阿片類鎮(zhèn)痛藥

1、第二節(jié) 阿片類鎮(zhèn)痛藥 一、作用機(jī)制     阿片類鎮(zhèn)痛藥又稱麻醉性鎮(zhèn)痛藥（ narcotic analgesics ），是一類能消除或減輕疼痛并改變對疼痛情緒反應(yīng)的藥物。除少數(shù)作用弱的藥物以外，此類藥物若使用不當(dāng)多具有成癮性，但用于醫(yī)療目的并不會帶來太大問題。研究顯示慢性疼痛患者長期采用阿片類藥物治療時(shí)，成癮的發(fā)生率極低。 表 附錄1-2 阿片受體激動后的作用     阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制是多平面的：外周神經(jīng)有阿片受體；阿片藥物可與位于脊髓背角膠狀質(zhì)（第二層）感覺神經(jīng)元上的阿片受體結(jié)合，抑制 P 物質(zhì)的釋放，從

2、而阻止疼痛傳入腦內(nèi)；阿片物質(zhì)也可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，發(fā)揮下行疼痛抑制作用。 二、阿片類藥物的分類     阿片類藥物有多種分類方法：     1. 按化學(xué)結(jié)構(gòu)：分為嗎啡類和異喹啉類，前者即天然的阿片生物堿（如嗎啡、可待因） , 后者主要是罌粟堿，有平滑肌松弛作用。 表 附錄1-3 強(qiáng)阿片類藥物簡表表 附錄1-4 弱阿片類藥物簡表    2. 按來源該類藥物可分為天然阿片類、半合成衍生物 ( 如雙氫可待因，二乙酰嗎啡 ) 和合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥。合成藥物又分為四類：苯丙嗎

3、啡烷類 (phenylpiperidine derivatives) ，如哌替啶、芬太尼等；嗎啡喃類 (morphinenans) ，如左嗎喃；苯異嗎啡烷類 (bengmorphans) ，如噴他佐辛；二苯甲烷類 (diphenylmethanes) ，如美散酮。    3. 按受體類型可分為、受體，該三種受體的分子結(jié)構(gòu)已被確定，并被成功克隆。從功能上還可能存在和受體，并可能進(jìn)一步分為 1 、 2 、 1 、 2 、 3 和 1 、 2 等亞型。表 3-2 為受體激動后的藥理作用。     4. 按藥理作用分，阿片

4、類鎮(zhèn)痛藥又可分為激動藥 ( 嗎啡、芬太尼、哌替啶等 ) ，激動一拮抗藥 ( 噴他佐辛、納布啡等 ) ，部分激動藥(丁丙諾啡)和拮抗藥 (納洛酮等) 。     激動拮抗藥又稱部分激動藥，主要激動受體，對受體也有一定激動作用，而對受體則有不同程度的拮抗作用。由于對受體作用不同，這類藥物通過受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效應(yīng)，很少產(chǎn)生依賴性；通過 受體產(chǎn)生精神作用和幻覺。根據(jù)激動拮抗程度不同，納布啡和布托啡諾主要用作鎮(zhèn)痛藥，而另一些藥如烯丙嗎啡主要用作拮抗藥。     在臨床應(yīng)用中，已應(yīng)用純激動藥治療的患者不

5、能換用混合激動一拮抗藥或部分激動藥，否則可能導(dǎo)致戒斷反應(yīng)，而用混合激動拮抗藥或部分激動藥進(jìn)行治療的患者可較安全地?fù)Q用純阿片激動藥，不會產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。     5. 根據(jù)阿片類藥的鎮(zhèn)痛強(qiáng)度，臨床分為強(qiáng)阿片藥(表 附錄1-3) 和弱阿片藥(表 附錄1-4) 。弱阿片藥如可待因、雙氫可待因，強(qiáng)阿片藥包括嗎啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片藥主要用于輕至中度急慢性疼痛和癌痛的治療，強(qiáng)阿片類則用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持的輔助用藥以及術(shù)后鎮(zhèn)痛和中至重度癌痛、慢性痛的治療。 表 附錄1-5 常用阿片類藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)參數(shù) 表 附錄16 阿片類藥物劑量換算

6、表阿片類藥的作用強(qiáng)度和藥代學(xué)性質(zhì)不同 ( 表 附錄1-5) 。表 附錄1-6 為臨床常用的阿片類藥物劑量換算表。 三、阿片類藥物的臨床給藥途徑和方法     阿片類藥物是目前已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)的藥物，并且沒有“天花板”效應(yīng)，鎮(zhèn)痛作用隨劑量的增加而增強(qiáng)，因此并不存在所謂最大或最佳劑量。對個(gè)體患者而言，最佳劑量由鎮(zhèn)痛作用與可耐受不良反應(yīng)之間的平衡決定，若判定患者對阿片類藥物僅部分敏感 ( 如部分神經(jīng)病理性疼痛 ) ，則不應(yīng)再增加劑量。因此，在獲得鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)處理阿片類相關(guān)不良反應(yīng)具有重要意義。     ( 一 ) 臨

