烏司他丁與急危重患者重要臟器保護(hù)的研究進(jìn)展

1、烏司他丁與急危重患者重要臟器保護(hù)的研究進(jìn)展烏司他丁(Ulinastatin,UTI)是一種從人尿中別離純化的蛋白酶抑制劑，是一種分子量為67000D的糖蛋白。由143個(gè)氨基酸殘基組成，其生物利用度為100，半衰期40in，5in達(dá)峰值。大量研究顯示當(dāng)人體受到感染、發(fā)熱、腫瘤、妊娠、休克、手術(shù)、給予糖皮質(zhì)激素等刺激時(shí)，人體尿液中UTI活性升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在人血漿內(nèi)存在較高濃度的蛋白酶抑制劑，而在機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，其被消耗，濃度明顯下降，但隨機(jī)體的恢復(fù)，其濃度又上升。這說(shuō)明UTI可能具有抵抗外來(lái)刺激，減少外界損傷因子對(duì)機(jī)體的損傷，維持人體內(nèi)環(huán)境平衡的作用。隨后的研究充分證實(shí)了這一點(diǎn)，大量藥

2、理藥效學(xué)研究和臨床研究說(shuō)明：UTI具有抑制多種蛋白、糖和脂類(lèi)的水解酶的活性，抑制炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注等重要的藥理作用，從而在機(jī)體受到外界損傷時(shí)起到保護(hù)作用。1UTI對(duì)重要臟器保護(hù)的可能機(jī)制UTI通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮其保護(hù)功能：UTI是一種典型的Kunitz型的蛋白酶抑制劑，具有兩個(gè)活性功能區(qū)，各自均有很廣的抑酶譜，且不完全重疊，可以結(jié)合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶和粒細(xì)胞彈性蛋白酶PNE以及透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多種酶類(lèi)，與酶結(jié)合后抑制酶的活性，并促進(jìn)酶的降解1,2；UTI屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，在穩(wěn)定溶酶體膜同時(shí)還可以抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)

3、胞的黏附聚集及其活性物質(zhì)和彈性蛋白酶的釋放，抑制了細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)的釋放，減少凝血因子的損耗；保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減少內(nèi)皮下膠原暴露的時(shí)機(jī)，阻斷內(nèi)源性凝血的啟動(dòng)，減輕組織細(xì)胞損傷和功能障礙；通過(guò)維持促凝和抗凝的平衡，減少血液循環(huán)中血栓的形成，改善微循環(huán)；減少組織、細(xì)胞的損傷；改善循環(huán)、改善組織灌注；具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子(DF)產(chǎn)生，去除氧自由基的作用1；UTI不僅能抑制PNE的釋放，而且能抑制由PNE誘導(dǎo)的IL-8基因表達(dá)和蛋白分泌，從而降低炎性反響對(duì)組織的損傷；UTI可降低血漿TNF-、IL-6和IL-10的含量，通過(guò)上調(diào)抗炎因子和下調(diào)促炎因子，調(diào)整促炎和抗炎雙

4、方力量，促使機(jī)體恢復(fù)內(nèi)環(huán)境平衡，使機(jī)體的炎癥和抗炎癥反響處于一種低程度的平衡狀態(tài)。2UTI對(duì)各重要臟器的保護(hù)作用2.1對(duì)肺的保護(hù)作用2.1.1UTI用于體外循環(huán)后的肺保護(hù)心肺轉(zhuǎn)流(PB)后肺損傷與PB引起的非感染性的全身性炎性反響綜合征(SIRS)，缺血再灌注以及肺外表活性物質(zhì)減少有關(guān)，其中全身炎癥反響是造成肺損傷的重要原因。PB中血液同人工材料外表接觸、外科手術(shù)創(chuàng)傷、心肌細(xì)胞的缺血、再灌注損傷、腸源性內(nèi)毒素的釋放、手術(shù)中溫度的變化等將促發(fā)TNF-、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的釋放，導(dǎo)致SIRS3。炎性因子共同作用促使肺泡細(xì)胞、肺血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧發(fā)生線粒體腫脹和細(xì)胞水腫

5、，血流再灌時(shí)氧自由基、鈣超載和能量代謝障礙等導(dǎo)致嚴(yán)重的缺血再灌注損傷。研究證明4,5UTI通過(guò)抑制因PB引起的中性粒細(xì)胞的激活和炎癥因子TNF-、IL-6、IL-8的釋放,促進(jìn)抗炎因子IL-10的釋放，減輕機(jī)體的炎性反響,減輕肺泡細(xì)胞和肺血管上皮細(xì)胞的損傷，促進(jìn)肺泡外表活性物質(zhì)的合成與釋放，以及穩(wěn)定溶酶體膜、去除氧自由基的作用,從多個(gè)方面減輕肺的損傷。2.1.2UTI用于肝移植術(shù)肺損傷的保護(hù)作用肝移植手術(shù)過(guò)程中供肝的缺血、無(wú)肝期血流動(dòng)力學(xué)的改變、腎淤血、凝血、纖溶系統(tǒng)的紊亂、胃腸道淤血所致的內(nèi)毒素血癥、復(fù)流后的再灌注損傷、高鉀、低鈣和酸中毒、受體對(duì)供肝的免疫排擠等因素均可造成肺的損傷。此過(guò)程中

