第6章遺傳病診斷與防治醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

1、第6章遺傳病診斷與防治醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)習(xí)目標(biāo)說(shuō)出產(chǎn)前診斷、基因診斷、遺傳咨詢(xún)、基因治療的概念描述遺傳病的診斷方法及遺傳病的預(yù)防環(huán)節(jié)敘述婚前檢查的主要內(nèi)容和意義簡(jiǎn)述遺傳病的治療原則及治療常用方法第1節(jié) 遺傳病的診斷 一般診斷 遺傳學(xué)特殊診斷 出生前診斷按診斷方法按診斷時(shí)間臨床診斷癥狀前診斷一般診斷方法 病史采集、癥狀和體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助性器械檢查 遺傳學(xué)特殊診斷方法 染色體和性染色質(zhì)檢查、特殊酶和蛋白質(zhì)的生化分析、攜帶者檢出、系譜分析、皮紋分析，產(chǎn)前診斷、基因診斷。 診斷方法概念 醫(yī)務(wù)工作者根據(jù)患者已出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行疾病的診斷分析和遺傳方式的判斷，是遺傳病診斷的主要內(nèi)容。 一、臨床診斷（臨

2、癥診斷）方法 詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查系譜分析染色體和性染色質(zhì)的檢查生化檢查皮膚紋理分析基因診斷（一）詢(xún)問(wèn)病史、體格檢查1.詢(xún)問(wèn)病史婚姻史家族史生育史2.癥狀和體征 案例 某嬰兒出生后母乳喂養(yǎng)，幾天后出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重，1星期之后出肝臟損害癥狀和黃疸、腹水。隨后，出現(xiàn)白內(nèi)障，并表現(xiàn)出智力發(fā)育障礙和生長(zhǎng)發(fā)育障礙，血和尿中半乳糖含量增高，而血糖低下等癥狀。最終因肝功能衰竭或感染致死。 案例分析 嬰兒出生后12星期出現(xiàn)黃疸并伴有嘔吐和肝脾腫大等癥狀，應(yīng)即懷疑患有半乳糖血癥 。 該病系半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶遺傳性缺乏所致。為常染色體隱性遺傳。 本癥可通過(guò)新生兒篩查發(fā)現(xiàn)患者。若能及時(shí)采取措施，嚴(yán)格

3、限制嬰兒飲食中的半乳糖成分，則癥狀可得到較好的控制。 遺傳異質(zhì)性 概念：是指表現(xiàn)型一致的個(gè)體或同種疾病臨床表現(xiàn)相同，但可能具有不同的基因型。 案例 一對(duì)夫婦均為先天性聾啞(AR) ，但所生子女全部正常 ，為什么？案例分析 先天性聾啞(AR)存在明顯的遺傳異質(zhì)性。夫婦均為聾啞，而所生子女全部正常，說(shuō)明這對(duì)夫婦的聾啞基因缺陷不在同一位點(diǎn)。設(shè)：d和e分別代表著2個(gè)有關(guān)的隱性致病基因 父親基因型 母親基因型 ddEE DDee 精子 dE De 卵子 DdEe 子代 他們的子女全是雜合子DdEe，每個(gè)基因位點(diǎn)上都有一個(gè)顯性的正常等位基因，因此都是正常聽(tīng)覺(jué)。(二)系譜分析 目的：是否為遺傳病患者？遺傳方

4、式？注意事項(xiàng) 獲得完整、準(zhǔn)確、詳細(xì)、可靠的資料 四要四不要要親自診查，不要只聽(tīng)咨詢(xún)者口述；要使系譜中成員足夠多，不要系譜不完整；要注意患者及家屬心理狀態(tài)，不要使材料不真實(shí)；要注意遺傳異質(zhì)性等不典型系譜，不要輕率下結(jié)論；案例單純性多指畸形(AD)，共調(diào)查了115個(gè)家庭，子代中均有此種多指畸形，其中91對(duì)婚配類(lèi)型為受累者正常，24對(duì)為正常正常。根據(jù)AD家系譜特點(diǎn)，理論上115個(gè)家庭中親代應(yīng)有115個(gè)患者，說(shuō)明其中有24人是不外顯者。1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 4 案例有些遺傳病在出生時(shí)就已出現(xiàn)，是先天的。但有些遺傳病到一定發(fā)育階段才出現(xiàn)。 如：黑蒙性白癡 兒童時(shí)期 面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良

