抗腫瘤藥物分類和臨床-應(yīng)用

1、-. z惡性腫瘤是危害人類安康的最危險(xiǎn)的疾病之一，腫瘤的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療的原則，化療是其中的一個(gè)重要手段。近年來抗腫瘤藥物的研究取得了飛速開展，出現(xiàn)了一些新型的抗腫瘤藥物，作用于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)和新靶點(diǎn)。按照抗腫瘤藥物的傳統(tǒng)分類和研究進(jìn)展，將抗腫瘤藥物分為細(xì)胞毒藥物；影響激素平衡的藥物；其他抗腫瘤藥物，包括生物反響調(diào)節(jié)劑和新型分子靶向藥物等；抗腫瘤輔助用藥。一、細(xì)胞毒藥物1.破壞DNA構(gòu)造和功能的藥物氮芥：烷化劑類的代表藥物，高度活潑，在中性或弱堿條件下迅速與多種有機(jī)物質(zhì)的親核基團(tuán)結(jié)合，作用強(qiáng)但缺乏選擇性。進(jìn)入血中后水解或與細(xì)胞的*些成分結(jié)合，在血中停留的時(shí)間只有幾分鐘，作用短暫而迅速

2、。G1期及M期細(xì)胞對(duì)氮芥的作用最敏感，大劑量時(shí)對(duì)各周期的細(xì)胞和非增殖細(xì)胞均有殺傷作用。主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔積液。目前已很少用于其他腫瘤。不良反響包括消化道反響、骨髓抑制脫發(fā)、注射于血管外可引起潰瘍。環(huán)磷酰胺：周期非特異性藥，作用機(jī)制與氮芥一樣。在體外無活性，主要通過肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥發(fā)揮作用?？沽鲎V廣，對(duì)白血病和實(shí)體瘤都有效。環(huán)磷酰胺口服后易被吸收，約1小時(shí)后血漿濃度達(dá)最頂峰，在體t1/2 4-6小時(shí)，約50%由腎臟排出，對(duì)泌尿道有毒性。大局部不能透過血腦屏障。環(huán)磷酰胺臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)惡性淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、

3、肺癌、鼻咽癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌瘤、骨肉瘤等也有一定療效。靜脈注射，聯(lián)合用藥一次500mg/m2，每周靜脈注射1次，連用2次，34周為一療程?？诜?0-100mg，每日23次，一療程總量10-15g。不良反響有骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反響、口腔炎。膀胱炎等。超高劑量時(shí)可引起心肌損傷及腎毒性。肝功能異常時(shí)可使CT*毒性加強(qiáng)，藥酶誘導(dǎo)劑巴比妥類、皮質(zhì)激素、別嘌呤醇及氯霉素等影響CT*代，CT*代物對(duì)尿路有刺激，應(yīng)用CT*時(shí)應(yīng)多飲水。順鉑DDP：高效廣譜的抗腫瘤藥，抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)男性睪丸腫瘤、卵巢癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、間皮瘤、子宮膜癌等都有效。血漿半衰期長(zhǎng)，不良反響主要是腎毒

4、性和消化道反響，惡心嘔吐等，大劑量有耳毒性。臨床常與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，有協(xié)同作用?？ㄣK：作用機(jī)制與順鉑一樣，不良反響小，可以替代順鉑用于*些癌癥的治療，但與順鉑穿插耐藥。主要不良反響是骨髓抑制。這是其主要的劑量限制性毒性。其他不良反響包括腎毒性、胃腸道反響、聽力下降、神經(jīng)毒性等，均遠(yuǎn)低于順鉑。近幾年來對(duì)含卡鉑的化療方案臨床研究日益增多，在治療晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的應(yīng)用值得注意。奧沙利鉑：第三代鉑類抗腫瘤藥，有廣譜的體外細(xì)胞毒性和體抗腫瘤作用，臨床與5-Fu和甲酰四氫葉酸聯(lián)合一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。對(duì)*些鉑類耐藥患者仍有作用。最顯著的不良反響是外周感覺神經(jīng)異常，表現(xiàn)為末端感覺障礙