6、大量激活的中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞一方面能釋放氧自由基、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G對(duì)組織細(xì)胞特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜產(chǎn)生直接損害;另一方面可釋放大量炎性細(xì)胞因子，觸發(fā)過(guò)度的炎癥反響,通過(guò)炎性介質(zhì)對(duì)肺組織細(xì)胞造成損傷6。UTI：作為廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制嗜中性白細(xì)胞釋放的彈性蛋白酶、組織蛋白酶，減輕它們對(duì)組織的損傷；抑制中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子(TNF-)、白細(xì)胞介素10(IL-10)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎性細(xì)胞因子，減輕過(guò)度炎性反響對(duì)組織、細(xì)胞的損傷6；穩(wěn)定溶酶體膜,減少溶酶體膜破裂，溶酶體酶的釋放造成的組織損傷；去除氧自由基，并抑制中性粒細(xì)胞釋放氧自由基；通過(guò)抑制彈性蛋

7、白酶和血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子IA-1的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞在血管的黏附和逸出血管作用，減輕缺血再灌注損傷時(shí)中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,改善微循環(huán)。2.1.3UTI用于膿毒癥肺損傷的保護(hù)作用2.1.3.1膿毒癥肺損傷的相關(guān)機(jī)制1炎癥途徑肺組織中中性粒細(xì)胞(PN)的浸潤(rùn)和扣押是ALI和ARDS發(fā)病過(guò)程中的早發(fā)事件。研究證實(shí)膿毒癥期間PN于肺內(nèi)大量扣押一方面由于其對(duì)肺毛細(xì)血管床的機(jī)械阻塞作用致微循環(huán)障礙；另一方面，滯留的PN激活并釋放氧自由基、蛋白水解酶、血小板活化因子、促炎細(xì)胞因子等炎癥介質(zhì)，直接損害肺組織細(xì)胞，從而介導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞廣泛損傷及通透性增加、肺水腫及微血栓的形成。

8、大量的研究證實(shí)：在發(fā)生sepsis時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞失去了抗凝及促凝的平衡，趨向促凝狀態(tài)。內(nèi)皮素的生成增加，N的生成減少，致使血管收縮。內(nèi)皮素可介導(dǎo)PN與血管內(nèi)皮細(xì)胞(VE)間的粘附過(guò)程，其中在PN-VE粘附過(guò)程中起著關(guān)鍵作用的是細(xì)胞間黏附分子-1(IA-1)和血管細(xì)胞間黏附分子-1(VA-1)7。因E的直接損傷或炎性介質(zhì)作用，使血管通透性增加，一方面使大量液體滲入組織間隙，加重組織細(xì)胞的缺氧；另一方面使炎癥細(xì)胞過(guò)多聚集于部分組織，通過(guò)釋放蛋白酶及氧自由基等，直接造成組織細(xì)胞的損傷8。單核細(xì)胞激活與組織因子表達(dá)在膿毒癥肺損傷也發(fā)揮著重要作用，凝血系統(tǒng)激活可以損傷內(nèi)皮細(xì)胞，反之又可加劇凝血異常。同

9、時(shí)由于內(nèi)毒素刺激免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮系統(tǒng)的炎癥效應(yīng)致細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)，其中主要有促炎細(xì)胞因子如TNF-、IL-1、IL-6和抗炎細(xì)胞因子如IL-10等9-11。這些細(xì)胞因子互相作用形成復(fù)雜的互動(dòng)關(guān)系，導(dǎo)致“炎癥瀑布效應(yīng)，最終造成肺微循環(huán)障礙和功能損害。2凝血、纖溶途徑膿毒癥時(shí)多種炎性介質(zhì)激活了外源性凝血途徑，同時(shí)纖溶系統(tǒng)受到抑制，抗凝物質(zhì)組織因子途徑抑制物TFPI、蛋白P、抗凝血酶-(AT-)程度降低，使機(jī)體處于一種促凝狀態(tài)，加重肺損傷。體內(nèi)凝血途徑包括內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑，隨著研究的深化認(rèn)為外源性凝血途徑更為重要。組織因子(tissuefatr,TF)是外源性凝血途徑的啟動(dòng)因子

