【畢業(yè)學(xué)位論文】（Word原稿）原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤MRI表現(xiàn)、臨床預(yù)后與p27因子表達相關(guān)性研究

蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 1 第一章 前言 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（ 早是由 1929年首次 提出，由于腫瘤細(xì)胞圍繞血管生長，很難與一些血管周圍的小細(xì)胞腫瘤區(qū)分開 ，因此當(dāng)時被命名 為“血管周圍肉瘤”（ 1，隨著研究的深入，研究者發(fā)現(xiàn)這種腫瘤來源于淋巴細(xì)胞，僅局限于顱內(nèi)、脊髓及眼內(nèi)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并沒有其他系統(tǒng)受累 2，但是正常腦組織缺乏內(nèi)生的淋巴組織，因此其發(fā)病機制目前仍不清楚。 一種非常少見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤， 組織學(xué)類型主要是 B 細(xì)胞性，約占 95%， 細(xì)胞淋巴瘤 （ ，其它罕見的 B 細(xì)胞性淋巴瘤主要是濾泡型淋巴瘤和粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤， 3。 然是一種少見腫瘤，但是其發(fā)病率近幾十年明顯增加， 調(diào)查 1989 挪威癌癥登記處所記載的被診斷為管 治療水平不斷提高，其發(fā)病率仍不斷增加， 1989主要在免疫功能不全的人群中好發(fā)， 1994其在免疫功能不全及免疫功能正常的人群中發(fā)病率均較前增 高 4； 研究發(fā)現(xiàn)在1973期間 病率的增長速度位居顱內(nèi)腫瘤首位 5，目前 %6。 分子生物學(xué) 行為 及臨床結(jié)局等 方面與系統(tǒng)性淋巴瘤不同，它是一種僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性腫瘤，其他系統(tǒng)并未累及。在 2008 年關(guān)于造血及淋巴組織類腫瘤的 類中， 次被單獨列出，以區(qū)別于非特指型的 。發(fā)病和患者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)，免疫功能正常的患者發(fā)病年齡多數(shù)在 45之間，中位年齡在 55 歲左右，而免疫缺陷患者，發(fā)病年齡明顯較正常者低，中位年齡是 32 歲左右 7。 有彌漫生長及多灶性的特點，使其臨床表現(xiàn)多樣 化 。英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會制定的關(guān)于 治療指南中指出，治療系統(tǒng)性 方案對 乎無效 8，其中位生存期為 17年生存率為 36 5%9，而國內(nèi)報道的中位生存期僅 3年生存率 3910。 綜上所述我們可以認(rèn)識到雖然 一種少見的腫瘤，但是其臨床預(yù)后較差，因此早期正確的診斷并據(jù)此選擇最佳的治療方案是提高生存率的關(guān)鍵。目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤性疾病的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，尤其是 磁共振成像蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 2 （ ，有研究報道 11， 信號特點與腫瘤的病理關(guān)系密切，可以在一定程度上反映腫瘤的生物學(xué)行為，因此對二者之間相互關(guān)系的研究，可以幫助我們進一步認(rèn)識 信號特點。 近年來磁共振功能成像技術(shù)發(fā)展迅速，使得磁共振在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷方面的優(yōu)越性更加突出。