5、，痛性痙攣，通常遇冷會(huì)激發(fā)。在治療間歇期，病癥通常會(huì)減輕，但隨著治療周期的增加，病癥也會(huì)逐漸加重。病癥持續(xù)的時(shí)間，疼痛和/或功能障礙的發(fā)生是進(jìn)展劑量調(diào)整的指征，有時(shí)需要中止治療。劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性。沒有表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨髓抑制或胃腸道反響，也沒有表現(xiàn)出腎臟毒性、心臟毒性及嚴(yán)重的聽覺損傷。給予奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈輸注2小時(shí)，在2小時(shí)輸液完畢時(shí)，15%的鉑存在于周圍循環(huán)中，剩余的85%迅速擴(kuò)散到組織或者隨尿排出。奧沙利鉑可與紅細(xì)胞和血漿蛋白結(jié)合。主要經(jīng)尿排出，當(dāng)腎功能不全，去除率明顯下降，其分布體積也顯著下降。奧沙利鉑主要用于以5-氟脲嘧啶持續(xù)輸注為根底的聯(lián)合方案中，推薦劑量為8

6、5 mg/m2靜脈輸注，每2周重復(fù)1次。應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)展劑量調(diào)整。使用中不要與堿性藥物或氯化物，包括任何濃度的氯化鈉一起使用。不能用鋁制容器。奧沙利鉑與鋁接觸后會(huì)降解。2.影響核酸生物合成的藥物2.1胸苷酸合成酶抑制劑5-氟尿嘧啶：氟尿嘧啶是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對(duì)多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、絨毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定療效。體轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。對(duì)RNA的合成也有一定抑制作用。5-FU可以靜脈及腔注射?？诜詹煌耆?。一次快速推注5-FU后，血漿濃度高，去除迅速，血漿半衰期為10-20分鐘，

7、主要在肝中進(jìn)展代，由呼吸和尿中排出。在緩慢靜脈滴注時(shí)，其分解代比快速注射明顯，毒性降低。不良反響有骨髓抑制，消化道反響，腹瀉等。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象?？ㄅ嗨麨I：口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收，在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。臨床前研究說明：口服后腫瘤組織的5-FU的濃度明顯高于血液水平，降低了5-氟尿嘧啶對(duì)正常細(xì)胞的損害。對(duì)多種動(dòng)物腫瘤療效顯著高于5-FU。主要用于晚期乳腺癌、大腸癌，及紫杉醇和蒽環(huán)類化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。和多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。每日2.5g/m2，連用2周休息1周。每日總劑量分早晚兩次于飯后半小時(shí)用水吞服。如病情惡化或產(chǎn)生不能耐受

8、的毒性應(yīng)停頓治療。不良反響可有手足綜合征、腹瀉，惡心，嘔吐，胃炎、脫發(fā)、疲乏，黏膜炎，發(fā)熱，虛弱，嗜睡，頭疼，味覺障礙，眩暈，失眠，中性粒細(xì)胞減少，貧血，脫水。近半數(shù)承受本品治療者會(huì)誘發(fā)腹瀉，對(duì)發(fā)生脫水的嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并給予補(bǔ)液之治療。雷替曲塞：新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，能在細(xì)胞潴留，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用，它對(duì)結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于5-氟尿嘧啶。主要消除途徑是以原型藥物形式從腎臟排出，患有輕、中度腎功能不全的患者的T1/2明顯延長(zhǎng)，AUC比正常腎功能患者增加2倍；約314%隨糞便排出。臨床用于晚期直腸結(jié)腸癌的一線治療。推薦給藥劑量為每次3 mg/m2，每3周重復(fù)給藥1次。不良反響有

9、血液毒性包括骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少；胃腸道反響，腹瀉，惡心、嘔吐、口腔炎；中樞神經(jīng)系統(tǒng)，劑量相關(guān)性的乏力和不適；個(gè)別患者因腹瀉和長(zhǎng)時(shí)間的嘔吐引起血容量下降，可導(dǎo)致腎功能不全和急性腎衰竭；也有因肺出血引起死亡的報(bào)道。體外研究說明，本藥與5-FU可產(chǎn)生協(xié)同作用，作用的大小依賴于給藥方案和劑量。建議不與亞葉酸鈣、葉酸和維生素制劑聯(lián)合用藥，以免發(fā)生相互作用。2.2 DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷：作用于S期的周期特異性藥物，并對(duì)G1/S及S/G2轉(zhuǎn)換期也有作用。抑制DNA多聚酶活性從而影響DNA合成，對(duì)RNA和蛋白質(zhì)的合成無顯著作用。主要用于急性白血病及消化道癌，但對(duì)少數(shù)實(shí)體瘤也有效。阿糖胞