10、，單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞在內(nèi)毒素LPS或炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF-)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)的誘導(dǎo)下可表達(dá)TF12。TF與活化的因子(ativatedfatr,F)組成TF/FVIIa復(fù)合物，在有a2+存在的條件下，激活FX和FIX，并同F(xiàn)Va形成凝血酶原酶復(fù)合物激活凝血酶(antithrbin,AT)FII，從而激活凝血反響，使肺處于高凝環(huán)境。纖溶系統(tǒng)一方面可溶解血栓，保證血流通暢，另一方面，纖維蛋白降解產(chǎn)物的抗凝作用可彌補(bǔ)機(jī)體抗凝物質(zhì)大量消耗所致的抗凝才能下降。膿毒癥病程中，細(xì)菌及內(nèi)毒素最初是合成和釋放纖溶激活物質(zhì)，但過(guò)程短暫，隨即被產(chǎn)生的纖溶抑制物所取代，主要是血漿纖溶

11、酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)。造成纖溶系統(tǒng)被抑制，纖維蛋白在肺泡內(nèi)沉積，微血栓形成，加重了肺血管內(nèi)皮和肺泡上皮的損傷。研究證實(shí)LPS、TNF-a和IL-1等促炎物質(zhì)能增加E表達(dá)PAI-1。膿毒癥期間機(jī)體的生理性抗凝機(jī)制：抗凝血酶(AT)系統(tǒng)、TF途徑抑制(TFPI)系統(tǒng)和蛋白(P)系統(tǒng)受到抑制。AT活性降低，半衰期縮短，無(wú)法發(fā)揮其抑制多種絲氨酸蛋白酶，如因子a、a、a、a，阻止a同TF結(jié)合的作用。TFPI是由內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑。TFPI可直接抑制因子a，并依賴于抑制TF/FVIIa復(fù)合物形成，使凝血受抑。生理狀態(tài)下循環(huán)血中TFPI濃度很低，肝素可使儲(chǔ)存或結(jié)合于內(nèi)皮細(xì)胞

12、的TFPI釋放入血，其濃度升高10倍。膿毒癥時(shí)，與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的TFPI池被耗竭，血TFPI增加，但升高的TFPI缺乏以抑制凝血，TF激活的凝血與TFPI間的失衡在膿毒癥開(kāi)展中非常重要。P含量下降且功能受損：內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，血栓調(diào)節(jié)蛋白T失活被去除入血，致使凝血酶T復(fù)合物形成減少，降低活化蛋白形成，不能有效滅活Fa和Fa從而抑制凝血酶生成、減少TF表達(dá)、抑制PAI-1、凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)等促進(jìn)纖溶。此外，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，一方面使凝血酶受體上調(diào)，導(dǎo)致炎癥因子和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)；另一方面內(nèi)皮下膠原暴露，釋放血小板活化因子(PAF)激活血小板，同時(shí)使凝血因子活化啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑

13、。內(nèi)皮細(xì)胞還可在炎癥因子的誘導(dǎo)下表達(dá)凝血調(diào)節(jié)蛋白、vnillebrand因子(vF)和生長(zhǎng)因子，以及E-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1(inter-ellularadhesinleule-1,IA1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(vasularelladhesinleule-1,VA-1)等黏附分子，促進(jìn)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，并激活白細(xì)胞。已證實(shí)，血小板在凝血酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、腎上腺素的誘導(dǎo)下活化，并通過(guò)膜外表的糖蛋白ba(glyprtEinba,GPba)黏附到內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、膠原蛋白、纖維蛋白沉淀等外表，形成聚集，加重肺損傷。2.1.3.2UTI對(duì)膿毒癥肺損傷的保護(hù)機(jī)制1炎癥途徑UTI能降低

14、炎癥介質(zhì)，從而抑制肺組織的炎癥反響。研究說(shuō)明UTI可抑制TNF-的釋放，減輕全身炎性反響，其實(shí)TNF-最初的合成是以膜包裹的未成熟狀態(tài)存在，由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-，TNF-主要可通過(guò)以下途徑引起肺損傷：TNF-與肺組織TNF受體結(jié)合，溶酶體受損，酶外泄引起肺損傷；TNF-刺激粒細(xì)胞粘附，呼吸爆發(fā)和繼發(fā)性脫顆粒，釋放蛋白酶、血小板激活因子(PAF)和氧自由基；刺激單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-1、IL-2、IL-6和IL-8等前炎細(xì)胞因子，并可因“級(jí)聯(lián)放大作用引起組織損傷；TNF-直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其受損、毛細(xì)血管通透性增加和血栓形成。UTI抑制TNF-由不成熟向成熟轉(zhuǎn)變的過(guò)程，