7、床藥理     脂溶性、離子化程度和蛋白結(jié)合率在決定起效時(shí)間、峰時(shí)間和作用時(shí)間上起主要作用。脂溶性高、分子量小的藥物有較高的生物膜滲透性。非離子化藥物的脂溶性比離子化藥物大 1000 10000 倍，故非離子化藥物的比率愈高，可被彌散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物愈多，起效愈快。蛋白結(jié)合力影響藥物的再分布是因?yàn)橹挥形幢唤Y(jié)合的藥物可彌散透過生物膜，蛋白結(jié)合率高，可用作補(bǔ)償血濃度降低的儲備量也較多。     ( 二 ) 終末半衰期     直接隨分布容積變化并與清除率相關(guān)。分布容積大，排除

8、半衰期延長，清除率增加，則排除半衰期縮短。故芬太尼雖清除率高，但分布容積大，半衰期仍長。     除雷米芬太尼主要由紅細(xì)胞和骨骼肌中的非特異性酯酶代謝外，其余阿片類藥物的代謝主要在肝臟中進(jìn)行，與肝血流相關(guān)。     ( 三 ) 給藥途徑     無創(chuàng)給藥 ( 口服、經(jīng)皮等 ) 是治療慢性疼痛、癌痛的首選給藥方式，對無創(chuàng)方法給藥無效以及手術(shù)和手術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者則選擇持續(xù)或單次靜脈給藥、持續(xù)或單次硬膜外給藥，也可以用持續(xù)皮下給藥或臨時(shí)性肌注給藥。    

9、; 為避免或減少外周阿片受體激動導(dǎo)致的不良反應(yīng)，集中發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛作用，新的給藥途徑正在擴(kuò)大應(yīng)用。包括經(jīng)口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼結(jié)膜給藥等。     1) 經(jīng)口腔粘膜吸收芬太尼 (oral transmucosal fentanyl) 將枸櫞酸芬太尼做成糖塊，患者含服時(shí)，芬太尼經(jīng)口腔和食管粘膜吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)，僅小部分隨唾液進(jìn)入胃腸，使與胃腸道阿片受體結(jié)合的藥物明顯減少，也降低了惡心、嘔吐和便秘的發(fā)生率。此種給藥方式已成功用于癌痛的突發(fā)性疼痛治療、小兒術(shù)前用藥和小兒診斷性操作。經(jīng)鼻粘膜和經(jīng)眼結(jié)膜給藥同樣有避免肝臟首過效應(yīng)和減少阿片受體與胃腸道阿

10、片受體結(jié)合的優(yōu)點(diǎn)，目前主要用芬太尼 ( 滴鼻 ) 和舒芬太尼。     2) 經(jīng)皮給藥 芬太尼脂溶性高，分子量小，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，無局部刺激和皮膚代謝，生物利用度高。芬太尼透皮貼劑 ( 多瑞吉 ) 貼于皮膚后 12 24h ，血藥濃度漸升至穩(wěn)態(tài)并維持 72h 。便秘發(fā)生率遠(yuǎn)低于口服給藥是其主要優(yōu)點(diǎn)。該藥已廣泛用于癌痛 ( 提供基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛 ) 和慢性疼痛治療。     3) 患者自控鎮(zhèn)痛 (PCA) PCA 是患者感覺疼痛時(shí)按壓 PCA 啟動鍵，由鎮(zhèn)痛泵向體內(nèi)自動注射設(shè)定劑量藥物的方法。其特點(diǎn)是醫(yī)師設(shè)置負(fù)荷劑量 ( 盡快達(dá)

11、到治療窗濃度 ) 、持續(xù)給藥量 ( 維持基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛 ) 、沖擊量 ( 控制突發(fā)痛或作為基礎(chǔ)鎮(zhèn)痛不 足 的補(bǔ)充 ) 和鎖定時(shí)間 ( 避免沖擊量尚未發(fā)揮作用，患者反復(fù)按壓啟動鍵導(dǎo)致藥物蓄積 ) ，患者按鎮(zhèn)痛所需調(diào)控鎮(zhèn)痛藥的注射時(shí)機(jī)和劑量，是適合于不同患者、不同疼痛時(shí)間和強(qiáng)度的個(gè)體化給藥方法，也是國際上通用的術(shù)后鎮(zhèn)痛給藥方法。     PCA 分為靜脈 PCA(PCIA) 、硬膜外 PCA(PCEA) 、皮下 PCA(PCSA) 和外周神經(jīng)阻滯 PCA(PCNA) 。     PCIA 采用的主要鎮(zhèn)痛藥為阿片類藥 ( 嗎啡

12、、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 ) 或曲馬多，為防止阿片類藥物的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，常加用胃復(fù)安、地塞米松、 5 H T 、受體拮抗藥或小劑量氟哌啶 (5mg d 以下 ) ，也可復(fù)合非甾體抗炎藥以減少阿片類藥物的用量。     PCEA 則常采用低濃度羅哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻藥復(fù)合芬太尼、舒芬太尼、嗎啡等藥物?？杉佑眯┝靠蓸范?，與局麻藥和阿片類藥物均有協(xié)同作用。     ( 四 ) 副作用     阿片類藥的副作用實(shí)際是阿片的受體效應(yīng)。可分為短時(shí)間耐受和長時(shí)間耐受兩大類。鎮(zhèn)靜、