10、苷可使細(xì)胞局部同步化，繼續(xù)應(yīng)用柔紅霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺及亞硝脲類藥物可以增效。不應(yīng)與5-FU并用。不良反響主要有骨髓抑制、消化道反響常見，少數(shù)病人可有肝功異常、發(fā)熱、皮疹。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。雙氟脫氧胞苷吉西他濱：雙氟脫氧胞苷是一個(gè)新的胞嘧啶核苷衍生物。作用機(jī)制和阿糖胞苷相似，代物在細(xì)胞參入DNA，作用于G1/S期。同時(shí)能抑制核苷酸復(fù)原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。對(duì)多種實(shí)體腫瘤有效。用于晚期胰腺癌病人在氟尿嘧啶類失敗后作為二線用藥，能改善病人的生活質(zhì)量；對(duì)局部晚期期和已經(jīng)有轉(zhuǎn)移期的非小細(xì)胞肺癌作為一線應(yīng)用。雙氟脫氧胞苷對(duì)卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌等具有姑息性療效。

11、劑量限制性毒性是骨髓抑制，對(duì)中性粒細(xì)胞的抑制和血小板均較常見。輕到中度的消化系統(tǒng)不良反響如便秘、腹瀉，口腔炎、發(fā)熱皮疹等。2.3 二氫葉酸復(fù)原酶抑制劑甲氨蝶呤：抗葉酸藥物，使細(xì)胞阻斷在S期，并引起DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成的抑制。用于急性白血病、絨毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤等。可以口服、肌注射、動(dòng)脈靜脈注射或滴注，鞘注射。吸收良好，1-4小時(shí)達(dá)峰，消除曲線呈三相型，50與血清蛋白結(jié)合，24小時(shí)以原形排出5090。在肝、腎及胸腹腔積液中潴留數(shù)周排除很慢。不良反響有骨髓抑制，口腔炎，惡心嘔吐，腹瀉，皮疹、肝腎功能損傷、脫發(fā)、肺炎、吸收不良，骨質(zhì)疏松，色素沉著等。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象，肝、腎

12、功能不全患者禁用。培美曲塞：抗葉酸代藥物，它通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸依賴性代過程而發(fā)揮作用。體外試驗(yàn)可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸復(fù)原酶、甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，這些酶參與胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。在給藥后的第一個(gè)小時(shí)，70%90%培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄。系統(tǒng)去除率為91.8 ml/min。與順鉑、葉酸、維生素B12聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。聯(lián)合順鉑用于治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤。僅可靜脈滴注，與順鉑聯(lián)用，推薦劑量為每21天500 mg/m2，滴注超過10分鐘。順鉑推薦劑量為75 mg/m2，在本品滴注完畢后30分鐘開場(chǎng)滴注，時(shí)間超過2小時(shí)。主要

13、不良反響為骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血；也可見惡心、嘔吐、厭食、疲乏、腹瀉、便秘、肝功能指標(biāo)一過性升高、腎功能損害、胸痛、發(fā)熱、感染、口腔炎、咽炎、皮疹。治療必須同時(shí)服用低劑量葉酸或其它含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。第一次給藥開場(chǎng)前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個(gè)治療周期，在最后一次給藥后21天可停服。第一次給藥前7天肌肉注射維生素B12一次，以后每3個(gè)周期肌注一次，維生素B12給藥可與本品用藥在同一天進(jìn)展。葉酸給藥劑量：3501000靏；維生素B12劑量1000靏。預(yù)服地塞米松可以降低皮膚反響的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。地塞米松4mg口服每日2次，使用培美曲塞前一天、給

14、藥當(dāng)天和給藥后1天連服3天。2.4核苷酸復(fù)原酶抑制劑羥基脲：周期特異性藥物，選擇性殺滅S期細(xì)胞。主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，可作為同步化藥物提高腫瘤對(duì)放化療的敏感性?？诜昭杆伲饕?jīng)腎排泄，可通過血腦屏障。主要不良反響為骨髓抑制、胃腸道反響等。2.5嘌呤核苷酸合成酶抑制劑6-巰嘌呤：抑制嘌呤的生物合成，對(duì)DNA和RNA的合有作用?？诜詹蝗?，吸收后廣泛地分布于各組織，約20%與血漿蛋白結(jié)合，在腦脊液中濃度很低。口服半衰期約為1.5小時(shí)，24小時(shí) 50%由尿中排出。對(duì)急性白血病、絨毛膜癌和惡性葡萄胎有效，對(duì)惡性淋巴病和多發(fā)性骨髓瘤也有一定療效。不良反響主要是消化道反響及骨髓

