磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的回顧與展望

磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的 回顧與展望 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 彭永德 點(diǎn) 口服降糖藥物解析 2型糖尿病的藥物聯(lián)合治療要求和原則 磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的回顧與展望 降血糖藥物按作用機(jī)制分類(lèi) 胰島素及類(lèi)似物 磺脲類(lèi)、格列奈類(lèi) 二甲雙胍 格列酮類(lèi) 比較成熟的新型降糖藥 似物， g、 a)制劑 胰淀素類(lèi)似物 吸入胰島素 促胰島素分泌 /釋放劑 促胰島素分泌 /釋放劑 磺酰脲類(lèi) 格列奈類(lèi) 磺脲類(lèi)新品種、新劑型、新認(rèn)識(shí) 格列齊特，緩釋劑 格列吡嗪，控釋劑 格列美脲 磺脲類(lèi)受體 (合位點(diǎn)的差別 結(jié)合及解離速度的差別 不同組織 對(duì)心血管潛在不良影響的差別 節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少 對(duì)體重的作用小 重度低血糖的發(fā)生率較少 降血糖的 “ 胰外作用 ” ，不依賴于促胰島素釋放的作用 磺脲類(lèi)新品種、新劑型、新認(rèn)識(shí) 格列奈類(lèi) 促胰島素分泌劑：瑞格列奈、那格列奈 作用機(jī)制：關(guān)閉 與磺脲類(lèi)差別 作用更快，持續(xù)時(shí)間更短 恢復(fù)餐后早期胰島素分泌 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果好 低血糖發(fā)生率較低 細(xì)胞選擇性較強(qiáng) 對(duì)肝腎功能影響較少 促胰島素分泌 /釋放劑的選擇原則 皆作用于 應(yīng)用時(shí)只選其中一個(gè)品種，必要時(shí)可換品種 不合用 2種磺脲 2種格列奈或磺脲格列奈類(lèi) 如合用并不能提高療效，反失去每一品種的特點(diǎn) 主要改善胰島素抵抗的藥物 胰島素增敏劑 雙胍類(lèi) 格列酮類(lèi) 作用機(jī)制及重點(diǎn)有別 二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出 格列酮類(lèi)：主要提高胰島素對(duì)肌、脂肪組織的敏感性 此二類(lèi)藥聯(lián)合應(yīng)用明顯強(qiáng)于單用其中一類(lèi) 二甲雙胍 以抑制肝糖輸出為主 降低空腹及餐后血糖作用均有作用 對(duì)血脂譜也有改善 不刺激胰島素分泌 單用甚少引起低血糖 降低 有輕度降體重作用，肥胖患者效果顯著 格列酮類(lèi)：羅格列酮、匹格列酮 通過(guò)激活 代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄 (增強(qiáng)或抑制 )，而明顯提高胰島素敏感性 (主要肌肉、脂肪組織，次要肝臟 ) 降低空腹及餐后血糖，降低血清胰島素 降糖作用可維持 2 3年不減弱，細(xì)胞功能 2 3年內(nèi)不下降，反有上升 改善血脂譜，明顯降血 改善脂毒性 多項(xiàng)指標(biāo)提示有潛在器官保護(hù)作用 卡波糖 抑制 緩單糖吸收 減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥 減少餐后胰島素分泌；節(jié)省胰島素 /減輕 細(xì)胞負(fù)擔(dān) 單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖 不增加體重 不同口服降糖藥的總結(jié) 作用特點(diǎn) 降糖 不良反應(yīng) 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 治療評(píng)價(jià) 磺酰脲類(lèi) 降低空腹血糖為主 + 低血糖 體重增加 第一、二代對(duì)心血管無(wú)明顯收益 (甚至有害 )；第三代可能有益 非肥胖 2型糖尿病一線藥物 格列奈類(lèi) 起效迅速 ,降低 + 低血糖 體重增加 缺乏大型相關(guān)研究 非肥胖 2型糖尿病一線藥物 二甲雙胍 降低體重 ;不引起低血糖 + 胃腸道不適偶有乳酸酸中毒 肥胖 2型糖尿病一線藥物 噻唑烷二酮類(lèi) 改善胰島素抵抗 + 肝臟損害、液體瀦留、水腫、體重增加 可改善臨床指標(biāo)；但缺乏對(duì)臨床終點(diǎn)的研究 肥胖 2型糖尿病一線藥物 a糖苷酶抑制劑 降低 善心血管危險(xiǎn)因子 + 胃腸道不適 降低 型糖尿病的任一心血管事件發(fā)病危險(xiǎn) 降低餐后血糖 口服降糖藥物的代謝效應(yīng) 甲雙胍 促胰島素分泌劑 體重 或 或 或 或 或 或 高血壓 胰島素 當(dāng)口服藥物和生活方式干預(yù)不能使血糖達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)開(kāi)始胰島素治療； 