醫(yī)學免疫學- 補體系統(tǒng)VIP

.,（ComplementSystem）,第五章補體系統(tǒng),主講：陸春雪副教授,.,第一節(jié)補體概述,一、補體的發(fā)現(xiàn)（1894年，Bordet）霍亂弧菌+新鮮免疫血清細菌先凝集后溶解霍亂弧菌+新鮮免疫血清細菌只凝集(56C,30min)細菌又溶解,+新鮮普通血清,.,發(fā)現(xiàn)補體的溶菌現(xiàn)象后又發(fā)現(xiàn)其溶細胞現(xiàn)象，提出早期補體概念，認為補體為單一組分，可被抗原抗體形成的復合物激活，出現(xiàn)溶菌和溶細胞現(xiàn)象（即經典激活途徑）60年代后證實補體由多種成分組成70年代發(fā)現(xiàn)補體的旁路激活途徑近年發(fā)現(xiàn)補體的MBL激活途徑,.,補體（complement，C）的概念是存在于血清、組織液、細胞膜表面的一組具有精密調控機制的蛋白質反應系統(tǒng)?；罨缶哂姓{理吞噬、介導炎癥、調節(jié)免疫應答、清除免疫復合物等功能。包括30余種可溶性蛋白和膜結合蛋白，故又被稱為補體系統(tǒng)。,.,二、補體系統(tǒng)的組成按生物學功能分三類:1、補體固有成分:參與補體激活的蛋白質經典激活途徑：C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL激活途徑：MBL、絲氨酸蛋白酶；旁路激活途徑：B因子、D因子、P因子；共同末端通路：C3、C5-C9。,.,2、補體調節(jié)蛋白：C1抑制物、I因子、C4結合蛋白、H因子、S蛋白等。3、補體受體(CR):CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。,.,三、補體系統(tǒng)的命名1、固有成分：按發(fā)現(xiàn)先后：C1(q、r、s)、C2-C9；旁路成分（英文大寫字母）：如B因子、D因子、P因子、H因子；,.,2、調節(jié)蛋白（多以其功能命名）：如C1抑制物、C4結合蛋白、促衰變因子等；3、裂解片段：如C3a、C3b4、滅活片段：如iC3b,.,四、補體的理化性質均為糖蛋白占血清總蛋白5%-6%血清中含量相對穩(wěn)定(有變化可示疾病)；各組分含量不一(C3最高，D因子最低）；分子量不一(C4bp最大，D因子最小),.,極不穩(wěn)定：對溫度（56C，30min失活）、酸堿、Ca、Mg離子、震蕩等敏感；活化后才具有酶活性。,.,五、補體的代謝1、來源：多種細胞合成肝細胞、巨噬細胞是產生補體的主要細胞。2、補體生物合成的調節(jié)1)基因表達存在組織特異性；2)多種因素調節(jié)3、補體的分解代謝代謝率極快，每天約有一半被更新,.,第二節(jié)補體激活途徑,補體活化的特點:1、激活后才具有酶活性2、嚴格的級聯(lián)反應3、生物放大效應,.,4、可通過三條激活途徑發(fā)揮生理或病理效應經典途徑MBL途徑旁路途徑5、在進化和抗感染中，出現(xiàn)或發(fā)揮作用的順序:旁路途徑MBL途徑經典途徑,.,一、經典激活途徑,激活物、參與組分與激活條件1、激活物：Ag-Ab復合物(immunecomplex，IC)2、參與的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9,.,3、激活條件：抗體參與：IgM、IgG1、2、3一個C1q須同時結合二個以上Ig的補體結合點才可被激活。IgM：1個；IgG2個(以上)僅Ag-Ab的IC才可激活補體,.,Ag+AbAg-AbC1qC1rC1s(C1酯酶）,1.識別階段,（二）激活過程,C1的結構,經典途徑識別階段,2.