目前國內(nèi)外關(guān)于 影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)特征報道較多，但是由于像表現(xiàn)多樣，同時極少數(shù)病例存在一定的變異，因此誤診率仍然很高，一項研究表明單純依靠影像學(xué)檢查， 正確診斷率僅 39%12，最終的診斷需要依靠組織病理。 目前關(guān)于 在臨床預(yù)后方面的研究主要集中在細(xì)胞來源相關(guān)指標(biāo)：如 究表明在系統(tǒng)性淋巴瘤中，生發(fā)中心來源較非生發(fā)中心來源的淋巴瘤預(yù)后好，而新生血管相關(guān)指標(biāo)，主要是血管內(nèi)皮因子（ 微血管密度（ ，有文獻報道 與其對腦實質(zhì)的浸潤和破壞關(guān)系密切 13。而對生物學(xué)標(biāo)記與 因此通過研究 理特點及相關(guān)因子表達的關(guān)系，從宏觀影像到腫瘤的微觀實質(zhì)來了解腫瘤，進一步加深對此病的認(rèn)識，提高影像學(xué)診斷水平，對于指導(dǎo)臨床治療及改善病人預(yù)后情況意義重大。 由 14在 1994 年發(fā)現(xiàn)的一種 27熱細(xì)胞周期抑制蛋白，是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（ 族的主要成員之一，是新近發(fā)現(xiàn)的一類重要的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，主要通過抑制 激酶復(fù)合物的磷酸化，降低其活性，從而抑制細(xì)胞周期從進入 其阻滯于 ，但它不能抑制已激活的 合物。有 報道指出 15，肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌和前列腺癌中 達減低，并且此種蛋白表達水平的降低和腫瘤不良預(yù)后相關(guān)。 腫瘤不同分化時期表達水平亦不同，有研究表明 16, 17在 ， 低表達者生存時間明顯短與高表達者，并且不受治療的影響 成為獨立的預(yù)后因素。目前國內(nèi)外均未見文獻報道原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 (的表達情況，因此本研究評估了 19例 表達情況，旨在發(fā)現(xiàn)引起 近年來經(jīng)多項研究表明，單純手術(shù)治療并不能延長患者的生存時間，手術(shù)的目的是診斷而不是治療，目前對于 張采取綜合治療的原則，先化療后放療是國際上推薦的首選治療方法 18。對于其預(yù)后的評蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 3 估多采用國際結(jié)外淋巴瘤研究小組建立的預(yù)后評分系統(tǒng)，包括 5個指標(biāo)：年齡、清 部病變及腦脊液（ 白水平。到目前為止關(guān)于預(yù)后還沒有分子標(biāo)記得到統(tǒng)一的研究認(rèn)可，因此本課題具有一定的研究意義。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 4 第二章 資料與方法 究對象 收集蘭 州 大 學(xué)第 二 醫(yī) 院 手術(shù) 病理或穿刺活檢證實的 12 例，女 7例，年齡范圍在 6均年齡為 19例均為免疫功能正?；颊撸谢颊呓?jīng) 測、血常規(guī)及 查均未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外其他器官或組織受累， 7例行骨髓穿刺，未見異常 。臨床表現(xiàn)多樣但缺乏 特異性，主要為 顱高壓 、癲癇、失語及認(rèn)知功能障礙等，從發(fā)病到首次就診的時間為 1前影像學(xué)診斷淋巴瘤 8例，膠質(zhì)瘤 7例，脫髓鞘假瘤 2例，結(jié)核 2例。治療主要采用綜合治療方案。 術(shù)后有 7 例隨訪到影像資料，其中 4例復(fù)發(fā)。至今存活者有 3例， 14例死于腫瘤進展， 2 例死于其他因素。詳細(xì)資料見表 2同時隨機收集同時期蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 經(jīng)手術(shù)病理證實的 星形細(xì)胞瘤（ ） 19例，對比分 析二者的 現(xiàn)。 