一般當(dāng) ，開(kāi)始胰島素治療 當(dāng)采用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，可繼續(xù)二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物治療 不同經(jīng)濟(jì)狀態(tài)的人應(yīng)該使用不同類(lèi)型的胰島素和注射方式 要點(diǎn) 口服降糖藥物解析 2型糖尿病的藥物聯(lián)合治療要求和原則 磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的回顧與展望 2型糖尿病自然病程 胖 糖尿病診斷 未控制的高血糖 0 50 100 150 200 250 5 0 5 10 15 20 25 30 糖尿病病史（年） 血糖 (mg/相對(duì)功能 (%) 胰島素抵抗 胰島素水平 50 100 150 200 250 300 350 空腹血糖 餐后 血糖 微血管并發(fā)癥 大血管并發(fā)癥 4, 998; 352: 854重糖尿病患者 年 - 8 7 6 c(%)0 2 4 6 8 10 常規(guī)飲食治療 格列苯脲 二 甲雙胍 胰 島素 氯磺丙脲 2型糖尿病單一藥物療效 單用格列本脲、氯磺丙脲 (、胰島素 (、二甲雙胍 (肥胖 )( %以下病例 A(%) B(%) C(%) 3年 50 47 44 6年 34 37 34 9年 24 28 13 2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn) 單一藥物長(zhǎng)程治療的效果 磺脲類(lèi)、胰島素、二甲雙胍 第 1年效果最佳，空腹血糖 ( 糖化血紅蛋白(降顯著 以后 至第 6年回復(fù)到開(kāi)始治療前水平 o 療達(dá)標(biāo)，全球?qū)＜夜沧R(shí) 強(qiáng)化控制血糖達(dá)標(biāo) 十點(diǎn)建議 1. 將理想的血糖控制目標(biāo)定義為則應(yīng)立即給予聯(lián)合治療或注射胰島素 9. 用不同作用機(jī)制的口服抗糖尿病藥物來(lái)進(jìn)行聯(lián)合治療 10. 聯(lián)合多學(xué)科在相同的理念下分工協(xié)作，努力讓病人得到良好的血糖控制，實(shí)現(xiàn)糖尿病的管理目標(biāo) *注：在無(wú)法監(jiān)測(cè) ，可用空腹血糖 6.0 來(lái)替代 , et 2005;59(11):1345合用藥中按血糖狀況選藥 按不同血糖控制要求選藥的參考 同時(shí)改善空腹及餐后高血糖 磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、格列酮類(lèi)、每日 2次預(yù)混胰島素 主要改善餐后高血糖 列奈類(lèi) 快速胰島素： 艾塞那肽、 胰淀粉樣多肽類(lèi)似物 普蘭林肽 主要改善空腹血糖 睡前 同聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，效果及安全性 代謝指標(biāo) 血糖控制良好程度 基礎(chǔ)及餐后血糖全面控制 能否長(zhǎng)期維持血糖穩(wěn)定 ( 對(duì)血胰島素水平的影響 明顯增加，中度增加，影響不明顯 使胰島素下降 對(duì)血脂譜的影響 對(duì)血游離脂肪酸的影響 輕度降低，顯著降低 聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)體重的影響 明顯增加，輕度增加 不變，稍減 低血糖 發(fā)生率 嚴(yán)重程度 對(duì)器官損害的危險(xiǎn)因子的影響 尿白蛋白排量，血 反映炎癥因子的指標(biāo) ( 血基質(zhì)金屬蛋白 促胰島素分泌藥物 磺脲類(lèi) 格列奈類(lèi) 噻唑烷二酮類(lèi) 胰島素 雙胍類(lèi) 2型糖尿病聯(lián)合藥物治療的現(xiàn)狀和趨勢(shì) 糖尿病前期的聯(lián)合用藥 點(diǎn) 口服降糖藥物解析 2型糖尿病的藥物聯(lián)合治療要求和原則 磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的回顧與展望 磺脲類(lèi)藥物的發(fā)展歷史及特性 磺脲類(lèi)藥物的降糖機(jī)制 磺脲類(lèi)藥物的療效及安全性 糖尿病指南中磺脲類(lèi)藥物的地位 磺脲類(lèi)藥物與缺血預(yù)適應(yīng) 磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的回顧與展望 磺脲類(lèi)藥物會(huì)使胰島 細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎 ？ 磺脲類(lèi)藥物會(huì)使心血管并發(fā)癥明顯增加嗎 ？ 