慢性粒細(xì)胞白血病課件

1、 慢性粒細(xì)胞白血病 chronic myelocytic leukemia ，CML一、概述 亦稱慢性髓性白血病。是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆(k ln)性疾病，主要涉及髓系。特點(diǎn)：持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞數(shù)增高； 分類中有不同分化階段的粒細(xì)胞（中幼粒以下偏成熟的為主）； 脾臟腫大； BM的Ph染色體或BCR/ABL融合基因占90%以上； 中位生存期35年。第一頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病二、流行病學(xué) 全球(qunqi)發(fā)病率約1/10萬，占全部白血病的20%左右； 國內(nèi)發(fā)病率0.36/10萬，占白血病的第三位； 可發(fā)生于各年齡組，一般隨年齡而增加，以5060歲為高峰； 第二頁，共三十七

2、頁。慢性粒細(xì)胞白血病三、病因（不肯定）1、電離輻射 離子(lz)照射與t（9；22）有關(guān)，可誘導(dǎo)G0期細(xì)胞（如多能干細(xì)胞）發(fā)生蛻變。2、化學(xué)因素 化學(xué)制劑如苯；第二腫瘤日益增多。3、病毒因素 RNA腫瘤病毒能改變細(xì)胞內(nèi)DNA中的遺傳密碼。4、遺傳因素 遺傳因素對于白血病發(fā)生的影響是肯定的，但白血病絕對不是“家族遺傳性”疾病。第三頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病三、病程演變及臨床表現(xiàn) 1、慢性期(chronic phase,CP) 1）病程14年 2）各種年齡均可發(fā)病，中年多見，男略多于女； 3）起病緩慢隱襲，于健康查體或其他情況就醫(yī)時(shí) 發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蟠_診。 4）代謝亢進(jìn)：乏力、低熱、多汗、

3、盜汗(do hn)、體重減輕等 5）原始細(xì)胞5%，原十早幼10%，血中嗜堿粒 20%； 血小板進(jìn)行性減少或增高；可出現(xiàn)其他染色體異常。 4）CFU-GM培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。第五頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病3、急變期（blastic phase/blast crisis,BP/BC) 1）慢粒終末期，與急性白血病類似； 2）預(yù)后極差，數(shù)月內(nèi)死亡。 3）多數(shù)呈急粒變，2030%急淋變。 4）NAP積分增加 5）三大特點(diǎn)：骨髓增生加速；原始細(xì)胞危象；髓外原始細(xì)胞浸潤。 血象：白細(xì)胞迅速增高（原始及早幼粒細(xì)胞30%） 中重度血紅蛋白(xuhng dnbi)減少、血小板減少，個(gè)別劇增； 骨髓象

4、：原始細(xì)胞20%，原始及早幼粒細(xì)胞50%。第六頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病有以下臨床表現(xiàn)時(shí)考慮急變：1、不明原因發(fā)熱持續(xù)5天以上，抗生素?zé)o效2、進(jìn)行性難治性貧血3、明顯的出血傾向4、進(jìn)行性肝脾腫大5、肌肉、骨、關(guān)節(jié)疼痛(tngtng)6、納差、消瘦、盜汗、疲勞、憂郁等進(jìn)行性加劇。7、其他表現(xiàn)：口腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)受累、 髓外腫瘤的形成等。第七頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病四、實(shí)驗(yàn)室檢查1、血象 a.白細(xì)胞計(jì)數(shù)(j sh)明顯增高 ，常20109/L，可達(dá)100109/L以上。 b.原始細(xì)胞5%，原十早幼10%；急變時(shí) c.中晚幼粒，嗜酸、嗜堿粒 d.晚期Hb、PLT減少 e.N