表 219例 人的臨床資料 病例 編號 年齡 （歲） 性別 手術(shù)時間 （年） 化療方案 放療劑量 （ 生存時間 （月） 1 42 女 2009 45 42 2 6 男 2010 40 仍存活 31 3 59 男 2007 無 37 4 64 男 2011 無 40 12 5 73 男 2012 50 9 6 55 男 2006 50 30 7 53 女 2008 40 28 8 57 男 2009 無 無 7 9 67 女 2009 55 24 10 78 男 2012 無 4 11 51 女 2010 無 40 26 12 44 男 2010 50 仍存活 29 13 68 男 2011 無 13 14 57 女 2008 45 27 15 70 女 2011 無 50 5 16 65 男 2012 無 40 8 17 72 女 2011 無 6 18 59 男 2010 50 26 19 68 男 2013 無 仍存活 1 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 5 究對象納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)手術(shù)病理或穿刺活檢確診的發(fā) 生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦組織、脊髓、眼內(nèi)等）的淋巴瘤；經(jīng) 血常規(guī)， 其他影像檢查未發(fā)現(xiàn)全身其他部位淋巴結(jié)增大或淋巴組織浸潤； 體檢測呈為陰性；既往無淋巴瘤病史、無器官移植及使用免疫抑制劑等病史 ；經(jīng)手術(shù)病理證實的星形細(xì)胞瘤（ ） 。 備、儀器及試劑 1、德國西門子公司 R 機； 2、德國拜耳先靈公司造影劑：扎噴硫酸葡胺注射液（ 3、德國菜佧石蠟切片機； 4、光學(xué)顯微鏡（ ； 5、 色試劑：二甲苯，蒸餾水， 100%、 95%、 85%、 70%酒精， 酸酒精，碳酸鋰飽和液， 紅染液，冰醋酸，蘇木素精染液及粘附劑（均由 蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科提供）； 6、 抗人單克隆抗體由北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司提供； 沖液、辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉菌抗生物素蛋白 、含賴氨酸載玻片等由上海長島抗體診斷試劑有限公司提供， 10%山羊血清、 物標(biāo)記二抗由美國 司提供； 美國 司提供。 使用 導(dǎo)型 R 掃描儀。行 常規(guī)自旋回波序列（ 快速自旋回波序列（ 位、矢狀位和冠狀位 掃， 4 例用 共振機 檢查的 者同時行 查；平掃后進行增強掃描。軸位定位線水平為胼胝體前 聯(lián)合、胼胝體后聯(lián)合的連線，掃描層數(shù)為 19 層；矢狀位中心定位線與正中矢狀面重疊， 3層， 描層數(shù)為 15層；冠狀位定位線與軸位定位線垂直，掃描層數(shù) 3 層， 5 層。 19 例星形細(xì)胞瘤均用 共振機檢查。 掃描具體參數(shù)為： R/504 E 40006矩陣： 256230厚 5隔 州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 6 E 2000 E 55005矩陣： 256200厚 6隔 1700E 88b 值 =1000s/強掃描采用靜脈給 釓噴替酸葡甲胺 （ ，g。 星形細(xì)胞瘤的 象 分析是由兩位副主任醫(yī)師及以上神經(jīng)放射學(xué)專家在對病人臨床病史及組織學(xué)基礎(chǔ)雙盲的情況下，通過病灶數(shù)目、是否為深部病變、有無胼胝體受累、強化形式 、囊變壞死、瘤周水腫等進行評估。病灶的信號特點是與同層面灰質(zhì)信號進行比較分為低信號、稍低信號、等性號、稍高信號及高信號；增強形式分為實性結(jié)節(jié)樣、團塊樣強化、環(huán)形強化、不規(guī)則強化等；強化效應(yīng)分為輕度強化、中度強化和明顯強化。瘤周水腫情況是與腫瘤直徑大小相比較分為：無水腫、輕度（水腫 1/2腫瘤直徑）、中度（ 1/2腫瘤直徑水腫腫瘤直徑）、重度（水腫腫瘤直徑），最后觀察是否有室管膜或腦膜的異常強化。 理檢查方法 手術(shù)切除腫瘤標(biāo)本經(jīng) 4%甲醛固定 24小時，常規(guī)脫水、浸蠟、包埋，以 3片，每個標(biāo)本制作 5切片，分別進行 染色。