5、245歲 肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良 青春期 遺傳性舞蹈病 1560歲 (三)染色體和性染色質(zhì)的檢查 1.染色體檢查(核型分析) 目的：確診染色體病 標(biāo)本來(lái)源：外周血、絨毛膜、羊水中的脫落 細(xì)胞、臍血、皮膚等組織 何人要做染色體檢查？有下列情況之一時(shí)，建議做染色體檢查(1)有明顯智力發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩，或先天畸形。(2)習(xí)慣性流產(chǎn)。 (3)原發(fā)性閉經(jīng)和女性不孕癥。(4)無(wú)精子癥及男性不育癥。(5)兩性?xún)?nèi)外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€(gè)體。 (7)35歲以上的高齡孕婦，應(yīng)做產(chǎn)前診斷。(8)智力低下伴有大耳朵、大睪丸或多動(dòng)癥者。(9)接觸各種致畸物質(zhì)者。 案例某夫婦生有一兒子，其面容

6、特殊，鼻梁低平，兩眼外眼角向上翹?？诔０霃?，流口涎。智力嚴(yán)重低下，無(wú)語(yǔ)言能力。請(qǐng)分析：本病是遺傳病嗎？要做哪些檢查？哪些人應(yīng)去做檢查？如果這對(duì)夫婦想生一個(gè)健康的孩子應(yīng)該怎么辦？案例分析本病懷疑是先天愚型（21三體綜合征）。夫婦和患兒都要做染色體檢查。 患兒的核型可為游離型,即47,XY,+21或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。異常核型可能為新突變產(chǎn)生，也可能親代是平衡易位攜帶者。 如果這對(duì)夫婦想生一個(gè)健康的孩子最好做產(chǎn)前染色體檢查。2.性染色質(zhì)檢查 標(biāo)本 皮膚或口腔上皮細(xì)胞、女性陰道上皮細(xì)胞、羊水細(xì)胞及絨毛膜細(xì)胞等。 目的 確定胎兒性別以助于X連鎖遺傳病診斷； 協(xié)助診斷性染色

7、體??； 用于對(duì)兩性畸形的檢查。 項(xiàng)目 X染色質(zhì)Y染色質(zhì)(四)生化檢查 目的 確診單基因病 方法 應(yīng)用生化技術(shù)對(duì)蛋白質(zhì)和酶進(jìn)行定性、定量分析。案例本病屬于常染色體隱性遺傳。苯丙酮尿癥(PKU) 患者由于缺乏苯丙氨酸羥化酶，使苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，導(dǎo)致患者尿中苯丙酮酸增加。測(cè)得某人血清中苯丙氨酸濃度為0.7g/L(正常為 0.03 g/L ) ，說(shuō)明什么？由于血清中苯丙氨酸濃度高于正常值，結(jié)合表現(xiàn)出來(lái)的體征，應(yīng)診斷為苯丙酮尿癥患者。案例 一對(duì)夫婦為近親結(jié)婚，婚后生下一白化病孩子，在懷孕第二胎早期，測(cè)得胎兒酪氨酸酶陰性，請(qǐng)分析是保留胎兒還是終止妊娠，為什么？ 白化病案例分析白化病是AR遺傳病。該

8、病因缺乏酪氨酸酶，不能形成黑色素，導(dǎo)致患者虹膜、皮膚、毛發(fā)缺乏色素、羞明。再生患兒的風(fēng)險(xiǎn)為1/4?，F(xiàn)測(cè)得第二胎酪氨酸酶陰性，說(shuō)明此胎兒仍為白化病患兒。應(yīng)選擇終止妊娠。AaAaaa?(五) 皮膚紋理分析 皮膚紋理(簡(jiǎn)稱(chēng)皮紋)是指人的掌、蹠、指和趾上的皮膚隆起的圖像。 嵴紋:皮膚表面凸起的條紋溝紋:兩條嵴紋之間的凹陷 皮膚類(lèi)型指紋：弓形紋、箕形紋和斗形紋 掌紋：重要的是軸三叉點(diǎn)(t)與atd角的測(cè)定 指紋斗形紋：有2個(gè)三叉點(diǎn) 箕形紋：有1個(gè)三叉點(diǎn) 弓形紋：沒(méi)有三叉點(diǎn) 3條大褶紋 掌褶遠(yuǎn)端橫褶紋近端橫褶紋大魚(yú)際縱褶紋 軸三叉點(diǎn)(t)與atd角 我國(guó)正常人atd角的平均值約為41 皮紋與染色體病相關(guān)性