15、減少由內(nèi)毒素刺激巨噬細(xì)胞釋放的TNF-，從而阻止了TNF-對(duì)肺組織的損傷；UTI能增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SD)活性，有效去除氧自由基，同時(shí)下調(diào)IL-8濃度，阻斷IL-8與炎性反響和自由基之間的惡性循環(huán)及連鎖反響，減輕肺損傷；UTI可抑制sIA-1和D11b的表達(dá)，減少白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，減輕肺內(nèi)炎性反響，明顯減輕肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，改善肺的氧合指數(shù)，具有良好的肺保護(hù)作用。UTI還是彈性蛋白酶的抑制物，減少?gòu)椥缘鞍酌笇?duì)肺泡上皮彈性蛋白及肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外表蛋白質(zhì)的分解，從而減少肺泡內(nèi)滲液，減輕肺毛細(xì)血管通透性的增加，使得水腫液和活性物質(zhì)不易浸透至肺間質(zhì)。此外，UTI能降低促炎因子IL

16、-1b、IL-6活性，但其詳細(xì)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。2凝血、纖溶途徑研究發(fā)現(xiàn)，UTI通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性的方式以劑量依賴性抑制凝血因子X(jué)a、X、因子，阻止了凝血酶原轉(zhuǎn)變成為凝血酶，切斷了內(nèi)、外源性凝血通路，防止了促凝系統(tǒng)的過(guò)度激活，從而使肺組織的高凝狀態(tài)得以改善；同時(shí)可以抑制血漿血管舒緩素的釋放，抑制因子釋放及活性致使PT輕度抑制，延長(zhǎng)人血漿中APTT和TT可保護(hù)凝血因子的促凝活性。對(duì)抗凝血酶無(wú)顯著影響，對(duì)蛋白系統(tǒng)的影響目前尚無(wú)詳細(xì)報(bào)道。UTI能維護(hù)血管正常舒縮功能及維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完好性，使得內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的IA和D11b明顯減少，使中性粒細(xì)胞無(wú)法與其黏附、活化，因此在抗血栓治療中有重要作用。UTI對(duì)纖溶酶起

17、適當(dāng)拮抗作用，進(jìn)而抑制了纖容系統(tǒng)的激活以及血小板的活化，減少血小板GPIb和纖維蛋白原的降解，維持血小板形態(tài)的完好、保護(hù)其黏附、聚集等功能。改善血小板花生四稀酸代謝，可抑制血小板釋放活性物質(zhì)、維護(hù)血小板正常聚集功能、維護(hù)血管正常舒縮功能以及維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完好性。2.2對(duì)肝臟組織的保護(hù)作用2.2.1膿毒癥對(duì)肝臟損害的相關(guān)機(jī)制膿毒癥期間，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞被內(nèi)毒素激活，大量釋放TNF-a，IL-6、IL-8等促炎因子。肝臟枯否氏細(xì)胞是體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞池，是產(chǎn)生TNF-a的主要部位。同時(shí)肝臟內(nèi)含有大量的TNF-a受體，因此成為了TNF-a的主要靶器官。TNF-a對(duì)肝損害的機(jī)制：TNF-a

18、與其受體結(jié)合直接損傷肝細(xì)胞13；繼續(xù)活化中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，并誘導(dǎo)IL-1、IL-6的基因表達(dá)，活化炎癥介質(zhì)，加重炎癥反響；損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肝血竇微循環(huán)障礙；激活補(bǔ)體系統(tǒng)，以其細(xì)胞毒性作用加重組織損傷；誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生，促發(fā)中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)。IL-8對(duì)肝損害的機(jī)制：IL-8具有介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞起始粘附及趨化激活中性粒細(xì)胞的作用,促進(jìn)中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用,同時(shí)誘使中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)釋放氧自由基，氧自由基產(chǎn)生超過(guò)機(jī)體抗氧化系統(tǒng)調(diào)節(jié)的范圍可造成肝組織細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反響,引起脂質(zhì)、酶、蛋白質(zhì)等大分子的氧化損傷。IL-6對(duì)肝損害的機(jī)制：是一個(gè)重要的促炎因子，在膿毒癥期間

19、隨病情開(kāi)展而逐漸升高，同時(shí)它還是組織損傷的敏感指標(biāo)，可反響肝損傷的程度。詳細(xì)機(jī)制尚不明確。2.2.2UTI對(duì)膿毒癥肝損害的保護(hù)機(jī)制UTI通過(guò)抑制上述炎癥介質(zhì)的釋放，預(yù)防炎癥因子的級(jí)聯(lián)反響，抑制白細(xì)胞過(guò)度激活，阻斷了細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)和白細(xì)胞之間的惡性循環(huán)。同時(shí)穩(wěn)定細(xì)胞膜及細(xì)胞亞膜、穩(wěn)定溶酶體膜抑制溶酶體釋放、去除自由基、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài),抑制蛋白質(zhì)分解代謝亢進(jìn),以及多種蛋白酶活性等藥理作用,并對(duì)缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。近年來(lái)有研究顯示，在休克、創(chuàng)傷、體外循環(huán)、器官移植等除對(duì)IL-6、IL-1、TNF-a等各種炎癥介質(zhì)的釋放有顯著的抑制，還對(duì)IL-10起上調(diào)作用,有助于減輕各種蛋白酶與炎癥介