免疫組織化學(xué)標(biāo)記采用 進行，二氨基聯(lián)苯胺（ 色，蘇木精復(fù)染，每次染色均設(shè)立陽性和陰性對照。 塊制備 1、取材與固定： 織塊用 10%的中性甲醛溶液固定數(shù)小時到 24h； 2、洗滌、脫水：清水沖洗，酒精脫水，從 50%、 70%、 85%、 95%的酒精到無水乙醇； 3、透明：先經(jīng)純酒精和二甲苯各半的混合液浸漬 1轉(zhuǎn)入純二甲 苯中浸漬，時間根據(jù)組織塊的大小而 定； 4、浸蠟和包埋：把組織材料放在融化的石蠟和二甲苯的等量混合液浸漬 1時，再先后轉(zhuǎn)入 2個融化的石蠟液中浸漬 3蠟后的組織材料放在 裝有蠟液的容器中，待蠟塊表層凝固即迅速放入冷水中冷卻，即做成含有組織塊 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 7 的蠟塊。 片 1、包埋好的蠟塊用刀片修成規(guī)整的方塊或長方塊，夾在輪轉(zhuǎn)式切片機的蠟塊鉗內(nèi)，使蠟塊切面與切片刀刃平行，旋緊。以 4m 厚度連續(xù)切片 5張（ 1張用于 色，另外 4張分別用于 色等免疫組化染色）。 2、烤片：用粘附劑將 展平的蠟片牢牢附于載玻片上，載玻片放入 45 溫箱中干燥，也可在 37 溫箱中干燥，但需適當(dāng)延長時間。 1、切片在二甲苯中脫蠟 5 2、移入二甲苯和純酒精 (1:1)混合液中 5 右。 3、放入 100%、 95%、 85%、 70%的酒精，各 2-5 后經(jīng)蒸餾水轉(zhuǎn)入染液。 4、蘇木素精染液染色 5 5、蒸餾水脫去玻片上多余的染液， 酸酒精 (70%酒精配制 )分色片刻。 鏡檢控制，直至細(xì)胞核及核內(nèi)染色質(zhì)清晰為止，約數(shù) 十秒鐘。 6、流水沖洗 15者在碳酸鋰飽和液中短時間堿化或籃化，即胞 核呈現(xiàn)藍色。 7、蒸餾水短暫沖洗。 8、 紅染液染色 1-5 著色困難，可在 100毫升染液中加 入 1 其 易著色且不易脫色。 9、依次經(jīng)過 70%、 85%、 95%、 100%酒精脫水，各 2-3 95%以下 的酒精中伊紅易脫色，應(yīng)適當(dāng)縮短時間。 10、二甲苯透明 (兩次 )，共約 10 11、封片 :擦去切片周圍多余的二甲苯，切勿干涸 ，迅速滴加適量中性樹膠， 再加蓋玻片封固。 12、光鏡下仔細(xì)觀察 色 病理學(xué)改變。 1、 石蠟切片脫蠟至水； 2、蒸餾水沖洗， 泡 5需采用抗原修復(fù)，可在此步后進行； 3、 2溫孵育 5消除內(nèi)源性過氧化物酶的活性， 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 8 洗， 23次； 4、高溫高壓下進行抗原修復(fù)， 洗 23次； 5、 5%常血清封閉，室溫孵育 10 去血清，勿洗，滴加適當(dāng)比例稀釋的一抗或一抗工作液， 37孵育 1時或 4過夜； 6、 洗， 23次； 7、 滴加生物素標(biāo)記二抗工作液， 37或室溫孵育 10 8、 洗， 23次； 9、 滴加辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈霉菌抗生素蛋白工作液， 37或室溫孵育 1023次； 10、 色劑顯色； 11、自來水充分沖洗，復(fù)染，脫水透明，封片。 2.6 性部位在細(xì)胞核，以核著棕褐色 為陽性。每例切片在 20 個高倍視野下進行計數(shù)，每個視野計數(shù) 50個細(xì)胞，共 1000個細(xì)胞，計算其染色指數(shù)。染色指數(shù) =陽性細(xì)胞數(shù) /總細(xì)胞計數(shù) 100%； 色指數(shù)積分： 5%為 0 分， 5% 20%為 1分， 20% 30%為 2分， 30%為 3分；陽性強度積分：弱陽性為 1分，中等陽性為 2分，強陽性為 3 分；兩個積分相加的最終積分?jǐn)?shù)，04為高表達。然后選取部分臨床指標(biāo)及 象，研究其與 達相關(guān)性。 訪 從患者手術(shù)病理確診開始隨訪，隨訪主要以電話形式進行，部分近期患者采用查閱病例的方式，隨訪截止日期是 2013 年 3月 1日。 療 手術(shù) +化療 +放療共 9 例，手術(shù) +化療為 5 例，手術(shù) +放療為 4 例，單純手術(shù)治療 1 例，化療方案主要是以 磷酰胺 +多柔比星 +長春新堿 +潑尼松）及 劑量甲氨喋呤）為基礎(chǔ)的化療，輔以其他化療藥物，如 甲氧柔紅霉素） ,R（美羅華） ,尼泊 甙 ）等。