g（稀釋成10%或更低的濃度靜脈緩注）。靜注伊布利特應(yīng)在心電監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，如轉(zhuǎn)為竇性心律，立即停止靜注。TdP多發(fā)生于靜注藥物40min內(nèi)，靜注后應(yīng)持續(xù)監(jiān)護(hù)4h，如出現(xiàn)TdP，立即緩慢靜注硫酸鎂225g（如注射前未用過硫酸鎂），如TdP持續(xù)存在，可予電除顫。75%的患者可能復(fù)發(fā)房撲、房顫，故靜注終止急性發(fā)作后，應(yīng)口服藥物維持療效如索他洛爾、普洛帕酮等?？诜幬锊灰缬陟o注伊布利特后4h，以免增高促心律失常作用發(fā)生率。2.1.3不良反應(yīng)及禁忌證：不良反應(yīng)：伊布利特的主要不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP，發(fā)生率平均為43%，電解質(zhì)紊亂、已往發(fā)作過TdP者或與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物（胺碘酮除外）合用，可增高其發(fā)生率。禁忌證：基礎(chǔ)心電圖QT間期延長(zhǎng)、電解質(zhì)紊亂、合并充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛應(yīng)禁用或慎用1，2。2.2多非利特（Dofelitide）多非利特的主要藥理作用為抑制K+通道（Ikr），明顯延長(zhǎng)QT間期和QTc，對(duì)心功能無抑制作用，也不影響血壓。可口服或靜注，目前臨床應(yīng)用的制劑主要為口服片劑。2.2.1適應(yīng)證：多非利特的主要適應(yīng)證為轉(zhuǎn)復(fù)房撲/房顫和預(yù)防復(fù)發(fā)，療效高于索他洛爾、普洛帕酮等，靜注多利特療效高于胺碘酮，但可誘發(fā)TdP，而胺碘酮組無TdP發(fā)生。2.2.2劑量及用法：一般采用口服，常用的劑量為250500g,每日2次。靜注劑是為48g/kg。2.2.3不良反應(yīng)及禁忌證：不良反應(yīng)：主要不良反應(yīng)為誘發(fā)TdP。DIAMOND試驗(yàn)顯示，762例急性心肌梗死患者服用多非那特有32例發(fā)生TdP，其中2例死亡。無器質(zhì)性心臟病患者服用多非利特也可能發(fā)生TdP，應(yīng)注意觀察。當(dāng)QT/QTc延長(zhǎng)15%或500ms時(shí)，多非利特應(yīng)該減量。維拉帕米、西米替丁、磺胺藥等可升高多非利特血濃度，應(yīng)避免合用。禁忌證：心電圖已有QT間期延長(zhǎng)，中、重度腎功不全者禁用，輕度腎功能不全者根據(jù)QT/QTc調(diào)整劑量。2.3AzimlideAzimlide與其他新型類藥物不同，在阻滯Ikr同時(shí)又阻滯Iks（延遲整流鉀電流緩慢激活通道），對(duì)動(dòng)作電位的影響不呈逆頻率依賴性，在心率增速、交感神經(jīng)興奮時(shí)均可延長(zhǎng)心臟所有組織的APD和ERP，發(fā)揮其抗心律失常作用。2.3.1適應(yīng)證：主要的適應(yīng)證還是轉(zhuǎn)復(fù)房撲/房顫和預(yù)防其復(fù)發(fā)。由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，本品可優(yōu)先增加缺血區(qū)心肌細(xì)胞的EPR，故推測(cè)其對(duì)預(yù)防心肌梗死后患者折返性室性心律失常很可能有效。旨在評(píng)估Azimilide對(duì)心肌梗死后合并心功能不全患者每日服用Azim