20、質(zhì)對(duì)主要器官功能的損害。實(shí)驗(yàn)證明大大鼠的離體肝臟用白細(xì)胞氧合灌注液進(jìn)展再灌注時(shí)，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶明顯增高。假如在灌注液中參加UTI，那么這種增高變化可被抑制。研究者認(rèn)為UTI是通過(guò)抑制肝臟內(nèi)白細(xì)胞的聚集、活化，減少細(xì)胞因子和氧自由基的釋放，保護(hù)肝臟血管內(nèi)皮和基底膜免受損傷，從而抑制肝臟的再灌注損傷。另有研究認(rèn)為，在需要阻斷肝臟血流進(jìn)展宏大肝癌切除的手術(shù)中使用UTI，能將增加溶酶體膜穩(wěn)定性，抑制粒細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)氧化物，防止肝臟的脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減輕肝臟的缺血再灌注損傷，促進(jìn)術(shù)后肝功能的恢復(fù)。Haazaki等在行肝部分切除術(shù)的術(shù)中和術(shù)后四天內(nèi)使用UTI，術(shù)后病人血液中粒

21、細(xì)胞彈性蛋白酶和細(xì)胞因子濃度明顯低于未用藥組，認(rèn)為肝臟切除術(shù)中病人使用UTI可以抑制彈性蛋白酶和細(xì)胞因子的釋放，起到保護(hù)肝臟和防御組織破壞的作用。2.3UTI對(duì)腎功能保護(hù)UTI(Ulinastatin，UTI)是在人類(lèi)尿液中別離純化的(廣譜)蛋白酶抑制劑，可以同時(shí)抑制多種水解酶的活性。近年已發(fā)現(xiàn)，其除了抑制以胰蛋白酶為主的多種酶活性之外，又是膜穩(wěn)定劑及氧自由基去除劑，可以抑制炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注14，同時(shí)能抑制多形核粒細(xì)胞PN活化，阻止炎癥反響的開(kāi)展15，具有很好的抗休克和保護(hù)重要臟器功能的作用。UTI降解產(chǎn)物對(duì)酶活性仍有明顯抑制作用，且抑制效率更高。近來(lái)一系列的臨床和實(shí)驗(yàn)

22、研究說(shuō)明UTI對(duì)各種原因所致的腎損害可明顯保護(hù)作用。2.3.1UTI用于圍術(shù)期的腎功能保護(hù)手術(shù)創(chuàng)傷對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的侵襲性損害是通過(guò)激活多種相關(guān)炎癥介質(zhì)造成細(xì)胞因子的瀑布樣級(jí)聯(lián)反響，同時(shí)被過(guò)度激活的白細(xì)胞釋放大量氧自由基及溶酶體，產(chǎn)生全身炎癥反響，直接或間接損害腎功能，引起圍術(shù)期血尿素氮和血肌酐程度升高。UTI有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制多種酶活及去除氧自由基等作用，同時(shí)通過(guò)抑制單核細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶-早期生長(zhǎng)反響因子21(Egr21)通路的激活對(duì)TNF-有抑制作用16,17，從而抑制TNF-誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的釋放，對(duì)圍術(shù)期有顯著的腎功能保護(hù)作用。2.3.1.1U

23、TI用于體外循環(huán)術(shù)后的腎功能保護(hù)有研究證實(shí)術(shù)前腎功能不全、術(shù)后高血壓、超長(zhǎng)體外循環(huán)時(shí)間、高齡等都是體外循環(huán)PB直視下心臟手術(shù)后發(fā)生ARF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ARF是導(dǎo)致體外循環(huán)直視下心臟手術(shù)術(shù)后死亡率升高的重要原因之一。1PB下心內(nèi)直視手術(shù)與腎功能PB心內(nèi)直視手術(shù)后發(fā)生ARF的原因和機(jī)制不是很清楚，可能是由于長(zhǎng)時(shí)間PB低灌注引起腎皮質(zhì)外層腎單位發(fā)生缺血缺氧性損害；中性粒細(xì)胞的激活和炎癥因子的釋放，從而腎小管和腎小球受損，引起腎小管的回漏增加，腎小球?yàn)V過(guò)率下降所致；腎小管細(xì)胞腫脹、管型或細(xì)胞碎片的阻塞；腎缺血時(shí)，氧自由基增加，流入腎小管內(nèi)皮的鈣離子增加，促使細(xì)胞的ATP降低，進(jìn)一步加重了對(duì)腎臟的損害