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 9 2 9 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究 所有數(shù)據(jù) 均 采用 計學(xué)軟件進行分析，計數(shù)資料的兩兩相關(guān)性用 校正的 卡方檢驗進行組間比較；單因素生存用 進行，采用歸模型進行多因素生存分析。分析結(jié)果以 P 意義。 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 10 第三章 結(jié)果 依據(jù)腫瘤是否多發(fā)、 號特點、是否靠 近中線和（或）腦室、強化形式及瘤周水腫等比較淋巴瘤組與星形細(xì)胞瘤（ ） 組 的 現(xiàn)特點，具體見表 3 病灶分布情況： 19例 者中 13例單發(fā)， 6例多發(fā)，共 30 個病灶，除 1 例多發(fā)病灶（圖 1）外其余均位于幕上， 10（ 例位于大腦半球深部靠近中線和（或）腦室區(qū)，其次好發(fā)部位為靠近腦表皮層下；單發(fā)者額葉 4例、顳葉 2 例、枕葉 1 例、頂葉 2 例、基底節(jié)區(qū) 3 例（圖 2）及胼胝體（圖 3、 4） 1例。本組病例中共有 7 例見胼胝體受累。 2例 伴有囊變壞死，均未見出血及鈣化；12 例為輕度水腫， 5 例為中度水腫，重度水腫者僅 2 例，因此大多數(shù)（ 病例為輕 號特點：病灶多呈結(jié)節(jié)樣、類圓形或不規(guī)則團塊狀，最小病灶的最大徑不超過 1 5）。 例呈等信號， 14 例呈稍低信號； 1 例呈低于周圍水腫帶的稍高信號， 8例呈與灰質(zhì)相似的等信號，囊變壞死區(qū)呈長 號。 4 例 行 查均呈高信號（圖 6）， 現(xiàn)為 減低，明顯增高， 輕度減低， 3 例出現(xiàn)高聳 （圖 7）。增強掃描 17 例表現(xiàn)為明顯均勻結(jié)節(jié)樣或團塊狀強化， 2例呈明顯不均質(zhì)強化，囊變壞死區(qū)未見強化（圖 8）；其中 7例可見“缺口征”， 3例見“尖角征”（圖 9、 10）； 5例見室管膜播散（圖 11）， 3例見鄰近腦膜輕度強化（同圖 1）。 19例星形細(xì)胞瘤均位于幕上，且全部為單發(fā) ， 2例靠近中線和（或）腦室 ；6例位于額葉，額顳葉交界區(qū) 4例， 4例位于顳葉， 2例位于顳枕葉交界區(qū)， 1例位于頂葉，枕葉 2 例；輕度 水腫 3例，中度水腫 8例，重度水腫 8 例 ； 9例均呈 稍低信號， 9 例均呈 稍高或高信號，增強掃描以不均勻環(huán)形強化為主（ 13 例）， 6 例為團塊樣強化（圖 12）；囊變壞死者 14 例（ ， 3 例見鈣化灶， 5例見出血征象；其中 9例行 查， 4例 等 信號，5例呈混雜 高 信號； 現(xiàn)為 不同程度減低， 增高， 度減低。經(jīng)卡方檢驗發(fā)現(xiàn)淋巴瘤組與 星形細(xì)胞瘤組在病灶數(shù)目 、 是否 靠近中線和（或）腦室、 號 特點 、 號特點 、水腫程度（輕、重）、囊變 壞死、強化方式 方面 P 值分別為 0、 040、 0、 032、 州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 11 小于 差異 有統(tǒng)計學(xué)差異，而中度水腫 P=異無統(tǒng)計學(xué)意義。 表 3 星形細(xì)胞瘤 現(xiàn)比較 現(xiàn) 低 等 高 靠近中線和（或）腦室 多 發(fā) 壞死 囊變 瘤周水腫 輕 中 重 增強形態(tài) 結(jié)節(jié)樣或 環(huán)形 團塊樣 淋巴瘤組 14 5 8 11 9 6 2 12 5 2 19 0 星形細(xì)胞瘤組（ ） 級 19 0 0 19 2 0 14 3 8 8 6 13 理表現(xiàn)及 19 例 手術(shù)病理 或穿刺活檢 證實均為彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤，光鏡下見腫瘤細(xì)胞彌漫分布，呈圓形，瘤細(xì)胞大小基本一致，核大，胞質(zhì)少（圖 13），多數(shù)圍繞血管分布，形成“袖套狀”結(jié)構(gòu)（圖 14、 15），瘤組織中未見明顯出血及鈣化，少部分出現(xiàn)小片狀壞死。 