川芎嗪透皮貼劑

1、川芎嗪 為傘形科藁本植物川芎（Ligustium Wollichii Franchatt）根莖中提取的生物堿單體 現(xiàn)已人工合成 化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基砒嗪 NNCH3CH3CH3CH3目前已有的劑型 片劑或膠囊劑：50mg磷酸鹽 注射劑：每支40mg鹽酸鹽，或50mg磷酸鹽 大輸液本項(xiàng)目的概況 運(yùn)用透皮控釋給藥技術(shù)，研制的長效川芎嗪透皮貼劑 每片貼劑含川芎嗪生物堿450mg，有效透皮轉(zhuǎn)運(yùn)面積30cm2 可以維持長達(dá)48hr的平穩(wěn)血藥濃度(150ng/ml) 臨床擬用于慢性缺血性腦血管病，如腦血栓形成、腦栓塞、腦出血恢復(fù)期、腦動脈硬化研究目的 用現(xiàn)代制劑技術(shù)研究川芎的全身和局部作用的透皮給藥新劑型 川

2、芎內(nèi)服研究內(nèi)容 生藥川芎中阿魏酸、川芎嗪和川芎揮發(fā)油的測定 阿魏酸、川芎嗪和川芎揮發(fā)油體外透皮和體內(nèi)透皮吸收的相互作用 TMP-TTS的藥動學(xué)與藥效學(xué) CX-TTS的藥動學(xué)川芎的中醫(yī)藥基礎(chǔ)與現(xiàn)代研究 藥性：辛、微甘 歸經(jīng)：肝、脾 功效：活血化瘀、消腫抗炎 主要成分：阿魏酸、川芎嗪和川芎揮發(fā)油 阿魏酸：抗炎，川芎嗪：增加腦血流量，川芎揮發(fā)油：透皮促進(jìn)川芎主要成分含量阿魏酸0.13%（W/W）3川芎嗪0.05%（W/W）1川芎揮發(fā)油0.4%（W/V）10灌縣川芎不同濃度的川芎嗪溶液的透皮0510152025025005000750010000Saturated solution10.00mg/ml

3、5.00mg/ml2.00mg/ml1.00mg/ml0.50mg/ml0.20mg/mlTime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)不同濃度的川芎嗪溶液的透皮0246810120100200300400500Drug concentration ( g/ml)J( g/cm2/hr)不同pH的川芎嗪溶液的透皮45678910300350400450500pHJ( g/cm2/hr)透皮促進(jìn)劑對川芎嗪體外透皮的影響control20% PG10%Et2%AZ5%AZ1%SEE5%SEE10%SEE02004006008001000120

4、01400enhancersJ( g/cm2/hr)川芎嗪對人和各種動物皮膚的體外透皮04812162024020004000600080001000012000hairless mouse skinrat skinrabbit skinhuman skinTime (hr)J( g/cm2/hr)EVAcEVAc膜的VAVA含量對川芎嗪透過的影響0.02.55.07.510.012.515.00481216202%VA9%VA15%VA19%VA28%VATime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)EVAcEVAc膜的厚度對川芎嗪透過

5、的影響0.02.55.07.510.012.515.00.02.55.07.510.0150m100m50mTime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)川芎嗪的皮膚貯留0246810120.00.20.40.60.81.0removal of donor solutionTime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)不同濃度的阿魏酸溶液的透皮0.000.250.500.751.001.2501020304050Drug concentration ( g/ml)J( g/cm2/h

6、r)不同pHpH的阿魏酸飽和溶液的透皮4567801020304050pHJ( g/cm2/hr)透皮促進(jìn)劑對阿魏酸體外透皮的影響control 20% PG 10%Et2%AZ5%AZ 0.1%SEE0.3%SEE1.0%SEE050100150200enhancersJ( g/cm2/hr)阿魏酸的皮膚貯留02468101204080120160Time (hr)Cumulative permeatedamount of FA(Q, g/cm2)removal of donor solution川芎嗪與阿魏酸、川芎揮發(fā)油混合時(shí)的體外透皮04812162024050100150200250T

7、MPTMP+SEETMP+FATMP+FA+SEETime (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q, g/cm2)阿魏酸與川芎嗪、川芎揮發(fā)油混合時(shí)的體外透皮01020300200400600800FAFA+TMPFA+SEEFA+TMP+SEETime (hr)Cumulative permeatedamount of FA(Q, g/cm2)川芎嗪透皮貼劑的結(jié)構(gòu)由于川芎嗪具升華性質(zhì)，采用膜控貯存式結(jié)構(gòu) 從外向內(nèi)有5層結(jié)構(gòu)TMP-TTSTMP-TTS體外釋藥0481216202428320255075100Time (hr)Released drug(%)

8、TMP-TTSTMP-TTS體外透皮0246810 12 14 16 18 20 22 240.00.40.81.21.62.0Time (hr)Cumulative permeatedamount ofTMP(Q,mg/cm2)透皮給藥后大鼠腦組織中的川芎嗪濃度04812162024024681010cm220cm230cm2Time (hr)TMP brainconcentrationn( g/ml)靜注、口服和透皮給藥大鼠血清中的川芎嗪濃度0246020406080i.v.oral10cm2TMP-TTS20cm2TMP-TTS30cm2TMP-TTS12162024Time (hr)T