24、；PB過(guò)程中可以發(fā)生不同程度的溶血，其形成的游離血紅蛋白可損害腎功能。2UTI對(duì)PB病人腎功能的保護(hù)作用主要是通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞溶酶體膜，去除氧自由基，抑制因PB引起的中性粒細(xì)胞的激活和炎癥因子的釋放，減少內(nèi)皮素的釋放，改善循環(huán)和能量代謝；減輕PB造成的血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)腎功能和促乳酸排泄的作用；降低BP后尿中被認(rèn)為是腎小管功能標(biāo)志的N-乙酰氨基葡萄糖苷酶NAG含量18；降低儲(chǔ)存濃縮紅細(xì)胞總的和游離血紅蛋白濃度而抑制溶血等起到腎保護(hù)作用。對(duì)于術(shù)前腎功能不全的患者，在體外循環(huán)中應(yīng)用UTI可明顯抑制體外循環(huán)對(duì)腎功能進(jìn)一步損傷及術(shù)后ARF的發(fā)生。2.3.1.2UTI用于移植腎的保護(hù)移植腎熱缺血和再灌注損傷

25、是直接影響移植腎的早期功能恢復(fù)和遠(yuǎn)期存活的主要原因之一。UTI通過(guò)下調(diào)NF-kB，減少移植腎圍術(shù)期缺血再灌注損傷后TNF-a產(chǎn)生和釋放；促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子IL-10產(chǎn)生和釋放，穩(wěn)定機(jī)體的內(nèi)環(huán)境；抑制多種致炎細(xì)胞因子釋放，減輕移植腎熱缺血再灌注損傷，促進(jìn)術(shù)后早期移植腎功能恢復(fù)19；增加SD的活性，降低靜脈血中氧自由基DA的含量，去除氧自由基，減輕腎小球、腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而到達(dá)保護(hù)移植腎功能的作用。絕大多數(shù)行腎移植的患者術(shù)前都有腎功能不全或腎衰，出現(xiàn)少尿、無(wú)尿，尿素氮和肌酐升高，同時(shí)長(zhǎng)期行血液透析，術(shù)前血液中的粒細(xì)胞彈性蛋白酶已有增高，腎移植和麻醉后增高更為明顯，術(shù)后容易發(fā)生感染。UT

26、I可以抑制腎移植患者麻醉誘導(dǎo)后和腎血管吻合后粒細(xì)胞彈性蛋白酶釋放，改善移植腎血流灌注，增加移植腎術(shù)中和術(shù)后排尿量，減少術(shù)后感染發(fā)生，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。2.3.1.3UTI用于肝臟手術(shù)后腎功能的保護(hù)機(jī)體內(nèi)UTI是在肝臟內(nèi)合成的內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，肝硬化病人肝切除后內(nèi)源性UTI的合成和釋放受到抑制，可直接或間接影響腎功能。肝硬變肝切除病人因肝功能衰竭，尿UTI程度不會(huì)因?yàn)槭中g(shù)的應(yīng)激而增加，而低程度的尿UTI可導(dǎo)致術(shù)后時(shí)期的腎功能異常。因此有腎功能衰竭等多器官功能衰竭高發(fā)率，靜脈給予UTI可逆轉(zhuǎn)肝硬化病人肝切除病人由于應(yīng)激所致的腎功能紊亂，對(duì)腎功能有很好的保護(hù)作用。對(duì)于承受肝移植的病人，術(shù)前已有明顯肝腎綜

27、合征，或無(wú)病癥性腎功能障礙，或腎血管收縮。UTI可通過(guò)降低肝臟組織中的髓過(guò)氧化物酶P的程度，抑制中性粒細(xì)胞的聚集和氧自由基的產(chǎn)生，減輕中性粒細(xì)胞造成的損害，減少缺血損傷，促進(jìn)器官功能早期恢復(fù)，對(duì)原位肝移植術(shù)圍術(shù)期腎功能有保護(hù)作用20,21。2.3.1.4UTI用于其他手術(shù)后的腎功能保護(hù)1胸部外科手術(shù)在手術(shù)治療的同時(shí)對(duì)機(jī)體也是一種打擊，由此而引發(fā)的神經(jīng)內(nèi)分泌等應(yīng)激反響。一方面可使蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)致機(jī)體呈負(fù)氮平衡狀態(tài)，心、肝、腎等重要器官的負(fù)擔(dān)加重，并可促發(fā)多種炎癥介質(zhì)釋放；另一方面，手術(shù)創(chuàng)傷使肝腎血流及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞功能下降，這些因素均可造成肝、腎及免疫功能下降。UTI通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)的過(guò)度釋放，改