15、抑制。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。3.干擾轉(zhuǎn)錄過程抑制RNA合成的藥物阿霉素ADM：干擾轉(zhuǎn)錄過程，抑制RNA的合成也抑制DNA的合成，對(duì)細(xì)胞周期各階段均有作用。抗瘤譜廣，對(duì)乏氧細(xì)胞也有效。靜脈注射后血漿濃度迅速下降，呈三室模型，t1/2分別為8-25分鐘，1.5-10小時(shí)，24-48小時(shí)。大局部由膽汁排出，少量由尿中排出，其中絕大局部以原形及阿霉素醇排出。廣譜抗腫瘤抗生素，對(duì)急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種其他實(shí)體腫瘤均有效。不良反響骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反響均較常見，可引起心臟毒性，重者可出現(xiàn)心肌炎而發(fā)生心力衰竭。與所用總劑量相關(guān)，與原先存在的心臟疾病無關(guān)，輔酶Q10、維生素C、E等可降低

16、心臟毒性。柔紅霉素：主要用于對(duì)常用抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞白血病，緩解期短，需與其他藥物合并應(yīng)用。在血中半衰期為30-50小時(shí)，由尿和膽汁中排出。不良反響包括：骨髓抑制，口腔潰瘍反響多發(fā)生在骨髓毒性之前，應(yīng)即停藥；胃腸道反響，惡心、嘔吐、腹痛、口腔潰瘍；心臟毒性，可引起心肌損害，心律失常，嚴(yán)重者可有心力衰竭。表柔比星：多柔比星的同分異構(gòu)體，其療效與多柔比星相似，毒性尤其是心臟毒性低于多柔比星。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品在心臟、脾臟、腎臟的濃度低于多柔比星；在體代排出均較多柔比星快。血漿蛋白結(jié)合率大于90，血漿去除率高，不能透過血腦屏障。主要經(jīng)膽道排泄，對(duì)有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人，在血漿中的濃

17、度維持時(shí)間較長(zhǎng)，應(yīng)適當(dāng)減低劑量。臨床適應(yīng)證與多柔比星一樣。吡柔比星：用于頭頸部癌、乳腺癌、膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤和急性白血病等。體分布較快，主要經(jīng)膽道從糞便排出。毒副作用為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少和血小板減少，食欲不振、惡心、嘔吐、口腔炎、乏力、發(fā)熱，少數(shù)有腹瀉、肝腎功能損傷。脫發(fā)、心臟毒性和胃腸道反響較ADM為輕。靜脈注射時(shí)藥液漏出，可引起局部炎癥。4.作用于DAN復(fù)制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑羥喜樹堿HCPT：喜樹堿的羥基衍生物，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，主要作用于DNA合成期，對(duì)多種動(dòng)物腫瘤有抑制作用?？沽鲎V較廣，與常用抗腫瘤藥物無穿插耐藥性。靜脈注射半衰期短，主要從糞便中

18、排出。主要用于肝癌、大腸癌、肺癌和白血病。不良反響主要是胃腸道反響和骨髓抑制，白細(xì)胞下降。少數(shù)病人有脫發(fā)、心電圖改變及泌尿道刺激病癥，但遠(yuǎn)較喜樹堿為輕。伊立替康：半合成喜樹堿的衍生物，特異性抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶。體被代為有活性的SN-38。SN-38和伊立替康可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷，從而阻斷DNA復(fù)制，由此產(chǎn)生細(xì)胞毒性，呈時(shí)間依賴性的，并特異性作用于S期。用于晚期大腸癌患者的治療。與5-氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未承受化療的晚期大腸癌患者，或作為單一用藥，治療經(jīng)含5-氟尿嘧啶化療方案治療失敗的患者。在單藥治療中350mg/m2，靜脈滴注3090分鐘，每三周一次。在聯(lián)合治療中，加5-FU/亞葉酸