5、AP活性降低或陰性，急變時(shí)2、骨髓象 與血象相似-增生極度活躍，以粒系為主，原始細(xì)胞10%， 中晚幼粒，嗜酸、嗜堿粒。第八頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變 1) 90%以上慢粒出現(xiàn)Ph染色體，t（9；22）（q34；q11） 即9號染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)（bcr）形成bcr/abl融合基因(jyn)；其編碼蛋白為P210，較正常C-ABL基因產(chǎn)物P145有明顯增強(qiáng)的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致粒系轉(zhuǎn)化和增殖。 1960年，Nowell等發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中有費(fèi)城染色體Ph。 1973年，Rowley等證明Ph是t(9；22)(q34，

6、q11)。第九頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病2) Ph染色體見于(jiny)：粒、紅、單核、巨核細(xì)胞、B或T淋巴細(xì)胞； 但不存在于骨髓成纖維細(xì)胞或其他組織細(xì)胞。 2%急粒、5%兒童急淋、20%成人急淋也可出現(xiàn)。3) 在慢粒急變時(shí)，尚可出現(xiàn)其他染色體異常， 如雙費(fèi)城染色體，8號三體，17號染色體長臂的等臂染色體。4、血液生化 血乳酸脫氫酶、尿酸、溶菌酶濃度增高； 血維生素B12濃度、維生素B12結(jié)合力增高。第十頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病五、診斷及鑒別診斷 1、診斷：脾大、典型血象與骨髓象改變、Ph染色體陽性， 對符合(fh)慢粒而Ph染色體陰性者，應(yīng)做bcr/abl融合基因檢測。 2、鑒

7、別診斷 1）慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別見下表：第十一頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病 慢粒與類白血病反應(yīng)鑒別 類白血病反應(yīng) CML（慢性期） 病因 感染、中毒 年齡 兒童及青年 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性疾病 肝脾腫大 WBC計(jì)數(shù) 100109/L 幼稚(yuzh)細(xì)胞不高，原粒少見 與BM相似 BM 活躍(+),形態(tài)正常, 明顯或極度活躍 成熟為主 中晚幼粒為主 胞漿有中毒顆粒、空泡 原早幼粒10. 嗜酸、嗜堿 NAP陽性率及積分 或正常 Ph (-) (+) 第十二頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病慢性(mn xng)粒細(xì)胞白血病第十三頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病感染性骨髓( su)象第十四頁，共三十

8、七頁。慢性粒細(xì)胞白血病慢粒急性(jxng)變（原粒細(xì)胞性）第十五頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病原始(yunsh)細(xì)胞pox（-）慢粒急淋變第十六頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病2）骨髓纖維化與慢粒 原發(fā)性骨纖-脾大顯著，血中白細(xì)胞增多，出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。 但與慢粒區(qū)別在于： a、骨纖的白細(xì)胞數(shù)比慢粒少，不超過30109/L，且波動(dòng)不大。 b、Ph陰性，NAP陽性(yngxng)； c、幼稚紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)在血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常， 易見淚滴狀紅細(xì)胞。第十七頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶（NAP）： 堿性磷酸酶（ALP）主要分布在中性粒細(xì)胞的特殊顆粒(kl)內(nèi)，是中性粒細(xì)胞的標(biāo)

9、志酶，ALP的含量以晚幼和成熟粒細(xì)胞為最高，原粒ALP反應(yīng)陰性，慢粒的NAP活性（積分及陽性率）降低或消失。第十八頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病六、治療 （目的：力爭達(dá)到遺傳學(xué)或基因緩解）（一）化療：加用別嘌呤醇，尿量2500ml/d，堿化尿液 1、羥基脲 是一種核糖核苷酸二磷酸還原酶抑制劑，是S期周期特異性藥物。 首選藥物，1.53g/d, P.0，分2次；WBC20109/L停藥 特點(diǎn)：1）白細(xì)胞下降快 2）停藥后WBC回升快 3）較少出現(xiàn)骨髓抑制 4）對血小板影響(yngxing)小 5）維持劑量與初始相差不大 6）無肺纖維化等副作用第十九頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病2、 馬利蘭（