對 19例 術(shù)標(biāo)本進行 疫組化染色見染色部位位于細(xì)胞核，屬于胞核陽性， 19 例 均為陽性，經(jīng)染色指數(shù)積分 與陽性強度積分相加最終低表達為 9例（圖 16），高表達 10例（圖 17）。 19例 星形細(xì)胞瘤 病理證實 8 例（圖 18） ， 級 11例（圖 19），瘤細(xì)胞中等密度或彌漫分布，形態(tài)較一致，胞漿透亮； 15例間質(zhì) 內(nèi)見分枝狀血管 ，12例見囊變壞死 ， 8例見出血征象。 3.3 相關(guān)性 通過 星形細(xì)胞瘤 現(xiàn) 的 相關(guān)性分析可知，病灶是否多發(fā)、 是否具有缺損征和（或）尖角征等、是否靠近中線和（或）腦室是 對 特征性的 現(xiàn)征象。同時在所收集患者的臨 床資料中與生存時間可能相關(guān) 的有病人年齡，性別及治療方法，但是因為 19例病人有 4種不同的治療方法即 手術(shù) +化療 +放療、手術(shù) +化療、手術(shù) +放療、單純手術(shù)治療，每種治療方法的病人 數(shù) 較少，統(tǒng)計分析時誤差較大，因此在進行相關(guān)分析時治療方面 的影響暫不考慮。 所以主要分析病灶數(shù)目、是否具有尖角征和（或）缺損征等、是否靠近中線和（或） 腦室以及病人年齡和性別與 子 表達的相互關(guān)系，見表 3 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 12 表 3部分 象及臨床指標(biāo)與 白表達相關(guān)性 部分臨床及 象指標(biāo) n 達 水 平 P 低表達 高表達 病灶數(shù)目 單發(fā) 多發(fā) 13 6 4 9 5 1 損征、尖角征 有 無 10 9 6 4 3 6 近中線和（或）腦室 是 否 9 10 7 2 2 8 齡（歲） 60 60 9 10 5 4 4 6 別 男 女 12 9 5 7 4 5 ： P 述指標(biāo)在 16例 對 達情況、病灶數(shù)目、是否具有缺損征和（或）尖角征、是否靠近中線和（或）腦室、年齡及性別進行多因素 歸分析，發(fā)現(xiàn)年齡 60歲、靠近中線和（或）腦室以及 表達是重要的不良預(yù)后因素，風(fēng)險比（ 別為 次是腫瘤多發(fā)， 者的 P 值分別為 見 表 3結(jié)合表 3知，年齡 60 歲為獨立的預(yù)后不良指標(biāo)。 表 3者生存的多因素分析 指 標(biāo) 95%可信區(qū)間 P 表達 灶數(shù) 2 缺損征和（或）尖角征 近中線和（或）腦室 齡 60歲 性 ： P 達水平、年齡及是否靠近中線和（或）腦室在 16例 死亡病蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 13 例中經(jīng) 因素生存分析所的 P 值分別為： 0、 017、 值均 異有統(tǒng)計學(xué)意義。生存曲線分別如 圖 333中 高表達者中位生存時間為 22個月，靠近中線和（或）腦室的中位生存期為 月，不靠近時中位生存期為 27 個月。據(jù)此推斷 子 表達水平降低及靠近中線和（或）腦室可能與不良預(yù)后有關(guān)。 圖 3達水平對 者總生存率影響 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 14 圖 3年齡對 者總生存率的影響 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 15 圖 3靠近中線和（或）腦室對 者總生存率影響 蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 16 第四章 討論 相對于顱內(nèi)繼發(fā)性淋巴瘤， 然較少見，但是隨著器官移植、免疫抑制劑的應(yīng)用， 其發(fā)病率的增長速度已超過繼發(fā)性淋巴瘤 2。此外它的生物學(xué)行為及臨床預(yù)后與系統(tǒng)性非霍奇金淋巴瘤有很大的不同，由于侵襲性較高，如果不加以治療，自然病程非常短，原有系統(tǒng)性淋巴瘤的治療方法對 乎不起作用，同時，它也不同于顱內(nèi)絕大多數(shù)腦腫瘤依靠手術(shù)治療，單純手術(shù)治療并不能延長患者的生存時間，手術(shù)的目的是診斷而不是治療，因此早期正確診斷對提高患者的生存時間至關(guān)重要。 