19、FA的2周治療方案：治療推薦劑量180mg/m2，每2周1次，持續(xù)靜脈滴注3090分鐘，隨后滴注亞葉酸和5-FU。持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的疾病進(jìn)展或難以承受的毒性時(shí)停藥。不良反響：胃腸道反響，遲發(fā)性腹瀉是劑量限制性毒性反響，一旦發(fā)生，應(yīng)立即開場(chǎng)適當(dāng)?shù)闹委?。第一次稀便，患者需開場(chǎng)飲用大量含電解質(zhì)的飲料，并馬上開場(chǎng)抗腹瀉治療。推薦的抗腹瀉高劑量的氯苯哌酰胺首次服用4mg，然后每2小時(shí)服用2mg，治療持續(xù)到最后一次稀便完畢后12小時(shí)，中途不得更改劑量。此藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)，所有患者以此劑量用藥不得少于12小時(shí)，也不得連續(xù)用藥超過48小時(shí)。當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性

20、治療。中性粒細(xì)胞減少癥是劑量限制性毒性，是可逆轉(zhuǎn)和非積蓄的。急性膽堿能綜合征：主要病癥為：早發(fā)性腹瀉及腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小等病癥，應(yīng)用阿托品后好轉(zhuǎn)。藥物相互作用：伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可無視，本藥具有抗膽堿酯酶活性，可延長(zhǎng)湖泊膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用，而非去極化藥物的神經(jīng)肌肉組織作用可能被拮抗。拓?fù)涮婵担核苄园牒铣上矘鋲A衍生物，抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶。臨床用于初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌病人。對(duì)化療敏感，一線化療失敗的小細(xì)胞肺癌病人。在體呈二室模型，分布非常快，很容易分布到肝、腎等血流灌注好的組織，單次30分鐘靜脈

21、滴注1.5mg/m2，總t1/2為2.4-4.3小時(shí)，可進(jìn)入腦脊液，在腦脊液中有蓄積。大局部經(jīng)腎排泄，其中90在用藥后12小時(shí)排泄，小局部經(jīng)膽汁排泄，腎功能不全的病人去除率降低。首次使用本品前，病人須有一定水平的根底中性粒細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)。推薦劑量為每日一次，每次1.5mg/m2，靜脈輸注30分鐘，連續(xù)用藥5天，每21日為一個(gè)療程。對(duì)病情未進(jìn)展的病例，由于治療起效較慢，建議至少使用本品4個(gè)療程。在任何療程中，如出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，下一療程治療劑量應(yīng)減少0.25mg/m2。也可先不考慮減量，而在下一療程治療第6天使用G-CSF。不良反響包括血液學(xué)不良反響骨髓抑制白細(xì)胞減少是托泊替康劑量限制性

22、毒性反響。胃腸道反響惡心嘔吐。脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反響頭痛等。5.影響蛋白質(zhì)合成和功能的藥物新堿：作于微管蛋白，干擾蛋白質(zhì)代，抑制RNA多聚酶的活性，抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)。用于惡性淋巴瘤、急慢性白血病、小細(xì)胞肺癌及乳腺癌，也用于卵巢癌、睪丸腫瘤、消化道癌及惡性黑色素瘤等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，骨髓抑制和消化道反響輕。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象注射局部有刺激作用。對(duì)光敏感，應(yīng)避光保存，靜脈時(shí)應(yīng)防止日光直接照射。地辛：抗瘤譜較廣，與堿和新堿無穿插耐藥性。周期特異性藥物，用于肺癌、惡性淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等。對(duì)白血病、頭頸部癌、生殖細(xì)胞腫瘤和軟組織肉瘤也有一定療效。骨髓

23、抑制介于堿與新堿之間。引起白細(xì)胞減少，對(duì)血小板影響不明顯。神經(jīng)毒性較輕，主要表現(xiàn)為感覺異常、深腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌無力。與劑量有關(guān)，停藥后可逐漸恢復(fù)。瑞濱：作用近似新堿。主要用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。骨髓抑制較明顯，主要是白細(xì)胞減少。神經(jīng)毒性較新堿要輕，主要表現(xiàn)為腱反射減低、便秘，指趾麻木等。對(duì)靜脈有刺激性，應(yīng)防止漏到血管外，注藥完畢后應(yīng)再給100-250m1生理鹽水沖洗靜脈。紫杉醇：抗微管藥物，對(duì)G2和M期敏感，有放射增敏作用。靜脈滴注消除半衰期5.3-17.4小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率90%，主要經(jīng)肝臟代。用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌。對(duì)頭頸部癌、食管癌、胃癌等也