28、善微循環(huán)，改善組織灌注對(duì)普胸手術(shù)患者腎功能有保護(hù)作用。2腹部大手術(shù)由于手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲、腎循環(huán)的有效血流量下降、凝血與纖溶系統(tǒng)功能紊亂、粒細(xì)胞彈性蛋白酶釋放等因素，均可導(dǎo)致腎功能的損害，UTI通過(guò)有效地防止腎血流量的減少，改善術(shù)后腎小管的功能，對(duì)腹部術(shù)后的腎功能恢復(fù)有促進(jìn)作用。3老年病人老年病人器官功能相對(duì)不全，手術(shù)侵襲容易起腎血流量減少以及腎小管功能障礙，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)性較高，術(shù)后給予UTI能保護(hù)腎小管及腎臟功能，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。4小兒手術(shù)有研究顯示小兒手術(shù)后應(yīng)用UTI對(duì)小兒腎有保護(hù)作用，促進(jìn)腎功能的恢復(fù)，使小兒平穩(wěn)度過(guò)圍手術(shù)期。近年來(lái)腹腔鏡手術(shù)開(kāi)展日益普及，腹腔鏡手術(shù)對(duì)機(jī)體是微創(chuàng)

29、而不是無(wú)創(chuàng)，使用UTI后可抑制手術(shù)引起的促炎癥細(xì)胞因子釋放，減輕全身炎癥反響，進(jìn)步機(jī)體抵抗手術(shù)侵襲的才能。2.3.2UTI對(duì)內(nèi)毒素致腎功能損害的保護(hù)作用膿毒癥是一種由感染引起的全身炎性反響綜合征(SIRS)，伴發(fā)器官功能衰竭時(shí)，即稱為嚴(yán)重膿毒癥。中性粒細(xì)胞的凋亡延遲，造成組織中中性粒細(xì)胞聚集的數(shù)目增多，是導(dǎo)致組織損傷，發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥的重要原因。而氧自由基損傷是引起內(nèi)毒素導(dǎo)致的多器官功能衰竭F重要炎性介質(zhì)，參與了F的發(fā)生開(kāi)展過(guò)程。UTI可抑制LPS刺激下的單核細(xì)胞NF-B的激活，降低TNF-的表達(dá)調(diào)節(jié)血液中各細(xì)胞因子的程度；調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的凋亡延遲和抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附聚集；抗脂質(zhì)過(guò)氧

30、化作用，顯著減少F血清及腎組織中TNF-、IL-6、IL-1、iNS的含量，減輕炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的腎臟損傷，保護(hù)腎臟功能，改善膿毒血癥的預(yù)后從而起到對(duì)腎組織的保護(hù)作用。在實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用UTI干預(yù)內(nèi)毒素血癥大鼠肺損傷過(guò)程中進(jìn)展了腎功能的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)大鼠腹腔內(nèi)注射UTI后，血漿r、乳酸、血漿內(nèi)皮素1(ET-1)、尿NAG程度均降低，血?dú)夥治鎏崾舅嶂卸厩闆r減輕，缺氧狀態(tài)改善，腎臟組織病理學(xué)損害減輕，也證實(shí)其對(duì)腎臟功能具有明顯的保護(hù)作用22。2.3.3UTI用于創(chuàng)傷休克后的腎功能保護(hù)1失血性休克與腎功能失血性休克過(guò)程中循環(huán)血量的顯著性減少導(dǎo)致部分缺血，溶酶體和酶原顆粒的破裂，溶酶體酶的大量釋放，而溶酶體

31、功能和ATP代謝之間存在著親密關(guān)系，導(dǎo)致ATP的極端消耗、乳酸蓄積及組織pH的降低，發(fā)生細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損害。同時(shí)在缺氧和低血流狀態(tài)下釋放的溶酶體酶類(lèi)可以導(dǎo)致線粒體內(nèi)氧化磷酸化的解偶聯(lián)，使線粒體內(nèi)氧化磷酸化降低，破壞線粒體膜構(gòu)造，從而影響線粒體的功能，進(jìn)一步加劇了細(xì)胞和組織的損傷。在急性循環(huán)障礙中，由于組織缺氧而釋放的溶酶體酶和胰蛋白酶與胰腺中的蛋白質(zhì)作用，產(chǎn)生抑制心臟輸出功能的心肌抑制因子。2UTI用于創(chuàng)傷休克后的腎功能保護(hù)通過(guò)以下機(jī)制起作用：減輕失血性休克導(dǎo)致的線粒體損害，維持腎臟的能量代謝；抑制在休克中、后期細(xì)胞內(nèi)pHintraellularpH,pHi的下降，使仍保存的ATP

32、把細(xì)胞內(nèi)H+通過(guò)膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞，從而使Hi不致嚴(yán)重降低；抑制心肌抑制因子的產(chǎn)生，明顯改善循環(huán)障礙與代謝異常，增強(qiáng)內(nèi)源性抗休克因子；具有皮質(zhì)激素樣作用，不僅能增加細(xì)胞膜及細(xì)胞器的穩(wěn)定性，還可以通過(guò)抑制粒細(xì)胞彈性蛋白酶和細(xì)胞因子的作用，改善腎臟微循環(huán)，從而減輕腎功能損害。UTI雖能抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子對(duì)缺血再灌注的損傷作用，但不能完全阻止炎癥反響所致的中性粒細(xì)胞增加，所以其作用有限。2.3.4UTI用于腫瘤化療后的腎功能保護(hù)順鉑是一種非常重要的化療藥物，有很強(qiáng)的抗腫瘤作用，但有很多副作用，尤其是腎功能障礙是限制其使用劑量的一個(gè)最重要的因素，因此臨床上只能通過(guò)小劑量屢次給藥用于抗腫瘤治療