活化階段:C3轉化酶和C5轉化酶的形成,C4b2aC3轉化酶,C4b2a3bC5轉化酶,C4b2aC3轉化酶,C4b2a3bC5轉化酶,C4b2aC3轉化酶,C4b2a3bC5轉化酶,.,活化階段,C4aC3aC4C4bC3C3bC1SC4b2aC2C2aC2b,C4b2a3b,（C3轉化酶）,（C5轉化酶）,.,3、膜攻擊階段(共同末端效應）,C5aC6C7C8C9n(n=12-15)C5C5bC5b6789n(MAC)C4b2a3b,（C5轉化酶）,攻膜復合體（MAC）形成,細胞裂解,.,.,MAC的效應機制:,1、胞內滲透壓降低，細胞溶解；2、致死量鈣離子被動向胞內彌散，細胞死亡。,.,二、補體活化的旁路途徑,不經C1、C4、C2途徑，而由C3、B因子、D因子參與的激活過程。,.,（一）激活物及參與的成分激活物：某些細菌、內毒素（LPS）、酵母多糖、葡聚糖，凝聚的IgA、IgG4及其他哺乳動物細胞。激活物作用：為補體激活提供保護性環(huán)境和接觸表面。參與成分：B、D、P因子、C3、C5C9,.,激活過程1、生理準備：正常情況下C3微量水解的C3b迅速被滅活，濃度極低，卻提供激活的物質準備。2、正式激活：病原體提供級聯(lián)反應場所病原體表面缺乏滅活蛋白,C3bC3bBb,C3spontaneoushydrolysis,Thealternativepathwayofcomplementactivation.,C3bBbC3轉化酶,C3bBb3b或C3bnBbC5轉化酶,.,.,旁路途徑激活與調節(jié)的特點:旁路途徑可以識別自己與非己自身細胞表面分布調節(jié)蛋白終止級聯(lián)反應病原體的表面缺乏調節(jié)蛋白激活旁路途徑旁路途徑是補體系統(tǒng)重要的放大機制C3b正反饋,.,三、凝集素途徑（MBL途徑）,激活物與參與成分1、激活物：病原體表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖2、參與的固有成分:甘露糖結合凝集素(MBL),IL-1,IL-6,TNF-,M、PMN,MBL,C反應蛋白,急性期蛋白,微生物感染,MBL相關絲氨酸蛋白酶（MASP）,C2-C9,C反應蛋白可直接激活C1q,.,激活過程MBL+病原體甘露糖殘基MASPMASP2具有C1S相同的生物學活性，故后過程與經典途徑的相同。MASP1直接裂解C3,.,C1q,.,C1s,MBL,C1,C1q(rs)2,MASP：MBL-associatedserineprotease(similartoC1randC1s).,.,三條補體激活途徑的比較區(qū)別點經典途徑MBL途徑旁路途徑激活物抗原抗體復合物病原體表面的細菌、真菌或特殊糖結構病毒感染細胞等參與的補體成分C1C9C2C9、絲氨酸C3、C5C9蛋白酶、MBLB因子、D因子C3轉化酶C4b2aC4b2a/C3bBbC3bBbC5轉化酶C4b2a3bC4b2a3b/C3bBb3bC3bBb3b作用適應性體液固有免疫固有免疫免疫的效應階段意義參與感染后期或早期抗感染早期抗感染二次感染的防御,第3節(jié)補體激活的調節(jié)（了解）,機體對補體系統(tǒng)活化存在著精細的調控機制，主要包括：控制補體活化的啟動；補體活性片段發(fā)生自發(fā)性衰變；血漿和細胞膜表面存在多種補體調節(jié)蛋白，通過控制級聯(lián)酶促反應過程中酶活性和MAC組裝等關鍵步驟而發(fā)揮調節(jié)作用。,補體調節(jié)蛋白及其功能,補體調節(jié)蛋白的作用：1、C1INH：阻止C1q結合C1r、C1s（-）C1酯酶2、C4bp：阻止C4b與C2結合（-）C4b2a3、I因子：裂解C3b與C4b,C3b/C4b滅活因子,4、H因子：促進I因子裂解C3b、C4b,C3b/C4b滅活促進因子,5、P因子：穩(wěn)定C3bBb,正反饋6、C8bp：干擾C8與C9結合，阻止MAC形成,7、DAF：衰變加速因子，促進C3bBb或C4b2a的解離,8、MCP：膜輔蛋白，促進I因子裂解C3b,第四節(jié)補體的生物學意義,(一)補體的生物學功能,1.細胞毒作用,.,細胞毒作用的意義MAC可導致靶細胞溶解，參與免疫防御，抗菌、抗其他致病微生物和寄生蟲。某些病理情況下，補體系統(tǒng)可引起宿主細胞溶解，導致組織損傷與疾病。,.,2.調理作用(opsonization):C3b、C4b、iC3b可與中性粒細胞（PMN）和M表面的相應受體結合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促進PMN和M對IC和Ag的吞噬清除。這種調理作用是機體抵御全身性細菌或真菌感染的主要防御機制。,.,.,3.炎癥介質作用,C3a和C5a被稱為過敏毒素，它們可與肥大細胞或嗜堿粒細胞表面C3aR和C5aR結合，觸發(fā)靶細胞脫顆粒，釋放組胺和其他血管活性介質，介導局部炎癥反應；C5a對中性粒細胞等有很強趨化活性，可誘導中性粒細胞表達黏附分子，刺激中性粒細胞產生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介導局部炎癥反應,.,4.清除免疫復合物：IC借助C3b吸附帶有CR1的紅細胞、血小板等，最終被巨噬細胞等清除，異常時導致型超敏反應，如SLE、急性腎小球腎炎。,（二）補體的病理生理學意義1機體抗感染防御的主要機制2參與適應性免疫應答（學習免疫免疫應答章節(jié)后再自學）補體介導的調理作用可促進APC攝取抗原，啟動適應性IR；可介BCR與CR2/CD19/CD81復合物交聯(lián)，促進B細胞活化；濾泡樹突狀細胞（FDC）表面的CR1和CR2可將IC固定其上，從而誘導和維持記憶性B細胞。,3補體系統(tǒng)與血液中其他級聯(lián)反應系統(tǒng)的相互作用：補體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和激肽系統(tǒng)存在密切關系，四個系統(tǒng)的伴行活化具有重要病理生理意義。,.,第五節(jié)補體與疾病的關系（自學）,(一)遺傳性補體缺損相關疾病對病原體易感，易患自身免疫性疾病（二）補體與感染性疾病EB病毒以CR2為受體麻疹病毒以MCP為受體（三）補體與炎癥性疾病,.,小結,1.補體系統(tǒng)的概念及其組成。2.比較補體三條激活途徑的異同。3.補體系統(tǒng)具有哪些生物學作用?4.試述補體激活的調節(jié)機制。,1具有調理作用的補體活性片段是AC3b和C4bBC2b和C4bCC3b和C5bDC3a和C3bEC3a和C5a,2既有趨化作用又可激發(fā)肥大細胞釋放組胺的補體裂解產物是AC3bBC4bCC4aDC2aEC5a,3能協(xié)助清除免疫復合物的補體裂解片段是：AC3aBC3bCC5aDiC3bEC3d,4C1q能與哪些Ig的Fc段結合（）AIgG1、IgG2、IgG3、IgMBIgG1、IgG2、IgG3、IgACIgG1、IgG2、IgD、IgMDIgG2、IgG3、IgG4、IgMEIgG、IgA、IgM、IgG4,5補體系統(tǒng)的組成包括：A參與經典途徑的C1-C9B參與旁路途徑的B、D、P因子C參與MBL途徑的MBL、絲氨酸蛋白酶、C反應蛋白D補體調節(jié)蛋白I因子、H因子、C4bp等ECR1、