24、有一定的療效。不良反響有：過敏反響；劑量限制性毒性是骨髓抑制，主要為中性粒細(xì)胞減少；神經(jīng)毒性；心血管毒性等。使用前應(yīng)預(yù)防給藥防止過敏，在治療過程中應(yīng)觀察是否有過敏發(fā)生。輸注時(shí)應(yīng)采用一次性非聚乙烯材料。多西紫杉醇：促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，使小管的數(shù)量顯著減少，并可破壞微管網(wǎng)狀構(gòu)造。在細(xì)胞濃度高，且潴留時(shí)間長(zhǎng)。臨床前研究說明本品與CT*、VP-16、5-FU聯(lián)用有協(xié)同作用，但與DDP、ADM聯(lián)合未顯示協(xié)同作用。有放射增敏作用。用于晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌，對(duì)頭頸部癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤也有一定的療效。不良反響有：劑量限制性毒性是骨髓抑制，主要為中性

25、粒細(xì)胞減少；過敏反響；體液潴留和水腫；皮膚反響等。治療期間要密切監(jiān)測(cè)血象。為預(yù)防液體潴留綜合征和過敏反響推薦在用藥前1天開場(chǎng)口服地塞米松，每次8mg，1日2次，連用3天或5天。二、影響激素平衡的藥物1.抗雌激素類托瑞米芬：非甾體類三苯乙烯抗雌激素衍生物，對(duì)雌激素受體有較高的親和力?？诜蟊谎杆傥?，約3小時(shí)血藥濃度峰值。藥物血漿蛋白結(jié)合率大于99.5%，食物對(duì)吸收程度無影響，但可使達(dá)峰時(shí)間延遲1.52小時(shí)。大局部在肝臟代，主要通過CYP3A形成N-去甲基代物，代物與原藥具有相似的抗雌激素作用，但不如原藥的抗腫瘤作用強(qiáng)。排泄緩慢，主要以代產(chǎn)物形式隨糞便排出，可有腸肝循環(huán)，約10%以代產(chǎn)物的形式隨

26、尿液排出。適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。推薦劑量為每日一次，每次60毫克。常見的不良反響一般都為輕微，為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、抑郁等。2.芳香化酶抑制劑依西美坦E*emestane：不可逆的甾體芳香化酶選擇性抑制劑，通過抑制芳香化酶來減低雌激素以治療絕經(jīng)后婦女激素依賴型乳腺癌。在絕經(jīng)后婦女，5 mg開場(chǎng)就顯著地降低血清雌激素水平，10-25 mg時(shí)到達(dá)最大抑制。絕經(jīng)后的乳腺癌病人用每日25 mg劑量治療，其全身的芳香化酶作用可降低98%。口服以后快速而廣泛地吸收。餐后單次給予25 mg劑量，血漿平均峰濃度2小時(shí)之到達(dá)18 ng

27、/mL。食物有利于提高吸收，血漿水平比空腹情況下提高40%。終末相半衰期約為24小時(shí)。廣泛分布于各組織，血漿蛋白結(jié)合率約為90%。由CYP 3A4代，不抑制主要的CYP同功酶，去除率很高，主要是代去除。用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌?？诜扑]劑量為一次25 mg，1日1次，宜飯后服用。采用依西美坦的治療應(yīng)堅(jiān)持直至腫瘤進(jìn)展。對(duì)肝腎功能不全患者無需劑量調(diào)整。不良事件通常為輕度至中度。最常見的是面部潮紅和惡心。其它包括疲勞、出汗增加和頭暈等。處于絕經(jīng)前分泌狀態(tài)的婦女不可使用，所以，臨床使用前應(yīng)通過評(píng)估LH、FSH和雌二醇水平來確認(rèn)婦女處于絕經(jīng)后狀態(tài)。來曲唑L

28、etrozole：選擇性的、非甾體類的芳香化酶抑制劑。在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中，0.1-5 mg劑量，可以使血漿雌二醇、雌酮從基線水平下降75-95%。當(dāng)劑量更高時(shí)，抑制率升高。胃腸道吸收迅速完全，平均絕對(duì)生物利用度為99.9%，進(jìn)食可輕度降低來曲唑的吸收率，但對(duì)其吸收程度無影響。血漿蛋白結(jié)合率60%，在組織中分布迅速廣泛，由細(xì)胞色素P450同功酶3A4和2A6代，血漿的終末半衰期為75-110小時(shí)。每日服用來曲唑2.5 mg，在2-6周可到達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。治療絕經(jīng)后、雌激素受體和/或孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者。推薦劑量為2.5 mg，每日1次。服用時(shí)可不考慮進(jìn)食時(shí)間。不良反響均