歷史上磺胺藥物的降糖潛能曾 兩次 被發(fā)現(xiàn) 發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺藥時(shí)發(fā)生嚴(yán) 重的低血糖反應(yīng) 在試驗(yàn)一新型改良磺胺時(shí)發(fā)現(xiàn)該磺胺 藥能導(dǎo)致震顫、出汗等低血糖反應(yīng) 1955年 942年 955 第一代磺脲降糖藥 氨磺丁脲、甲磺丁脲、氯磺丙脲 1966年以后 第二代磺脲降糖藥 格列本脲 (1966) 格列吡嗪 (1972, 1997) 格列齊特 (1972, 000) 格列喹酮 (1975) 1988年 新一代磺脲藥物 格列美脲 1 2內(nèi)常用的各種磺脲藥物的藥理特點(diǎn) 藥名 每日劑量 (服藥次數(shù) (次 /日 ) 達(dá)峰時(shí)間 (半衰期 (作用時(shí)間 (代謝 /排泄 氯 磺 丙脲 100 26 60 腎 甲 磺 丁脲 500 格 列 本脲 0 16 /腎 格 列 吡嗪 12 /腎 格 列 喹酮 15 肝 4000 /腎 56 /腎 氯磺丙脲 甲磺丁脲 格列本脲 格列吡嗪 格列喹酮 格列齊特 藥名 每日劑量(服藥 (次 /日 ) 達(dá)峰 (半衰期 (作用時(shí)間 代謝 /排泄 10000 - 50 2 格列美脲 26 - 10 7 100 62 10 腎 肝 肝 /腎 (50%) 肝 /腎 (89%) 肝 /腎 (80%) 肝 /腎 (60%) 肝 /腎 (5%) (1磺脲類(lèi)藥物的發(fā)展歷史及特性 磺脲類(lèi)藥物的降糖機(jī)制 磺脲類(lèi)藥物的療效及安全性 磺脲類(lèi)藥物與缺血預(yù)適應(yīng) 糖尿病指南中磺脲類(lèi)藥物的地位 磺脲類(lèi)藥物應(yīng)用的回顧與展望 磺脲類(lèi)藥物受體的發(fā)現(xiàn) 1984：膜片鉗技術(shù)確定磺脲類(lèi)藥物阻斷 細(xì) 胞膜的 1996：發(fā)現(xiàn)人心肌 /心血管平滑肌細(xì)胞上有 L, et 984;311:271(, et J 996;271:24321 :1構(gòu)成四聚體的功能單位，即( 4 (, et 1999;55:1060列苯脲 瑞格列奈 格列美脲 O O H N H N O S O O O O H N H N H N O S O O H N H N O S O O H N H N B S S S B B 格列吡嗪 O H N O S O O H N H N 胰島素促分泌劑 依賴 途徑 不依賴 途徑 胰腺內(nèi)作用機(jī)制 胰外作用機(jī)制 萄糖 (-) 胰島素釋放 K+ 脲藥物直接加強(qiáng) 賴的促胰島素分泌作用模式 002, 51: 依賴 途徑 近年研究發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)磺脲藥物可使外周葡萄糖利用 10%(平均 29%) 不同磺脲藥物可能具有程度不同的外周作用，格列美脲具有較強(qiáng)的此類(lèi)作用 胰外作用機(jī)制 格列美脲在體內(nèi)具有胰外作用的最早證據(jù)： 可使 (胰腺切除 )狗的血糖降低 大量研究報(bào)道： 格列美脲在離體培養(yǎng)的 (脂肪細(xì)胞 )和 (肌肉 )中具有直接的胰島素增敏作用 胰外作用機(jī)制 格列美脲對(duì)脂肪細(xì)胞 100200300400500600胰島素格列美脲正常細(xì)胞 胰島素抵抗細(xì)胞 ）格列美脲可增加胰島素抵抗性的脂肪細(xì)胞和大鼠橫膈的 活性 格列美脲通過(guò)模擬胰島素作用，改善胰島素抵抗 對(duì) 去磷酸化的作用 000:6(11):907列美脲通過(guò)擬胰島素作用，改善胰島素抵抗 列美脲 格列美脲的胰外作用與其他 28 (1995): 給予非糖尿病狗： 90 g/ 格列本脲 1800 g/ 格列齊特 180 g/ 格列吡嗪 90 g/ 格列美脲 36小時(shí)內(nèi) 監(jiān)測(cè)血糖 和 胰島素 水平 各種 藥物 血漿 (U/平均 ( ) G 比值 格列美脲 格列齊特 格列吡嗪 格列本脲 n = 16 n = 16 n = 13 n = 14 例數(shù) 治療 方法 3 年 后 6 年 后 9 年 后 23% 12% 11% 34% 37% 24% n y l 45% 28% 2 1 % * M e t f 44% 34% 13% *正常體重的 2型糖尿病患者 肥胖的 2型糖尿病患者 無(wú)腎功能損傷危險(xiǎn) 當(dāng)有腎損傷危險(xiǎn)或 二甲雙胍不能耐受時(shí) 仍控制不佳 開(kāi)始二甲雙胍治療 加用 磺脲類(lèi)藥物 治療 開(kāi)始 磺脲類(lèi)藥物 及 /或二甲雙胍治療 采用一天一次 磺脲類(lèi)藥物 以改善依從性或采用格列奈類(lèi) 以適應(yīng)生活方式的靈活性 006 加磺脲類(lèi) 加格列酮類(lèi) 加用基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化 診斷 否 是 * 否 % 是 * 加磺脲類(lèi) % 否 是 * 加格列酮類(lèi) 是 * % 否 加基礎(chǔ)胰島素 % 否 是 * 胰島素強(qiáng)化 % 否 是 * *每 3個(gè)月，至少每 6個(gè)月 1次檢測(cè) 到 7