急性冠狀動脈綜合征抗凝治療

1、急性冠狀動脈綜合征抗凝治療第1頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三凝血與抗凝第2頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三血栓形成的條件血管壁或者內(nèi)皮細(xì)胞損傷激活內(nèi)源或者外源凝血系統(tǒng)血液流變學(xué)因素血液淤積、流速變慢血液成分的變化高凝狀態(tài)第3頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三第4頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三第5頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Diagram of thrombin molecule第6頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Role of thr

2、ombin in haemostasisCoagulation systemCleave fibrinogen to form fibrin monomerActivate factor XIII(leading to cross-linked fibrin formation)Activate factor V and factor VIII(positive feedback loop)第7頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Role of thrombin in haemostasisPlateletDirect activation leading to expr

3、ession of surface GPb/a receptorInduce platelet aggregationStimulate release of thromboxane A2 and ADP第8頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Role of thrombin in haemostasisVascular wallInduce leukocyte chemotaxixSmooth muscle cell mitogenesisRelease of growth factors, cytokines and vasoactive agents, especi

4、ally PDGF、b-FGF and c-fos第9頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三急性冠狀動脈綜合征的分型及其危險分層第10頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三急性冠狀動脈綜合征舊分型急性冠狀動脈綜合征包括：不穩(wěn)定性心絞痛（UAP）非Q波心肌梗死（NQMI）Q波心肌梗死（QwMI）猝死應(yīng)是ACS的臨床表現(xiàn)之一第11頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Spectrum of Acute Coronary SyndromesStableAnginaUnstableAnginaNon-Q wave MIQ waveMIST E

5、levation MINon ST Elevation ACSECG - ST CK-MB Troponin CRPECG - ST Cannon CP. 1999第12頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三急性冠脈綜合癥的病理生理學(xué)Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318.Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.不穩(wěn)定血栓(UA/NQMI)脂肪池巨噬細(xì)胞內(nèi)在的壓力，張力外部的剪切力裂縫大裂縫小裂縫閉合血栓(QwMI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓第13

6、頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后六、七十年代自然病史觀察顯示，不穩(wěn)定性心絞痛主要不良事件（死亡或心肌梗死）發(fā)生率在3個月為10%，24個月達(dá)到17%。 在近期的抗凝和抗血小板藥物研究中，隨訪1個月，不穩(wěn)定性心絞痛的死亡或者非致命性心肌梗死發(fā)生率為8%16%。European Heart J, 2000, 21: 1406-1432第14頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三肌鈣蛋白(cTnT和cTnI)的預(yù)后意義敏感和特異的心肌壞死標(biāo)志物一個判斷ACS后臨床預(yù)后的有用工具3040%的UAP病人肌鈣蛋白增高，這些病人將來心臟事件的

7、危險性增加510倍確定治療方案（decision making）積極抗栓治療（低分子肝素、血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑）的獲益也最大第15頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Troponin T Identifies Patients with Unstable Coronary Artery Disease Who Benefit fromLong-Term Antithrombotic ProtectionLindahl. JACC 1997; 29:43-820100071421283542Days% death or myocardial infarc

8、tionP20分鐘發(fā)作時硝酸甘油緩解情況含硝酸甘油后短期胸痛不緩解發(fā)作時的心電圖發(fā)作時動態(tài)性的ST段壓低1mm第21頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三UA的高危病人心臟射血分?jǐn)?shù)75歲)糖尿病CRP等炎性標(biāo)志物冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)是三支病變或者左主干病變第23頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三UA的低危病人沒有休息胸痛或者夜間胸痛發(fā)作時心電圖正?；蛘邲]有變化心臟肌鈣蛋白不升高第24頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三ACS的治療決策ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征開通已經(jīng)閉塞的冠狀動脈避免形成Q 波溶栓或者直接PTCAST段不抬高的

9、急性冠狀動脈綜合征避免冠狀動脈閉塞避免形成ST段抬高的心肌梗死不能溶栓抗栓+抗缺血+PCI第25頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三ST段不抬高ACS的治療決策ST段不抬高急性冠狀動脈綜合征的介入干預(yù)高危病人GP II/IIIa基礎(chǔ)上的早期干預(yù)入院24小時以內(nèi)（TACTICS-TIMI 18）藥物治療穩(wěn)定后較早期干預(yù)（FRISC-II）入院后1周內(nèi)保守藥物治療+緊急干預(yù)充分的抗缺血和抗栓治療治療無效的病人第26頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三急性冠狀動脈綜合征ST段抬高的心肌梗死（STEMI）閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷

10、盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈溶栓、直接PTCA“亡羊補牢”，有一定的不可挽救性ST段不抬高的心肌梗死，不穩(wěn)定性心絞痛非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷；栓塞穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀動脈呈開通狀態(tài) 抗栓、抗缺血可“防患未然”，具有可挽救性ST抬高的ACSST不抬高的ACS第27頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三低分子肝素的基礎(chǔ)第28頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三第29頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三Mw (Da)分級分離方法Enoxaparin-鈉3500-5500-抽取裂解 - 堿Nadropar

11、in-鈣3600-5000脫氨基裂解 亞硝酸Reviparin-鈉4500-5000脫氨基裂解 亞硝酸Dalteparin-鈉5600-6400脫氨基裂解 亞硝酸Tinzaparin-鈉5600-7500 -抽取裂解 - 肝素酶 Certoparin-鈉6000-6700脫氨基裂解 硝酸異戊酯UFH5000-30,000從豬或者牛組織中抽取LMWH的分子量和分級分離方法Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16分級分離方法和確切的制造過程導(dǎo)致不同的分子量分布UFH, 未分解肝素第30頁，共69頁，2022年，

12、5月20日，10點36分，星期三作用機制示意圖第31頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三作用機理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變Anti-Xa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)第32頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三藥代動力學(xué)靜脈和皮下注射LMWH抗Xa活性的變化皮下注射LMWHs34小時達(dá)到最大抗Xa作用，持續(xù)18小時。第33頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三藥代動力學(xué)皮下注射后生物利用度24

13、%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%生物利用度UHLMWH99%第34頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三低分子肝素的優(yōu)點蛋白結(jié)合、滅活減少生物利用度提高半衰期延長抗凝活性具有可預(yù)測性皮下用藥效果好對血小板的影響減小抗因子IIa活性減低，抗Xa活性增強不易受血小板第4因子滅活常規(guī)應(yīng)用無須實驗室監(jiān)測第35頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三 肝素停用后的反彈現(xiàn)象 阿 司 匹 林 + 肝 素 肝 素 阿 司 匹 林 安 慰 劑03691215183090 隨 訪 天 數(shù)1.00.90.80.70.60.0 未 發(fā) 生 事

14、件 的 概 率P. Throux et alN Engl J Med 1992; 327: 141-5 肝 素 治 療 停 止第36頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三 肝素聯(lián)用阿司匹林更為有效Theroux et al 19880.010.10.110Risc Group 1980Cohen et al 1990Cohen et al 1994Holdright et al 1994Gurfinkel et al 1995 相 關(guān) 危 險 度 匯 總(95%CI :0.44-1.02)肝 素 聯(lián) 用阿 司 匹 林 更 有 利 阿 司 匹 林 更 有 利 相 關(guān) 危 險

15、度Oler A, et al, JAMA 1996; 276/10: 811-815N=243N=399N=69N=214N=285N=143第37頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三低分子肝素隨機對照試驗的小結(jié)第38頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三1低分子肝素與安慰劑的比較FRISC和FRISC II 兩試驗設(shè)計比較低分子肝素安慰劑急性冠狀動脈疾病阿司匹林低分子肝素可明顯減少主要心臟事件的發(fā)生證 實第39頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三2低分子肝素與普通肝素的比較均顯示皮下enoxaparin與靜脈普通肝素比較，可明顯

16、減少主要心臟事件的發(fā)生FRIC和FRAXIS兩試驗是中性結(jié)果皮下應(yīng)用的低分子肝素與APTT監(jiān)測的靜脈肝素比較，在效果和安全性方面至少相當(dāng)或好于普通肝素ESSENCE、TI MI-11B、FRIC、FRAXIS試驗比較低分子肝素普通肝素第40頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三3價效比值和社會效益考慮到應(yīng)用低分子肝素?zé)o須特殊設(shè)備、無須監(jiān)測、可減少住院天數(shù)、減少出血合并癥等不良反應(yīng)、并有可能減少心臟事件的發(fā)生，因此低分子肝素并不一定增加病人的費用負(fù)擔(dān)。第41頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三3價效比值和社會效益ESSENCE試驗還顯示，應(yīng)用低分子肝素的

17、治療費用低于應(yīng)用普通肝素。無須監(jiān)測的優(yōu)點使許多不具備監(jiān)測條件的醫(yī)院或者社區(qū)，也能使有適應(yīng)癥的病人接受充分的抗凝治療，社會效益增大。第42頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三4延長用藥時間無益FRIC、TIMI-11B和FRAXIS試驗都顯示，與靜脈普通肝素比較，延長應(yīng)用低分子肝素不增加新的獲益，反可增加大出血的發(fā)生率。FRISC和FRISC II試驗顯示，與安慰劑比較，延長應(yīng)用低分子肝素超過46周是不合理的，不能帶來額外的獲益。第43頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三5高風(fēng)險高獲益幾乎所有的試驗都證實，高危病人獲益最大。高危因素包括：非Q波心肌梗死

18、血清TnT或心肌酶增高入選的24小時以內(nèi)有自發(fā)性心絞痛心電圖ST段明顯壓低和心臟功能差的病人吸煙、女性和體重指數(shù)大的病人效果欠佳。第44頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三6早期干預(yù)好于保守治療FRISC II 試驗顯示，在低分子肝素基礎(chǔ)上早期積極冠狀動脈干預(yù)，可明顯減少6個月到1年死亡或心肌梗死的發(fā)生，減少因心絞痛再次住院和以后再行冠狀動脈干預(yù)的幾率。冠狀動脈成功干預(yù)后無須再使用低分子肝素。第45頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三7薈萃分析短期LMWH與普通肝素（n=12 171）OR 0.85(95%CI 0.70-1.04)死亡、心肌梗死下降

19、15%長期LMWH與普通肝素（n=10 000）OR 1.04(95%CI 0.79-1.37)死亡、心肌梗死無明顯差別第46頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對不同試驗結(jié)果的分析和思考第47頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三1每一種低分子肝素是不同的不同制劑的分子量和分子量范圍不同，相應(yīng)的抗因子Xa/IIa活性比值是不一樣的，因此，效果和安全性可能存在一定程度的差別，彼此的試驗結(jié)果不能夠相互替代是可以理解的。沒有任何研究令人信服地探討或證實以上差別，怎樣和在多大程度上影響臨床試驗的結(jié)果。第48頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，

20、星期三2抗栓效果最主要取決于戊糖序列抗栓效果主要取決于戊糖序列。不同的抗因子Xa/IIa比值不能夠解釋不同試驗結(jié)果或制劑之間的差別，因為在一些情況下可能要求抗因子IIa活性強些，另一些情況下可能要求抗因子Xa活性強些。第49頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三3試驗設(shè)計和病人構(gòu)成的差別，會嚴(yán)重影響試驗的結(jié)果或者結(jié)論72小時以內(nèi)有胸痛的病人ESSENSE和TIMI-11B兩試驗入選病人的要求：FRIC和FRAXIS兩試驗入選前的24小時病人有典型胸痛發(fā)作必須有休息胸痛，時間5分鐘第50頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三3試驗設(shè)計和病人構(gòu)成的差別，會嚴(yán)

21、重影響試驗的結(jié)果或者結(jié)論在ESSENSE、TIMI-11B和FRIC試驗，高危病人的構(gòu)成也不同，非Q波心肌梗死分別占21%、34%和16%。ESSENSE試驗TIMI-11B試驗FRIC試驗21%34%16%非Q波心肌梗死%第51頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三靜脈普通肝素加阿司匹林的效果明顯好于單純阿司匹林，普通肝素的常規(guī)療程應(yīng)該是57天。4試驗藥和對照藥的強度水平在不同的試驗有明顯的差別普通肝素低分子肝素常規(guī)ESSENSE試驗2.6日3.0日57日TIMI-11試驗3.0日4.6日57日FRIC試驗6日FRAXIS試驗6日第52頁，共69頁，2022年，5月20日

22、，10點36分，星期三4試驗藥和對照藥的強度水平在不同的試驗有明顯的差別不同試驗普通肝素的用法(按體重和不按體重)和抗凝強度(目標(biāo)APTT)不同，也是出現(xiàn)差別的因素之一?？挂蜃覺a活性TIMI-11A0.5-0.6IU/ml(TIMI-11B的前期試驗，II期臨床試驗)FRIC0.35-0.37IU/mlFRIC試驗之所以為中性結(jié)果，可能與所用劑量下抗因子Xa活性水平較低，即劑量偏小有關(guān)。第53頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三5缺乏直接比較欲證明同類不同藥物之間臨床效果或安全性的差別，必須對兩藥進行直接比較，即兩藥的隨機雙盲對照試驗。不能單憑各自試驗結(jié)果得出孰優(yōu)孰劣的

23、結(jié)論，迄今還沒有不同低分子肝素比較的隨機、雙盲對照的臨床試驗。第54頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三6實驗室證據(jù)ESSENSE試驗的附屬研究發(fā)現(xiàn)，vWF早期增高與不良事件相關(guān)，enoxaparin比肝素更有效的抑制vWF的增高，原因有：enoxaparin比普通肝素更有效地與vWF結(jié)合，抑制vWF介導(dǎo)的血小板粘附，減少血小板活化后進一步從-顆粒釋放vWF；增強的抗因子Xa活性能更有效地減少凝血酶的產(chǎn)生，減輕血小板聚集和vWF釋放；enoxaparin還有可能直接抑制vWF的釋放。但以上這些作用可能也存在于其他的低分子肝素第55頁，共69頁，2022年，5月20日，10

24、點36分，星期三7一類藥物的共同作用還是哪一個更好低分子肝素對急性冠狀動脈疾病的治療作用，可能是一類藥物共有的作用，不同試驗的結(jié)果還不能肯定哪一種低分子肝素更好。第56頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三FRIC ESSENCE / TIMI-11 B FRAXISLast chest pain72 h 24 h 48 hLMWH dosage120 IU/kg/bid100 IU/kg/bid87 IU/kg/bidTarget aPTT 1.5-2.555-85 s adjusted to reagent by centreTreatment days UFH62.6

25、 / 3 5.2Event rates at day 6 to 8:UFHDalt UFH Enox UFH Fraxi 6DDeath or MI 3.6%3.9% 5.3% 4.1% 3.1% 3.1%Composite endp.7.6% 9.3% 20.2% 18.1% 14.9% 13.8% Meta-analysis data在依諾肝素研究中，硬終點結(jié)果無差異 普通肝素組結(jié)果較差第57頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項第58頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和

26、解釋時應(yīng)注意的事項病人的入選標(biāo)準(zhǔn)病人的排除標(biāo)準(zhǔn)高危和低危病人的比例樣本量的大小是否具備足夠的檢驗效能,來顯示某一事件在兩組的顯著性差別第59頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項隨機情況隨機是否嚴(yán)格隨機是否為雙盲組間應(yīng)均衡，即組間應(yīng)具備可比性入選時病人各項參數(shù)在不同組間無顯著性差別第60頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項用藥的方法途徑劑量療程肝素的使用時間、方法是否按體重計算用藥、靜脈還是皮下給藥抗凝強度(APTT),低分子肝素的抗因子Xa活性水平第61頁

27、，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項不同亞組(如男性與女性、吸煙與不吸煙)不同危險(如TnT增高與不增高、最后一次胸痛是在48小時以內(nèi)還是72到48小時)進行分層比較比較時仍應(yīng)注意樣本量是否足夠來顯示差別第62頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項終點事件的定義及其標(biāo)準(zhǔn)一定將所有原因?qū)е碌乃劳龌蚩偹劳雎首鳛橹饕K點明確和具體化各種診斷或者措施的標(biāo)準(zhǔn)和/或分級心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)緊急血運重建的具體標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)性或難治性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)出血程度的分級標(biāo)準(zhǔn)等第63頁，共6

28、9頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項注意區(qū)分軟終點和硬終點，兩者的重要性迥然不同終點事件按其重要性和客觀性可分為：硬終點(hardendpoint)死亡和心肌梗死軟終點(soft endpoint) 心絞痛和緊急血運重建等觀察時間和隨訪、監(jiān)測情況第64頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注意的事項生存曲線：即事件隨時間變化或隨時間的無事件生存P 值相對危險性(RR)或相對危險性下降(RRR)95%可信限(95% CI)繪制生存曲線統(tǒng)計方法第65頁，共69頁，2022年，5月20日，10點36分，星期三對藥物隨機對照試驗理解、分析和解釋時應(yīng)注