29、為輕度到中度，多是由于雌激素減少引起。疲乏、胸痛、體重減輕全身痛惡心、嘔吐等。3.抗雄激素類比卡魯胺Bicalutamide：非甾體類抗雄激素藥物，臨床使用消旋體，其抗雄激素作用僅僅出現(xiàn)在R-構(gòu)造對(duì)應(yīng)體上。本藥經(jīng)口服吸收良好，血漿蛋白高度結(jié)合率96%，被廣泛代，其代產(chǎn)物以幾乎一樣的比例經(jīng)腎及膽消除。與黃體生成素釋放激素類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。每日1次，50 mg，應(yīng)與黃體生成素釋放激素類似物或外科睪丸切除術(shù)同時(shí)開場(chǎng)。不良反響包括面色潮紅，瘙癢，乳房觸痛和男性乳房女性化，腹瀉、惡心、嘔吐，乏力，暫時(shí)性肝功改變等，體外研究說明，本藥可以與雙香豆素類抗凝劑如華法令，競(jìng)爭(zhēng)其

30、血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)。其他激素類藥物還包括：孕激素類，甲羥孕酮、甲地孕酮等；性激素類，雌激素己烯雌酚等、雄激素，丙酸睪丸酮等；促黃體生成素釋放激素，戈舍瑞林、亮丙瑞林等。三、其他類其他藥物包括生物反響調(diào)節(jié)劑，干擾素、胸腺肽、白細(xì)胞介素等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的藥物，細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑維甲酸、亞砷酸等，及近年來出現(xiàn)的作用于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)和新靶點(diǎn)新型的抗腫瘤藥物，單克隆抗體、血管生成抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑等。伊馬替尼：在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，膠囊劑的平均絕對(duì)生物利用度為98%，約95%與血漿蛋白結(jié)合，主要代產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。伊馬替尼可影響同時(shí)給

31、予藥物的代。去除半衰期為18小時(shí)，其活性代產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥，其余為代產(chǎn)物。用于治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期、加速期或干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤患者。對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，推薦劑量為600 mg/日；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反響如嚴(yán)重水潴留時(shí)，宜停藥，直到不良反響消失，隨后再根據(jù)該不良反響的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。

32、常見不良反響有輕度惡心、嘔吐、腹瀉、肌痛及肌痙攣、浮腫和水潴留、疲勞、周身浮腫、發(fā)熱、體重增加、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血、食欲不振、頭痛、結(jié)膜炎、流淚增多、胸水、鼻衄等。大約有1-2%的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)體重，如體重快速增加，應(yīng)作詳細(xì)檢查，必要時(shí)采取適當(dāng)支持治療和處理措施。開場(chǎng)治療前應(yīng)檢查肝功能，治療過程中應(yīng)根據(jù)臨床情況檢查肝功能血象，必要時(shí)調(diào)整劑量。同時(shí)服用伊馬替尼和CYP3A4抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和克拉仙時(shí)必須慎重，伊馬替尼暴露量增加；服用CYP3A4誘導(dǎo)劑苯妥英，伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。伊馬替尼使CYP3A4底物辛伐他丁的平均Cma*和AUC分別

33、增加2倍和3.5倍。可增加經(jīng)CYP3A4代的藥物如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和HMGCOA復(fù)原酶抑制劑等的血漿濃度。伊馬替尼在體外可抑制CYP2D6、CYD2C9和CYD2C19的活性，同時(shí)服用華法令后可見到凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)。防止同時(shí)使用含有撲熱息痛成分的藥品。吉非替尼Gefitinib：選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR酪氨酸激酶抑制劑，患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)。平均絕對(duì)生物利用度為59，進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。分布廣泛，平均去除半衰期為48小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率約為90。主要代物是O-去甲基吉非替尼。大局部通過糞便排泄，通過腎臟以原型和代物的形式去除少于

34、4。用于治療既往承受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益。成人推薦劑量為250 mg，1日1次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑放于半杯飲用水中，不得使用其他液體，攪拌至完全分散約需10分鐘，口服藥液。以半杯水沖洗杯子飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。常見不良反響為腹瀉、惡心嘔吐、口腔粘膜炎，皮疹、瘙癢、皮膚枯燥和痤瘡，結(jié)膜炎、鼻衄血尿，呼吸困難等。治療應(yīng)監(jiān)測(cè)間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停頓使用，并進(jìn)展的治療。定期檢查肝功能。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR的