查是診斷 首選方法，結(jié)合立體定向穿刺活檢，可以提高早期確診率。但是目前由于其發(fā)病機制及病因?qū)W仍不清楚，影像工作者對其影像 學(xué) 表現(xiàn)及相應(yīng)的病理基礎(chǔ)認(rèn)識仍不足，誤診率仍 然 較高 。本研究著重從以下兩點加以探討 ：分析其 現(xiàn)的相應(yīng)病理基礎(chǔ)；研究 象及臨床預(yù)后之間的相關(guān)性。以期望提高 早期正確診斷率，同時能夠找到新的預(yù)測其臨床預(yù)后的指標(biāo)。 5歲 位年齡為55歲左右，男女發(fā)病率無明顯差異 19，本研究中 19例 病平均年齡為 12例，女 7例，男性略多于女性可能與病例數(shù)較少及近年來 19例經(jīng)病理證實均為彌漫大 與文獻報道 3約 95%的 細(xì)胞性相符。本研究經(jīng) 形細(xì)胞瘤（ ） 的 發(fā)病部位及病灶數(shù)目： 且靠近中線及腦室較多見，腦干及小腦 少見，而 星形細(xì)胞瘤 的發(fā)病部位沒有明顯的規(guī)律 性 。 疫缺陷患者多發(fā)病例常大于 50%20 ，本組中僅 6例（ 多發(fā)，除 1例多發(fā)病灶外其余均位于幕上， 9例（ ）腦室，而 星形細(xì)胞瘤 組僅有 2例，這與此報道相一致。耿承軍等 21支持 為可能是腦內(nèi)靠近中線和（或）腦室區(qū)血管間隙較明顯，因而腫瘤在這些部位好發(fā)。二者在 強形式及瘤周水腫（輕、重）等方面存在統(tǒng)計學(xué)差異（ P 大，胞質(zhì)少，同時又富含網(wǎng)狀纖維，因而水分較少，在 低信號， 高信號。二者的強化形式不蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 17 同， 或團塊樣強化，而星形細(xì)胞瘤組 以不均質(zhì)環(huán)形強化多見 ，其次為團塊樣強化 。任何腦腫瘤的增強程度都和腫瘤血管的多少及發(fā)育程度、血腦屏障的破壞程度有關(guān)。石群立等 22研究發(fā)現(xiàn) - 級 ）之間無統(tǒng)計學(xué)差異，而明顯低于高級別膠質(zhì)瘤（ - 級 ），這說明 管造影 23亦表明這一特點，所以 血管周圍間隙為中心向外浸潤生長，導(dǎo)致血腦屏障破壞，造影劑外滲而表現(xiàn)為明顯強化，出現(xiàn)相對特征性的“缺損征” 和（或）“尖角征” 累及胼胝體跨越中線 生長 時呈蝴蝶樣表現(xiàn)，稱為“蝴蝶征”（同圖 4），這些征象的出現(xiàn)楊天和 24等認(rèn)為可能與腫瘤生長速度過快、腫瘤血 供不足及生長過程中遇到較大血管阻礙而導(dǎo)致生長的不均性所致。星形細(xì)胞瘤的強化主要是由腫瘤血管數(shù)目及發(fā)育情況影響，低級別星形細(xì)胞瘤 瘤因為腫瘤血管較少，故強化不明顯，高級別 星形細(xì)胞瘤 生長速度快，腫瘤新生血管較多，但新生血管管壁發(fā)育不 完整，通透性較高， 造影劑外滲 因此強化較明顯。腫瘤的生長速度、侵蝕血管和營養(yǎng)不良等可能是導(dǎo)致腫瘤囊變壞死及出血的主要原因，由此形成腫瘤 25。瘤周水腫二者的差異主要表現(xiàn)在輕度和重度水 腫，一方面這種差異是由于 星形細(xì)胞瘤 級別不同所影響，低級別的 星形細(xì)胞瘤水腫多較輕，而高級別的星形細(xì)胞瘤 以中重度多見，另一方面可能與腫瘤在生長過程中對引流靜脈的壓迫和對腦組織的侵蝕有關(guān) 26。此外 出現(xiàn)室管膜或腦膜播散是 是這在免疫功能不全患者多見，本研究中 5例見室管膜播散， 3例見鄰近腦膜線樣強化，這與文獻報道相一致 19, 27，關(guān)于引起鄰近腦膜和（或）室管膜浸潤大 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與病灶的部位、腫瘤沿血管周圍間隙及腦白質(zhì)纖維束浸潤有關(guān) 27。值得注意的是，雖然免疫功能正常患者多為明顯均勻強化，但是在增強前使用類固醇藥物時，可以呈輕度甚至不強化 20。 研究因行 與 星形細(xì)胞瘤 進行統(tǒng)計學(xué)分析，但是二者仍有較明顯的區(qū)別。 4例 信號， 而星形細(xì)胞瘤組以等或混雜高信號為主 。這主要是由于 胞間隙小，同時核漿比高且富含網(wǎng)狀纖維，網(wǎng)狀纖維的主要成分是膠原蛋白，含水量較少，導(dǎo)致水分子擴散受限， 鏡下星形細(xì)胞瘤組 未觀察到這一特點。