33、。在UTI對(duì)順鉑腎毒性的、期臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組比擬，UTI組血漿r、r和FENa有顯著性差異，認(rèn)為UTI是一個(gè)平安有效的藥物，可有效地預(yù)防順鉑治療導(dǎo)致的腎毒性作用。臨床中順鉑化療結(jié)合應(yīng)用UTI治療可明顯抑制尿-GTP、NAG和2-小球蛋白的排泄，鈉分次排泄率FENa的升高，也證實(shí)UTI對(duì)順鉑導(dǎo)致的腎毒性有明顯的預(yù)防作用。2.3.5UTI用于應(yīng)用腎毒性藥物后的腎功能保護(hù)腎毒性藥物如慶在霉素對(duì)腎的損害呈劑量依賴性，主要是損害為近端小管上皮細(xì)胞脫落和壞死、玻璃樣透明管型的形成，造成血尿等生化改變，使腎功能受到損害。實(shí)驗(yàn)研究顯示UTI可抑制慶大霉素誘導(dǎo)的生化學(xué)變化(血BUN、r，尿NAG等)及組織的

34、改變(小管上皮細(xì)胞脫落壞死、透明管型形成等)，并具有明顯的劑量依賴性，UTI3.0105Ukg-1d-1與1.0105Ukg-1d-1治療五天后比擬，大劑量UTI對(duì)慶大霉素導(dǎo)致的腎功能改變明顯減弱45%80%，其近端小管的損害和透明管型的形成也明顯減少，并表現(xiàn)出的濃度依賴性作用。2.3.6UTI用于蝮蛇咬傷患者的腎功能保護(hù)腎臟是蛇毒排泄的一條重要途徑，有研究證明，經(jīng)腎臟排泄的蛇毒大約占總毒素量的1/3，因此保護(hù)腎功能非常重要。早期重視腎功能的監(jiān)測(cè)與保護(hù)，以保證體內(nèi)解毒途徑通暢。蛇毒毒液中的細(xì)胞毒素可引起腎小管細(xì)胞的變性和溶解；同時(shí)，蛇傷后腎處于缺血、缺氧狀態(tài)，可導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞激活和促炎細(xì)胞因

35、子如黏附因子、趨化因子等和促炎介質(zhì)如磷脂酶A2的合成和釋放，以及具有細(xì)胞直接損害作用的氧自由基大量產(chǎn)生，都可直接或間接引起腎小管功能障礙。UTI對(duì)各種絲氨酸蛋白酶均有抑制作用，能抑制溶酶體酶及炎性介質(zhì)的釋放、過(guò)氧超化物的生成及去除產(chǎn)生的超氧化物自由基等作用，從而減少這些物質(zhì)對(duì)組織器官損傷，到達(dá)保護(hù)組織器官的目的。研究證實(shí)UTI通過(guò)以上途徑對(duì)蛇傷后腎功能損害具有積極的保護(hù)作用。2.3.7UTI對(duì)細(xì)菌性腎盂腎炎后腎臟瘢痕形成的預(yù)防作用腎臟疤痕是泌尿系統(tǒng)感染的主要并發(fā)癥之一，被認(rèn)為是返流性腎病變的特征性改變。大鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中性粒細(xì)胞在細(xì)菌性腎盂腎炎后腎臟疤痕形成中的作用，抗氧化劑和抗炎藥物可以抑制腎臟疤痕的形成，UTI可能在預(yù)防疤痕性腎炎中起著重要作用。但用UTI預(yù)防大鼠細(xì)菌性腎盂腎炎模型臟痕形成與劑量有關(guān)，其機(jī)制仍不清楚。2.4UTI對(duì)腦的保護(hù)腦對(duì)缺氧最敏感，腦缺血再灌注損傷時(shí)，最明顯的組織變化是腦水腫和腦細(xì)胞壞死。在大鼠一過(guò)性局灶性腦缺血再灌注模型中，在阻斷右大腦中動(dòng)脈前靜脈給預(yù)UTI能減少腦梗死量，改善神經(jīng)學(xué)的結(jié)果，明顯降低缺血半球的中性粒細(xì)胞黏附和亞硝化酪氨酸過(guò)氧化亞硝酸鹽的生化標(biāo)志在缺血半球的沉積，減輕腦組織的缺血再灌注損傷23。在狗左大腦中動(dòng)脈阻塞后的局灶性腦缺血