抗結(jié)核病新藥進(jìn)展

抗結(jié)核病新藥的進(jìn)展,結(jié)核病化療的出現(xiàn)，使結(jié)核病控制有了劃時(shí)代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。近10多年來耐藥結(jié)核病的增加,特別是耐多藥結(jié)核病和非結(jié)核分支桿菌感染的增多，給結(jié)核病控制造成了很大影響。為更好的控制結(jié)核病，一些新,的抗結(jié)核的新藥被研制和開發(fā)，現(xiàn)將近年來的一些抗結(jié)核新藥作簡(jiǎn)單介紹。,一、氟喹諾酮類藥物,氟喹諾酮類藥物具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，其主要作用于細(xì)菌DNA復(fù)制過程中的DNA旋轉(zhuǎn)酶(gyrase)，干擾細(xì)菌DNA的合成，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。由于結(jié)核分支桿菌對(duì)氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率低(1/1010)，與其他抗結(jié)核,藥之間無交叉耐藥，目前這類藥已成為耐藥結(jié)核病的主要選擇對(duì)象。這類藥物胃腸道易吸收，消除半衰期較長(zhǎng)，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用較小，適合于長(zhǎng)程給藥。,研究的較多的主要有氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氟沙星、司巴沙星、莫西沙星等。),近幾年來，繼三代喹諾酮類藥之后，又開發(fā)出數(shù)十種第四代藥物，如曲伐沙星,格帕沙星,克林沙星，莫西沙星等，其中莫西沙星有抗結(jié)核分支桿菌活性，已受到大家的矚目。,二、利福霉素類,1.利福噴丁(rifapentin， RPE，RPT),RPT為我國(guó)自行研制、最先投產(chǎn)、最先試用、最早總結(jié)推廣，療效與RFP相比擬的長(zhǎng)效利福霉素。其在試管中的抗菌活力比RFP高210倍，口服吸收良好，4h即達(dá)血濃度高峰?？煞植嫉饺斫M織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心,臟，在腦組織中也有分布。蛋白結(jié)合率可達(dá)98%99%，組織停留時(shí)間長(zhǎng)，半衰期較RFP延長(zhǎng)45倍。本品有粗細(xì)二種結(jié)晶，細(xì)結(jié)晶型吸收快，生物利用好，臨床多采用細(xì)結(jié)晶型。,RFT是一種高效、長(zhǎng)效抗結(jié)核藥物。每周12次服藥5O0mg60Omg。,國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，每?jī)芍?次用藥的療效與每周1次相似，近年來我國(guó)進(jìn)行了二周1次的臨床研究，已得到證實(shí)。國(guó)外強(qiáng)調(diào)脂肪餐，例如早晨食用2個(gè)油煎荷包蛋后服用，有利于吸收。,對(duì)HIV感染者，用本品1周1次，給藥6個(gè)月，可作為對(duì)結(jié)核病的化學(xué)預(yù)防用。,2利福布丁(rifabutin，RFB，RBU),血清半衰期為16h，血漿蛋白結(jié)合率低，僅為RFP的25%，在人體組織中分布良好，肺組織濃度比血漿濃度高510倍。 臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。,三、氨基糖苷類,1丁氨卡那霉素(阿米卡星，amikacin，AMK) 國(guó)內(nèi)常用的二線藥為卡那霉素(KM)，主要用于復(fù)治結(jié)核病，如果耐KM或用KM無效，則用AMK，AMK是MDR一TB方案申有效的常用藥物之一。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)介紹的,肌注和靜脈滴注的劑量均為l5mg/kg，并將AMK列人治療MDR一TB的主要藥物中。,2異帕米星(isepamicin，ISM) ISM與AMK同屬第三代氨基糖背類，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是輕氨丙酌慶大霉素B，實(shí)際上它是慶大霉素B和卡那霉素A的結(jié)合物。本品的抗結(jié)核活性不如AMK，但對(duì)部分耐AMK菌株有效，,因此對(duì)耐SM、KM、AMK的病例可以應(yīng)用ISM。本藥已開始應(yīng)用于臨床，成人25040Omg，l/日，肌肉或靜脈注射，不良反應(yīng)與AMK相似。,3巴龍霉素(paromomyein，PRM) 本品抗菌譜與新霉素相似，同屬于新霉素的氨基糖苷類。本品為口服藥，臨床應(yīng)用不多，但有研究認(rèn)為它具抗結(jié)核作用。Kanyok等作了體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)表明PRM對(duì)MDR一TB有效，但對(duì)SM、KM有交叉耐藥。,四、吩嗪類,這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也試用于耐藥結(jié)核病，其中以氯苯吩嗪的研究最多。,氯苯吩嗪(氯法齊明，clofadmine，CFM，B663) CFM的第二次應(yīng)用:90年代初，CFM東山再起，試用于復(fù)治肺結(jié)核，由于二線藥物如丙硫異煙胺、CS、KM、CPM等存在藥物副反應(yīng)大或藥源缺乏，使得CFM得以略占一席之地。尤其是耐多藥結(jié)核病，對(duì)一線藥物INH、SM、,RFP、EMB、PZA等多巴耐藥，二線藥物亦差不多都已用過，其中有相當(dāng)部分也已耐藥，所剩下來的可供用的藥物太少了，于是便把注意力轉(zhuǎn)移到CFM。 用于MDR-TB的劑量為20030Omg/日，或2OOmg，23次/周。,CFM的不良反應(yīng):主要為皮膚染色，大多出現(xiàn)于暴露面如面部、手背，是由于CFM結(jié)晶沉積引起皮膚變紅，停藥后可緩慢消退，有的病人尚可有皮膚痊癢或有皮膚魚鱗癥樣改變。其他反應(yīng)可有胃腸道不適，嚴(yán)重者可有威脅生命的腹痛和器官損害等。,五、內(nèi)酰胺類抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑,結(jié)核分支桿菌能產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶。有抗結(jié)核作用的有安美汀即奧格門汀(augmentin)，優(yōu)立新（unasyn)，特美汀等。,由于內(nèi)酰胺類抗生素很難穿透哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜而進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果。,六、新大環(huán)內(nèi)酯類,新大環(huán)內(nèi)酯類藥為第二代紅霉素，其抗菌機(jī)理、體外抗菌譜和抗菌活性均與紅霉素相 似，為紅霉素的半合成衍生物。這類藥物主要用于非結(jié)核分支桿菌的治療，有甲紅霉素(克拉霉素)，阿齊霉素和羅紅霉素等，,它們中抗結(jié)核菌作用最強(qiáng)的是羅紅霉素(roxithromycin，RXM，RU-28965)，與RFP或INH有協(xié)調(diào)作用，口服吸收好，能廣泛分布于全身各組織及體液中，每天給藥2次，每次150mg。,七、硝基咪唑類,甲硝唑、替硝唑等在治療厭氧菌、滴蟲病中發(fā)揮很大作用。近幾年來用來治療幽門螺桿菌。印度等也試用于治療MDR-TB。近年來的研究認(rèn)為5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。有關(guān)研究目前仍在進(jìn)行中。,八、氨硫脲衍生物 近年來國(guó)外先后合成了幾種氨硫脲衍生物，其中2-乙酰喹啉N砒咯烷氨硫脲引人注目，其有高度抗結(jié)核桿菌活動(dòng)，優(yōu)于氨硫脲。,九、其他類 結(jié)核放線菌素、三氟拉嗪、氯丙嗪、硫乳霉素。力排肺疾（較同劑量INH的效果高5倍，也明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低，耐受性好