28，腫瘤實質(zhì)區(qū) 瘤體區(qū)出現(xiàn)高聳 腫瘤邊緣區(qū)亦可觀察到異常波譜， 與 星形細(xì)胞瘤 最大的區(qū)別是在腫瘤實質(zhì)區(qū)出現(xiàn) 高聳的 星形細(xì)胞瘤 有時也可出現(xiàn)是一般在腫瘤壞死區(qū)多見 。 29認(rèn)為 應(yīng)腫瘤的惡性程度， 30發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 18 凋亡越多， 脂 轉(zhuǎn)換，與細(xì)胞增殖程度有關(guān)，明細(xì)胞增殖較快，細(xì)胞膜磷脂轉(zhuǎn)換活躍， 經(jīng)元內(nèi)，明神經(jīng)元數(shù)目減少或功能受損； 腦代謝中最為穩(wěn)定，與能量代謝呈負(fù)相關(guān)，常作為參照物與其他代謝物含量相比。 級別膠質(zhì)瘤：高級別膠質(zhì)瘤 信號多不均勻，一般 1長 壞死、囊變及出血多見 , 增強掃描呈 斑片狀或花環(huán)狀強化 , 對于一些環(huán)形強化的 勻強化的高級別膠質(zhì)瘤兩者鑒別困難 ，可利用磁共振功能成像相鑒別， 31，同時 32有助于 二者 的診斷 。轉(zhuǎn)移瘤： 多發(fā)生于灰白質(zhì)交界處 , 常多發(fā) , 同時具有“小病灶，大水腫”的特點 , 組織學(xué)上與原發(fā)腫瘤相似， 增強后形態(tài)多樣，多數(shù)呈結(jié)節(jié)樣及環(huán)形強化 ,此外， 移瘤在強化區(qū)外一般無病理性波譜，而 般可在強化區(qū)外出現(xiàn)病理性波譜。腦膜瘤：二者信號特點相似，但腦膜瘤鈣化常見，一般均可見到腦外腫瘤的征象，并且腦膜瘤在為腦外腫瘤波譜檢測不到 鑒別 。 4.2 是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子（ 族的主要成員之一，定位于 要抑制細(xì)胞周期從 期，使細(xì)胞分裂受阻 33 ，雖然 是主要是通過抑制 究發(fā)現(xiàn) 34導(dǎo)致增殖細(xì)胞與非增殖細(xì)胞之間失平衡，在腫瘤的形成過程中起到關(guān)鍵作用， 管在人類惡性腫 瘤中常常發(fā)現(xiàn)一些調(diào)控細(xì)胞周期的基因如 而 許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn) 是其37，說明它在腫瘤中的調(diào)控主要是在轉(zhuǎn)錄后水平進行。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞從靜止期到增殖期的過程中， 一過程主要通過泛素蛋白酶體途徑實現(xiàn)，在這一過程中 （ 關(guān)鍵作用 14。 38在關(guān)于 105例淋巴瘤中 健新等 39用免疫組化檢測非霍奇金淋巴瘤和反應(yīng)性淋巴組織增生中 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤 現(xiàn)、臨床預(yù)后與 子表達相關(guān)性研究 19 生的淋巴結(jié)，并且與增值活性呈負(fù)相關(guān)，隨著腫瘤侵襲性增加而表達減低。但是40卻得到相反的結(jié)果，他們在研究慢性 是在 本研究中通過卡方檢驗分析 異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P=而與患者年齡、性別、病灶數(shù)目及 “缺損征”和（或）“尖角征”等之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （ P 而在生存分析時發(fā) 齡 60歲、病灶靠近中線和（或）腦室影響患者的生存時間，具有統(tǒng)計學(xué)差異（ P=而在這三者中年齡 60歲風(fēng)險比最高（ 說明年齡是相對獨立的預(yù)后因素，與國外研究相一致。多發(fā)病灶雖然與患者的生存時間之間無統(tǒng)計學(xué)差異（ P=但是與單發(fā)病灶相比卻增加了 明其惡性程度可能較單發(fā)病灶高。 ）腦室相關(guān)，同時二者在生存分析中都與較差的預(yù)后相關(guān)，說明當(dāng)病灶靠近中線和（或）腦室時，細(xì)胞的增殖潛能增加，這種增殖潛能的增加一方面與深部區(qū)血管周圍間隙較大，有更多的