10、白消安） 初始46mg/d，PO，WBC20109/L停藥。 特點(diǎn)(tdin)：1）用藥23周白細(xì)胞才下降，停藥有后續(xù)作用。 2）易致嚴(yán)重骨髓抑制 3）肺間質(zhì)性纖維化（馬利蘭肺） 4）皮膚色素沉著明顯 5）男性生殖無能，女性月經(jīng)紊亂 6）白內(nèi)障 7）不能減少Ph染色體，不能防止急變，不能延長中位生存期。 上兩藥的療效為血液學(xué)緩解或稱“假性緩解”。第二十頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病 3、靛玉紅中藥(zhngyo)制品，150300mg/d，分3次口服； 副作用：腹痛、腹瀉、惡心、骨、關(guān)節(jié)疼痛、浮腫等。第二十一頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病*4、羥基(qingj)脲+小劑量HA 、HA+維甲

11、酸 Ara-c 1530mg/m2.d，靜滴； Ph（+）減少或轉(zhuǎn)陰。第二十二頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病*5、生物治療 a干擾素：39MIU/d，I.M.或皮下，37次/周，持續(xù)數(shù)月至2年。 長期應(yīng)用1/3患者Ph（+）減少。 機(jī)制可能(knng)是： 1）抗細(xì)胞增生作用； 2）可能介導(dǎo)宿主與腫瘤細(xì)胞的相互作用； 3）能糾正CML干細(xì)胞存在的粘附缺陷。 4）可調(diào)整CML骨髓間質(zhì)層某些細(xì)胞因子的過高表達(dá)。 近年來干擾素a列為初治CML的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 目前對CML主張強(qiáng)化治療，如先HDAra-C，后IFN維持； 羥基脲+IFN.第二十三頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病（二）造血干細(xì)胞移植*

12、 1、異基因骨髓移植是當(dāng)前唯一能治愈CML的方法。 綜合考慮的因素(yn s)： （1）患者的年齡及一般情況，隨著年齡的增長， 移植后GVHD及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率增多。45歲以下最佳。 （2）疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后因素 慢性期緩解后盡快移植，35年無病生存率60% （3）有無HLA相配的供體 2、自體干細(xì)胞移植 優(yōu)于常規(guī)化療，治療對象為抗干擾素a，又無條件接受異基因BMT者。 第二十四頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病（三）白細(xì)胞單采：白細(xì)胞淤滯癥（四）脾區(qū)放療(fn lio)或脾切：基本廢棄（五）慢粒急變治療：按急白化療。第二十五頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血?。㏒TI571（商品名格列衛(wèi)）

13、imatinib * 原名為CGP57148B。STI571是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，目前治療CML的主要進(jìn)展。它是通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、人工合成的ABL激酶(jmi)ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性抑制劑。對CML慢性期療效顯著，對CML急變、Ph+的急性白血病也有效。機(jī)制：1、 STI571高度選擇性抑制Bcr-Abl，c-kit和PDGF受體酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化而使其滅活； 2、選擇性抑制Bcr-Abl 陽性細(xì)胞的生長； 3、誘導(dǎo)Bcr-Abl 陽性細(xì)胞進(jìn)入G1期和細(xì)胞凋亡和分化。 4、與IFN、DNR、Ara-C和HU有協(xié)同作用。第二十六頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病七、預(yù)后 化療

14、后中數(shù)生存期3947月，5年生存率2535%，個(gè)別1020年。 預(yù)后有關(guān)(yugun)因素： 1、脾大??； 2、血原始粒細(xì)胞數(shù)； 3、嗜堿及嗜酸數(shù)； 4、Ph染色體陰性預(yù)后差。第二十七頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病 慢性淋巴細(xì)胞白血病 一、概述 慢淋白血病是由于單克隆性小淋巴細(xì)胞擴(kuò)增、蓄積浸潤骨髓、血液、淋巴結(jié)和其他器官，最終導(dǎo)致正常造血(zo xu)功能衰竭的惡性疾病。這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，然而是一種免疫學(xué)不成熟的、功能不全的細(xì)胞。絕大多數(shù)為B細(xì)胞性，少數(shù)為T細(xì)胞性。第二十八頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病二、臨床表現(xiàn) 1、老年人多見，90%的患者在50歲以上發(fā)??； 2、起病很緩