9、 染色體病患者的皮膚紋理具有特異性變化 先天愚型患者以尺箕為多有1/31/2患者為通貫手軸三叉點(diǎn)高位，atd角增大小指常是單一指褶線常見(jiàn)染色體病患者的皮膚紋理特征皮紋特征 正常人群21三體綜合征18三體綜合征5P-綜合征特納綜合征弓形紋數(shù)多于7個(gè) 180弓形紋數(shù)多于8個(gè) 832第五指一條指褶紋0.51740通貫掌(雙手)2312535三叉點(diǎn)t382多見(jiàn)三叉點(diǎn)t3%25%80脛側(cè)弓形紋 0.5% 72% (六) 基因診斷 概念 利用DNA重組技術(shù)，直接從DNA水平檢測(cè)人類(lèi)遺傳性疾病的基因缺陷，因此，基因診斷又稱(chēng)為DNA分析法。 優(yōu)點(diǎn) 直接從基因型推斷表現(xiàn)型，做出產(chǎn)前和發(fā)病前的早期診斷或現(xiàn)癥病人的

10、診斷。 不受取材細(xì)胞類(lèi)型和發(fā)病年齡限制 首創(chuàng)者美籍華裔科學(xué)家簡(jiǎn)悅威（）在1976年首創(chuàng) 。簡(jiǎn)悅威（）世紀(jì)70年代，發(fā)現(xiàn)地中海貧血癥源于基因缺失，因此獨(dú)創(chuàng)性地發(fā)明了DNA檢測(cè)技術(shù)，通過(guò)抽羊水為胎兒驗(yàn)證的“產(chǎn)前診斷” 誕生了，被譽(yù)為“基因診斷之父”。鑒于他出色的學(xué)術(shù)成就，2次獲諾貝爾獎(jiǎng)提名。還先后入選為多個(gè)國(guó)家科學(xué)院院士。1996年，成為中國(guó)科學(xué)院第一個(gè)外籍院士。常用方法 核酸分子雜交 PCR擴(kuò)增特殊電泳技術(shù)核酸分子雜交原理是具有一定同源性的兩條核酸單鏈在一定條件下根據(jù)堿基互補(bǔ)的原則可以形成雙鏈.將已知的特定基因（如先天性遺傳疾病的某些特定基因）用同位素標(biāo)記，制備成基因探針，利用分子雜交技術(shù)，基因

11、探針可與同源序列互補(bǔ)形成雜交體，以此檢測(cè)組織細(xì)胞內(nèi)有無(wú)特定基因或DNA片段，如臨床上已應(yīng)用于產(chǎn)前診斷遺傳性疾病。 核酸分子雜交示意圖PCR擴(kuò)增技術(shù)（聚合酶鏈反應(yīng)）PCR就是利用DNA聚合酶對(duì)特定基因做體外或試管內(nèi)的大量合成。 PCR本身可直接用來(lái)鑒定特定基因的存在與否，也可以用來(lái)診測(cè)基因是否有異常。 在醫(yī)學(xué)上對(duì)遺傳疾病或腫瘤癌癥的診斷及預(yù)后的評(píng)估；對(duì)細(xì)菌、病毒及霉菌感染的診斷。也可成為一個(gè)生產(chǎn)線大量復(fù)制特定的基因進(jìn)行基因密碼的讀取。 地中海貧血檢測(cè) 二、 癥狀前診斷概念：指在某些遺傳病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前所作的診斷 應(yīng)用：常染色體遲發(fā)顯性遺傳病癥狀出現(xiàn)前的診斷，以便在婚育方面早作準(zhǔn)備，預(yù)防悲劇的發(fā)

12、生。 主要技術(shù)：家系調(diào)查和系譜分析，各種臨床檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，DNA診斷技術(shù)的應(yīng)用 明確診斷：只有DNA檢查，即基因診斷常見(jiàn)幾種顯性遺傳病的癥狀前診斷疾 病診斷方法診斷目的家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉病 乙狀結(jié)腸鏡檢查、RFLP檢查遺傳咨詢(xún)、早期結(jié)腸切除家族性高膽固醇血癥脂類(lèi)檢查、突變基因篩查遺傳咨詢(xún)、預(yù)防冠心病成人多囊腎超聲檢查、突變基因篩查遺傳咨詢(xún)、早期治療強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良肌電圖、（CAG）n篩查遺傳咨詢(xún)第2節(jié) 遺傳病的預(yù)防遺傳咨詢(xún) 環(huán)境保護(hù)遺傳病的普查和登記產(chǎn)前診斷新生兒篩查 攜帶者的檢出婚前檢查一、環(huán)境保護(hù)注意畸形兒的產(chǎn)生婦女在孕早期尤其應(yīng)該注意避免接觸致畸劑和誘變劑，如射線、腎上腺素、苯、甲