35、改變。吉非替尼主要通過CYP3A4代，可能會(huì)與同一肝酶代的藥物發(fā)生相互作用。吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，可有限地抑制CYP2D6。與伊曲康唑CYP 3A4抑制劑合用，吉非替尼的平均AUC升高80。同類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代。與能明顯持續(xù)升高胃酸的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC降低47。與利福平CYP3A4誘導(dǎo)劑合用吉非替尼的平均AUC降低83。與CYP 3A4誘導(dǎo)劑如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類合用可能降低療效。與美托洛爾CYP2D6酶底物合用，使美托洛爾的暴露量升高35。與其他由CYP 2D6代的藥物同服，可能會(huì)升高后者的血藥濃度。服用華法林的患者中有INR增

36、高和/或出血事件，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其凝血酶原時(shí)間或INR的改變。厄羅替尼Erlotinib：人表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶拮抗劑。喹唑啉類，抑制磷酸化反響，從而阻滯向下游增殖信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或配體外依賴的HER-1/EGFR的活性，到達(dá)抑制癌細(xì)胞增殖作用?？诜?，60%的埃羅替尼被吸收，食物可以將其生物利用度提高到100%，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為4小時(shí)，生物半衰期約36小時(shí)，主要被CYP3A4代，CYP1A2和CYP1A1參與局部代。大局部由糞便排出，少量由尿液排出。用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。與以鉑類為根底的化療方案卡珀+紫杉醇/順鉑+吉西他濱聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非

37、小細(xì)胞肺癌的一線治療，療效不優(yōu)于不含本品的化療方案，因此不推薦如此使用。推薦劑量150mg，最好在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。同時(shí)使用埃羅替尼和酮康唑，前者的AUC增加，氟康唑，伊曲康唑，紅霉素，克拉霉素、茚巴那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素鈣離子通道阻斷劑如地爾硫卓等都會(huì)抑制本品的代。與CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平同時(shí)使用，埃羅替尼的去除率提高，AUC下降，巴比妥鹽，苯妥英、利福噴汀、利福布汀、卡馬西平、苯巴比妥等也能夠加速此藥的代，降低血藥濃度。最常見的不良反響為皮疹和腹瀉。定期進(jìn)展肝功能檢測(cè)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，應(yīng)減量或中止使用。

38、在治療期間如果發(fā)生新的進(jìn)展性的緊急病癥，應(yīng)中止使用本品，并進(jìn)展診斷學(xué)評(píng)價(jià)。腹瀉的患者可以用易蒙停對(duì)癥治療，對(duì)于脫水或易蒙停無法控制的患者，可以減量或中止治療。皮膚反響嚴(yán)重的患者也應(yīng)減量或中止治療。同時(shí)服用CYP3A4抑制劑的患者，應(yīng)適當(dāng)減少劑量。如果在治療前使用了CYP3A4的誘導(dǎo)劑，則應(yīng)考慮增加本品的劑量。曲妥珠單抗Trastuzumab：重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2HER2的細(xì)胞外部位。抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。也是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反響的潛在介質(zhì)。適用于治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已承受過1個(gè)或多個(gè)化療

39、方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未承受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。作為單一藥物或與其它化療藥合用時(shí)建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)輸注相關(guān)病癥。停頓輸注可控制輸注相關(guān)病癥，病癥消失后可繼續(xù)輸注。維持劑量每周用量為2 mg/kg。不要靜推或靜脈沖入?？梢恢庇玫郊膊∵M(jìn)展。不良反響主要有腹痛，乏力，胸背痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣病癥，頭痛，感染，厭食，便秘，腹瀉，皮膚瘙癢等。輸液相關(guān)病癥，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。單一藥物使用時(shí)有心功能不全發(fā)生，與蒽環(huán)類藥或紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)心功能不全發(fā)生率升高。利妥昔單抗Ritu*imab：鼠/人嵌合的單克隆抗體，能夠與跨膜CD20抗原特異性結(jié)合。該抗原表達(dá)于95%以上的B淋巴細(xì)胞型的非霍奇金淋巴瘤NHLs。利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合并引起B(yǎng)細(xì)胞溶解的免疫反響。用于治療復(fù)發(fā)或化療耐藥的惰性B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤。單藥治療成人患者的推薦劑量為375 mg/m2。靜脈輸注，每周1次，共用4周。在每次輸注本品之前30-60分鐘應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥，