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1、第五章 補(bǔ)體系統(tǒng)第一節(jié) 概 述補(bǔ)體的發(fā)現(xiàn) 1894年, Bordet 實(shí)驗(yàn): 新鮮的 山羊抗霍亂血清 溶解霍亂弧菌Jules Bordet (1870-1961)1919 Nobel Prize概念補(bǔ)體(complement ,C)是存在于人或脊椎動(dòng)物血清與組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)補(bǔ)體系統(tǒng) 是由30余種可溶性蛋白質(zhì)和膜結(jié)合蛋白組成的多分子系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng)的組成和理化性質(zhì) 組成 補(bǔ)體固有成分 經(jīng)典激活途徑的成分(C1、C4、C2) 甘露聚糖結(jié)合凝集素(MBL)激活途徑的 MBL、絲氨酸蛋白酶 旁路激活途徑的成分(P、D、B因子) 共同:C3、C5C9 補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白:C1抑制物、I、H

2、 補(bǔ)體的受體:表達(dá)于不同類型細(xì)胞表面 理化特性 糖蛋白,多為球蛋白 由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 小腸上皮細(xì)胞及脾細(xì)胞等產(chǎn)生 C3含量最高,D因子含量最低 性質(zhì)極不穩(wěn)定,易失活 (5630分鐘使多數(shù)補(bǔ)體失活)補(bǔ)體受體 以其結(jié)合對(duì)象命名,如C1qR、C5aR補(bǔ)體活化的裂解片段 小寫字母表示,如 C3a、C3b具有酶活性的成分或復(fù)合物 加一橫線表示,如 C1,C3bBb已失活的補(bǔ)體成分 符號(hào)前冠以“i”表示,如 iC3b 第二節(jié) 補(bǔ)體的激活概念 在某些激活物質(zhì)的作用下,各補(bǔ)體成分按一定順序,以連鎖的酶促反應(yīng)方式依次活化,并表現(xiàn)出各種生物學(xué)活性的過(guò)程,亦稱補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)經(jīng)典激活途徑 主要激活物質(zhì) 特異性抗體(I

3、gG或IgM)與抗原形成的 免疫復(fù)合物(IC) 參與成分 C1(C1q、C1r、C1s) C4、C2、C3激活過(guò)程Ag-Ab復(fù)合物 C1q C1r活化 C1s 活化 C1酯酶識(shí)別階段 C1識(shí)別免疫復(fù)物 形成C1酯酶活化階段 形成C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2b)、C5轉(zhuǎn)化酶(C4b2b3b)活化過(guò)程MBL途徑 MBL(甘露聚糖結(jié)合凝集素 )主要激活物 多種病原微生物(表面的糖結(jié)構(gòu))參與成分 MBL復(fù)合物 MBL MASP-1 (MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶,水解C3) MASP-2 (水解C4 、C2) C4、C2、C3MBL(結(jié)構(gòu)似C1q)MBL+配體 構(gòu)象改變 激活MASP 活化的MASP 具有與活化的

4、C1s 同樣的生物活性 可水解C4 和C2 激活過(guò)程旁路激活途徑 越過(guò)C1、C4、C2,直接激活C3 不依賴Ab、IC,為非特異性主要激活物質(zhì) 細(xì)菌細(xì)胞壁成分 凝聚的IgA和IgG4、眼鏡蛇毒素等參與成分 C3,B、D、P、H、I 等因子激活過(guò)程 生理準(zhǔn)備階段:低水平C3b和C3轉(zhuǎn)化酶的形成 自身細(xì)胞活化階段: 激活物為C3b或C3bBb,微生物表面缺乏調(diào)節(jié)蛋白,使旁路途徑從準(zhǔn)備階段過(guò)渡到正式激活階段。旁路途徑的兩個(gè)特點(diǎn): 旁路途徑可以識(shí)別“自己”和“非己” 自身細(xì)胞表面,C3b被調(diào)節(jié)蛋白滅活 微生物表面,C3b與B因子形成穩(wěn)定的C3bBb 旁路途徑是補(bǔ)體系統(tǒng)重要的放大機(jī)制 C3bBb催化產(chǎn)生

5、更多C3b 再次參加旁路激活 形成更多C3bBb 補(bǔ)體活化的共同終末效應(yīng)MAC的組裝 C5轉(zhuǎn)化酶啟動(dòng)終末成分(C5、6、7、8、9)活化形成膜攻擊復(fù)合物(MAC)導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解C5轉(zhuǎn)化酶C5C6C7C8(n=12-16)nC9C5b C5a C5b6C5b67C5b6789(MAC)MAC的效應(yīng)機(jī)制MAC形成的小孔使得小的可溶性分子、離子以及水分子自由透過(guò)胞膜,細(xì)胞滲透壓降低,細(xì)胞溶解 致死性Ca2進(jìn)入細(xì)胞使細(xì)胞死亡經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑抗原抗體復(fù)合物病原體表面糖結(jié)構(gòu)細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)C1qrsC4、C2MBL-MASPC4、C2B因子,D因子,P因子C3C5C6C7C8C9MAC前段反應(yīng)共

6、同末端通路三種激活途徑的主要區(qū)別比較項(xiàng)目經(jīng)典途徑旁路途徑激活物固有成份所需離子C3轉(zhuǎn)化酶C5轉(zhuǎn)化酶生物學(xué)作用IgM/IgG13與抗原形成的免疫復(fù)合物細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚IgG4/IgA等C1C9C3、B、D、P因子C5C9Ca+、Mg+Mg+C4b2bC3bBb(P)C4b2b3bC3bnBb(P)在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用參與非特異性免疫在感染早期起作用MBL途徑細(xì)菌等微生物MBL 、MASP C2-C9Ca+、Mg+C4b2bC4b2b3b參與非特異性免疫在感染早期起作用是否依賴Ab是否否第三節(jié) 補(bǔ)體活化的調(diào)控 自身衰變的調(diào)節(jié) C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶均易衰變失活 游離的

7、C4b、C3b、C5b也易失活 補(bǔ)體裂解片斷必須在特定微環(huán)境中才發(fā)揮作用 調(diào)節(jié)因子的作用經(jīng)典途徑的調(diào)節(jié) C1抑制分子(C1INH) 結(jié)合活化的C1r和C1s,使之失去酶解能力C4結(jié)合蛋白(C4bp) 結(jié)合C4b,抑制C4b與C2的結(jié)合 防止C3轉(zhuǎn)化酶的組裝 I因子可裂解 C3b、C4b 裂解C3b為iC3b和C3f, 繼而裂解iC3b為C3c和C3dg 裂解C4b為C4c和C4d 膜輔助蛋白(MCP) 促I因子介導(dǎo)的C4b裂解 I因子裂解 C4b衰變加速因子(DAF)同C2競(jìng)爭(zhēng)與C4b結(jié)合的作用旁路途徑的調(diào)節(jié)抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶的組裝 H因子與B因子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合C3b抑制旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶形成

8、I因子裂解 C3b,H因子作為輔助因子促I因子裂解MAC形成的調(diào)節(jié)同源限制因子(HRF) C8結(jié)合蛋白,干擾C9與C8結(jié)合 膜反應(yīng)性溶解抑制物(MIRL)-CD59 阻礙C7、C8與C5b6復(fù)合物結(jié)合第四節(jié) 補(bǔ)體的生物學(xué)作用參與宿主早期抗感染免疫溶菌、溶細(xì)胞作用 補(bǔ)體激活后,在靶細(xì)胞表面形成MAC,使細(xì)胞被溶解 感染早期,主要通過(guò)旁路途徑和MBL途徑 例 腦膜炎球菌感染 特異性抗體產(chǎn)生后,主要靠經(jīng)典途徑 例 輸血反應(yīng) 調(diào)理作用 C3b、C4b、iC3b促吞噬細(xì)胞的吞噬作用 Ag-氨基端-C3b-羧基端- C3bR-吞噬細(xì)胞引起炎癥反應(yīng) 炎癥介質(zhì)作用(C3a、C4a、C5a、C2a) 過(guò)敏毒素作用(C3a、C4a、C5a) 趨化作用(C3a、C5a、C567)維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定清除免疫復(fù)合物 減少IC的產(chǎn)生,溶解已生成的IC IC-C3b-C3bR-血細(xì)胞大顆粒易被清除清除凋亡細(xì)胞 (C1q、C3b、iC3b)識(shí)別結(jié)合凋亡細(xì)胞 被吞噬細(xì)胞清除意娛樂(lè) 煵搴精參與適應(yīng)性免疫補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的誘導(dǎo) 補(bǔ)體參與免疫細(xì)胞的增殖分化補(bǔ)體參與免疫應(yīng)答的效

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