15、，一般無自覺癥狀； 3、乏力、疲倦、納差、消瘦、低熱、盜汗、貧血等； 4、首先淋巴結(jié)腫大，無痛、堅(jiān)實(shí)，可移動(dòng)； 5、CT示腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大； 6、5070%輕至中度脾大； 7、晚期出現(xiàn)貧血、血小板減少(jinsho)、皮膚粘膜紫癜； 8、8%可并發(fā)自身免疫性溶血性貧血。第二十九頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病 三、實(shí)驗(yàn)室檢查1、血象：持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多，以小淋巴細(xì)胞為主。 WBC10109/L，其中淋巴細(xì)胞50%，絕對值 5109/L。 若溶血，抗人球蛋白多陽性。2、骨髓( su)：增生活躍，淋巴細(xì)胞40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。3、免疫分型：淋巴細(xì)胞具有單克隆性。 B細(xì)胞者-輕鏈為或，

16、小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性， SIg弱陽性，CD5、CD19、CD20陽性；CD10、CD22陰性。 T細(xì)胞者-綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性，CD2、CD3、CD8陽性， CD5陰性。第三十頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病慢性(mn xng)淋巴細(xì)胞白血病第三十一頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病 四、診斷與鑒別診斷 1、診斷： 臨床表現(xiàn)；外周血持續(xù)性單克隆性淋巴細(xì)胞 5109/L； 骨髓小淋巴細(xì)胞40%；免疫學(xué)標(biāo)志。 2、鑒別診斷： 1）病毒感染：淋巴細(xì)胞增多，隨感染控制淋巴細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常。 2）淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴細(xì)胞白血病。 3）幼淋巴細(xì)胞白血?。豪夏耆?，病程(bngchng)急，脾大明顯， 白細(xì)胞數(shù)很高，

17、骨髓血象可見較多帶核仁的淋巴細(xì)胞； 細(xì)胞表面免疫學(xué)標(biāo)志不同于慢淋。第三十二頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病五、臨床分期(fn q) 分三期，目的在于選擇治療方案、估計(jì)預(yù)后。 分期 標(biāo)準(zhǔn) 中數(shù)存活期（年） A 血和骨髓淋巴細(xì)胞增多， 可有少于3個(gè)區(qū)域的淋巴組織腫大 7 B 血和骨髓淋巴細(xì)胞增多， 可有3個(gè)或以上區(qū)域的淋巴組織腫大 5 C 與B期相同外，尚有貧血或血小板100109/L， 2 男110g/L，女100g/L第三十三頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病 六、治療 1、化療：絕大多數(shù)處于休止期，用細(xì)胞周期非特異性藥物為佳； 1）A期可不治； 2）B、C期化療： 首選苯丁酸氮芥6-10mg/d P.0； CTX 50-100mg/d p.0.； 氟達(dá)拉濱 2530mg/d.m2，5天，VD，隔4周重復(fù)； CHOP、COP等治療。 2、放療(fn lio)：僅用于有壓迫癥狀或化療后淋巴結(jié)、脾、扁桃體 縮小不明顯。 第三十四頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病免疫治療CD52單抗CD20單抗HSCT第三十五頁，共三十七頁。慢性粒細(xì)胞白血病3、并發(fā)癥治療： 低蛋白血癥、粒缺、年老、極易感染 - 抗炎、丙球 自免溶貧或血小板減少性紫癜-糖皮質(zhì)激素 激