9、MP serumconcentrationn( g/ml)口服、透皮給藥大鼠血清中的川芎嗪濃度02460204060oral10cm220cm230cm212162024Time (hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)靜注給藥大鼠、家兔血清中的川芎嗪濃度0.02.55.07.510.0020406080rat.rabbitTime (hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)口服、透皮給藥家兔血清中的川芎嗪濃度024605101520oral10cm220cm230cm2removal of TMP-TTS121620242832Time

10、(hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)川芎嗪貼劑的家兔藥效學(xué)試驗(yàn) 動物四肢和牙齒固定在手術(shù)平臺上，取左側(cè)臥位暴露右頸部；切開皮膚，分離頸總動脈，并在頸內(nèi)、外動脈分叉處，結(jié)扎頸外動脈遠(yuǎn)端，固定電磁流量計(jì)探頭（直徑2mm）于頸總動脈，靠近頸內(nèi)、外動脈分叉處，記錄頸總動脈血流量。 實(shí)驗(yàn)共分6組，每組動物5只：(1)透皮空白對照組（給予空白基質(zhì)）；(2)10cm2透皮組（使用1片貼片）；(3)20 cm2透皮組（使用兩片貼片）；(4)30 cm2透皮組（使用3片貼片）；(5)靜脈恒速輸注組，2mg/kg，3小時(shí)滴完(250ml); (6)24小時(shí)透皮給藥后消除相組。每組實(shí)

11、驗(yàn)在動物手術(shù)后30分鐘穩(wěn)定后均測量基礎(chǔ)值。0481216202428-20020406080100120140control20cm210cm230cm2i.v. infusionremoval of TMP-TTSTime (hr)Increasing percentagein blood flow of carotisinterna(%)TMP-TTSTMP-TTS藥效學(xué)川芎嗪、阿魏酸從CX-TTSCX-TTS中的體外釋藥0102030405060020406080100TMPFATime (min)Released percentage(%)CX-TTSCX-TTS中川芎嗪、阿魏酸的體外

12、透皮048121620240.00.40.81.21.62.0TMPFATime (hr)Cumulative permeatedamonut(mg/cm2)混合物的透皮給藥大鼠血清中川芎嗪濃度0246810120.00.40.81.21.6TMPTMP+FATMP+SEETMP+FA+SEETime (hr)TMP concentration inserum ( g/ml)混合物的透皮給藥大鼠血清中阿魏酸濃度024681012012345FAFA+TMPFA=SEEFA+TMP+SEETime (hr)TMP concentration inserum ( g/ml)透皮給藥后大鼠肌肉、皮膚

13、中川芎嗪的濃度0246810120.00.20.40.60.8skin (applied lateral)skin (contra-lateral)muscle (appied lateral)muscle (contra-lateral)Time (hr)FA concentration intissue(ug/ml)透皮給藥后大鼠肌肉、皮膚中阿魏酸的濃度0246810120.00.10.20.30.40.5skin (applied lateral)skin (contra-lateral)muscle (appied lateral)muscle (contra-lateral)Time

14、 (hr)TMP concentration intissue(ug/ml)川芎口服給藥、透皮給藥后血清中的川芎嗪濃度02468101201234CX-TTSoralTime (hr)TMP concentration inserum ( g/ml)川芎口服給藥、透皮給藥后血清中的阿魏酸濃度0.02.55.07.510.012.515.002468oralCX-TTSTime (hr)FA concentration inserum ( g/ml)川芎口服給藥、透皮給藥后血清中的阿魏酸濃度024681012012oralCX-TTS468Time (hr)FA concentration in

15、serum ( g/ml)川芎嗪貼劑健康志愿者藥動學(xué)試驗(yàn)020040060080005101520253035t(hour)c(ng/ml)透皮口服8名健康志愿者口服100mg磷酸川芎嗪膠囊及透皮給藥川芎嗪貼劑，24h后除去貼劑連續(xù)敷貼48h的血藥濃度0501001502002500204060t(hour)c(ng/ml)15cm230cm2川芎的中醫(yī)藥基礎(chǔ)與現(xiàn)代研究 藥性：辛、微甘 歸經(jīng)：肝、脾 功效：活血化瘀、消腫抗炎 主要成分：阿魏酸、川芎嗪和川芎揮發(fā)油 阿魏酸：抗炎，川芎嗪：增加腦血流量，川芎揮發(fā)油：透皮促進(jìn)不同pH的川芎嗪溶液的透皮45678910300350400450500pH

16、J( g/cm2/hr)透皮促進(jìn)劑對川芎嗪體外透皮的影響control20% PG10%Et2%AZ5%AZ1%SEE5%SEE10%SEE0200400600800100012001400enhancersJ( g/cm2/hr)靜注、口服和透皮給藥大鼠血清中的川芎嗪濃度0246020406080i.v.oral10cm2TMP-TTS20cm2TMP-TTS30cm2TMP-TTS12162024Time (hr)TMP serumconcentrationn( g/ml)0481216202428-20020406080100120140control20cm210cm230cm2i.v. infusionremoval of TMP-TTSTime (hr)Increasing percentagein blood flow of carotisinterna(%)TMP-TTSTMP-TTS藥效學(xué)混合物的透皮給藥大鼠血清中川芎嗪濃度0246810120.00.40.81.21.6TMPTMP+FATMP+SEETMP+FA+SEETime (hr)TMP concentration inserum ( g/