13、苯、氨蝶呤鈉(氨基蝶呤)、甲丙氨酯(眠爾通)等，以防生出先天畸形兒。孕期病毒感染也可誘發(fā)畸形，如風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、梅毒螺旋體和弓形體稱(chēng)之為生物五大致畸因子。此外，酒精和尼古丁對(duì)生殖細(xì)胞也有損傷作用。 星期六嬰兒即“酒后嬰兒”，西方一些國(guó)家叫“星期六嬰兒”，意思是指星期六夜生活酗酒之后懷孕并生下的孩子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，這種致畸、致殘或智商受到影響的情況比較多見(jiàn)，男性過(guò)量飲酒后，酒精會(huì)對(duì)精子的形態(tài)和數(shù)量產(chǎn)生損害。如果這時(shí)導(dǎo)致女方懷孕，生下的孩子不健康因素就會(huì)增多。先天梅毒患兒 梅毒是傳染性疾病，可以通過(guò)胎盤(pán)傳染給下一代，出現(xiàn)死產(chǎn)、早產(chǎn)或先天性梅毒兒，即胎傳梅毒。引起小兒全身各器官和組織的

14、損害，造成功能障礙或死亡。 弓形蟲(chóng)化學(xué)致畸因子主要來(lái)自醫(yī)藥、食品防腐劑、水源或空氣污染、吸煙及飲酒等 案例 這個(gè)僅出生三個(gè)月的男嬰長(zhǎng)了一雙像鴨掌樣的蹼手，還有一個(gè)尖尖的鳥(niǎo)樣嘴。臉部下頜骨回縮，下嘴唇?jīng)]有發(fā)育成熟，上下牙齒不能“相遇”。 為了多攢些錢(qián)，孩子母親懷孕期間，還在外地一家化工廠打工。不想竟會(huì)生下一個(gè)“怪胎”，現(xiàn)在全家人都痛苦極了。這類(lèi)畸形非常罕見(jiàn)，很可能是因?yàn)樵衅诘沫h(huán)境污染造成的。二、 遺傳病的群體普查 1.遺傳病的普查 指對(duì)某一地區(qū)（或人群）進(jìn)行遺傳病的普查，以便了解該地區(qū)（或人群）中存在的遺傳病的病種、發(fā)病率、遺傳方式、遺傳異質(zhì)性等情況。 普查的人群應(yīng)具有代表性，要包括不同年齡、不

15、同職業(yè)、不同生活環(huán)境（農(nóng)村、城市）等。 個(gè)人背景資料 病情及檢出依據(jù) 發(fā)育史 婚姻史 生育史登記時(shí)要求內(nèi)容準(zhǔn)確、全面，至少包括：2 遺傳篩查 對(duì)某地區(qū)（人群）的某基因位點(diǎn)進(jìn)行普查。及早發(fā)現(xiàn)帶有致病基因的個(gè)體以及該基因在該人群中的分布情況（基因頻率），以發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)病規(guī)律及流行特點(diǎn)。 遺傳篩查的基本條件： （1）已明確的遺傳病 （2）有一定的發(fā)病率 （3）早期缺乏特殊的癥狀體征 （4）危害嚴(yán)重 （5）可以治療 （6）有可靠、廉價(jià),適合大規(guī)模進(jìn)行的方法三、 婚 前 檢 查 是指男女青年在結(jié)婚登記之前接受的一次全面的、與婚育因素有關(guān)的健康檢查。 (一) 婚前檢查的內(nèi)容1.詢(xún)問(wèn)病史 2.體檢 (二)

16、婚前檢查的意義1.詢(xún)問(wèn)病史健康情況及患病史 近親結(jié)婚史 遺傳病或遺傳缺陷家族史先天畸形、精神病、傳染病史2.體檢 全身檢查、生殖系統(tǒng)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查 婚前檢查的意義 發(fā)現(xiàn)某些不宜結(jié)婚、暫時(shí)不宜結(jié)婚者 婚后不宜生育或暫時(shí)生育時(shí)必須進(jìn)行產(chǎn)前診斷的疾病 生育時(shí)必須進(jìn)行產(chǎn)前診斷的疾病 案例 小娟的第一個(gè)兒子只活了1個(gè)小時(shí)就夭折了。第二個(gè)孩子在臨產(chǎn)前胎死腹中。小娟夫婦在絕望中開(kāi)始思考：是不是我們有什么問(wèn)題？醫(yī)生給他們作了多項(xiàng)化驗(yàn)，又詳細(xì)詢(xún)問(wèn)了雙方家族病史，得知女方的父親患有血友病。請(qǐng)解答以下問(wèn)題：1.本病是遺傳病嗎？有什么遺傳規(guī)律？2.婚前檢查能預(yù)防患兒出生嗎？3.小娟怎樣才能生出健康的孩子？ 案例分析

17、血友病屬于XR遺傳病，根據(jù)家系譜特征，小娟父親基因型XhY小娟父親 XhY小娟 XHXh小娟兒子X(jué)HY或XhY小娟女兒XHXh或XHXH 小娟婚檢時(shí)由醫(yī)生介紹此病的遺傳特征，通過(guò)保留女胎，流產(chǎn)男胎方式，避免患兒的出生；也可做產(chǎn)前診斷判斷胎兒的情況，選擇性流產(chǎn)。四、 產(chǎn) 前 診 斷 是以羊膜穿刺術(shù)和絨毛膜取樣等技術(shù)為主要手段，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。 （一）產(chǎn)前診斷的對(duì)象(二) 產(chǎn)前診斷的方法與應(yīng)用（一）產(chǎn)前診斷的對(duì)象夫婦之一有染色體畸變或平衡易位攜帶者35歲以上的高齡孕婦。夫婦之一有開(kāi)放性神經(jīng)管畸形，或曾生育過(guò)這種畸形兒的孕婦。夫婦之一有先天

18、性代謝缺陷，或生育過(guò)這種患兒的孕婦。X-連鎖遺傳病基因攜帶的孕婦。有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦。羊水過(guò)多的孕婦。夫婦之一有致畸因素接觸史的孕婦。具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。不該發(fā)生的悲劇 劉女士的兒子出生才三個(gè)月就被診斷為地中海貧血病患兒，每5天必須上醫(yī)院輸一次血，治療費(fèi)用每月要花2000多元，經(jīng)濟(jì)上已不堪重負(fù)。如果不及時(shí)輸血，孩子活不到5歲就會(huì)死于嚴(yán)重的貧血。而讓劉女士懊悔的是，她的不幸僅僅因一時(shí)的僥幸心理，在懷疑和擔(dān)心孩子會(huì)患有此病時(shí)，沒(méi)有進(jìn)行產(chǎn)前診斷，兒子出生后便成為先天性重度地中海貧血病患者，隨時(shí)都可能死亡。地中海貧血病出生時(shí)與正常胎兒幾無(wú)分別，多于生后6個(gè)月左右開(kāi)始發(fā)病。

19、表現(xiàn)為進(jìn)行性溶血性貧血，血色素可低至2-4g/dl，肝脾腫大，臉色萎黃，蒼白無(wú)力。此病目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有效的治療方法，僅能依靠輸血維持生命。由于極易發(fā)生各種并發(fā)癥，多于青少年期死亡，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。 (二) 產(chǎn)前診斷的方法與應(yīng)用 B超 X線檢查 羊膜穿刺法 絨毛取樣法 臍帶穿刺術(shù) 胎兒鏡檢查 1.非侵襲性方法2.侵襲性方法B超 能詳細(xì)檢查胎兒的外部形態(tài)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)，使胎兒的遺傳性疾病作出早期診斷 X線檢查 可診斷無(wú)腦兒、腦積水、脊柱裂等骨骼畸形 (1)羊膜穿刺法 在B超監(jiān)視下，用消毒注射器取妊娠1620周胎兒羊水的方法 適用于染色體病、遺傳性代謝病、神經(jīng)管缺陷和遺傳病的DNA檢測(cè)及染色體分析優(yōu)點(diǎn)是檢查時(shí)間早 缺點(diǎn)是易使標(biāo)本污染、胎兒或母體感染 (2)絨毛取樣法 在B超監(jiān)視下，用一特制的塑料或金屬導(dǎo)管經(jīng)陰道從宮頸進(jìn)入子宮，到達(dá)預(yù)定的取樣位置，用內(nèi)管吸取絨毛 可直接檢查染色體、酶及DNA。(3)臍帶穿刺術(shù) 在B超監(jiān)視下，用一細(xì)針經(jīng)腹壁進(jìn)入胎兒臍帶并抽取血樣 (4)胎兒鏡檢查 用很細(xì)的光纖內(nèi)鏡經(jīng)母體腹壁穿刺，經(jīng)子宮壁進(jìn)入羊膜腔，觀察胎兒，抽取臍血，取組織活檢及