早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的診治柳國(guó)勝課件

早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受(naishòu)的診治暨南大學(xué)第一(dìyī)附屬醫(yī)院柳國(guó)勝第一頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒

早產(chǎn)(zǎochǎn)兒是一個(gè)特殊的群體，早產(chǎn)(zǎochǎn)的發(fā)生與胎兒發(fā)育情況、母親疾病發(fā)生、胎盤、胎膜、臍帶的異常關(guān)系密切，由于其自身組織器官發(fā)育的不成熟，機(jī)體基礎(chǔ)情況差，出生后往往面臨著嚴(yán)峻的生存挑戰(zhàn)，出現(xiàn)多種早產(chǎn)(zǎochǎn)兒并發(fā)癥,提高其存活率和存活質(zhì)量是圍產(chǎn)工作的極其重要任務(wù)。第二頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒的發(fā)生率顯著(xiǎnzhù)上升早產(chǎn)兒病死率占新生兒病死率的36．5％，早產(chǎn)兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)是足月兒的3倍美國(guó)2005年的早產(chǎn)兒發(fā)生率是12.7%，而1990年只有10.6%，上升了20%2005年中國(guó)(zhōnɡɡuó)早產(chǎn)兒發(fā)生率7.76%GA≤32W喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率極高，62.4%發(fā)生在出生后2周內(nèi)。第三頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受至今無(wú)統(tǒng)一的

概念和診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)兒科醫(yī)師協(xié)會(huì)(2003)：胃潴留量是前2～3次喂奶量1/4～1/2

,胃內(nèi)膽汁(dǎnzhī)潴留或嘔吐,臨床癥狀加重呼吸暫?！?心率↓,血便,腹脹或腹部顏色變化;中國(guó)大多數(shù)研究(2000,邵肖梅)：頻繁嘔吐≥

3次/d,奶量不增或減少＞3d,胃潴留量≥1/3前次奶量;C.Costalos(希臘，2001）:胃潴留量是前4小時(shí)喂奶量的1/2,或腹圍↑2cm;CurryJI(2004,英國(guó)）:頻繁嘔吐3次/d以上,胃潴留量超過(guò)前次喂奶量1/3

,奶量增加困難或持續(xù)減少超過(guò)3d,腹脹,腹圍增加超過(guò)3cm;HAly(2007美國(guó))：胃潴留量＞30%前6h奶量。第四頁(yè)，共七十頁(yè)。2011實(shí)用(shíyòng)新生兒學(xué)大量胃的殘留、腹脹和NEC的前驅(qū)癥狀，但是缺乏普遍一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)估---體格檢查：腹脹、觸痛(chùtònɡ)、腸鳴音是否存在與性質(zhì)；臨床評(píng)估---每次喂奶前抽出的為殘留液的量和性質(zhì)、嘔吐和大便性狀的改變臨床評(píng)估---反復(fù)的呼吸暫停和心動(dòng)過(guò)緩、經(jīng)皮氧飽和度降低和精神萎靡等第五頁(yè)，共七十頁(yè)。2004美國(guó)(měiɡuó)

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Center喂養(yǎng)不耐受(naishòu)的信號(hào)包括：胃潴留或嘔吐腹脹血便（潛血）稀便或腹瀉代謝性酸中毒體溫不穩(wěn)定呼吸暫停反復(fù)發(fā)作高血糖癥第六頁(yè)，共七十頁(yè)。喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的發(fā)病率：胎齡喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受發(fā)生率≤30W55.5%≤32W50.3%≤34W≤37W23.9%13.9%第七頁(yè)，共七十頁(yè)。喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的發(fā)病率體重喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受發(fā)病率≤1000g≤1500個(gè)≤2000g≤2500g93.7%57.8%13.7%9.3%以上數(shù)據(jù)表明，胎齡越小，喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率越高，NICU的大部分極低出生體重兒的體重增長(zhǎng)明顯(míngxiǎn)落后于相應(yīng)胎齡出生的新生兒，即發(fā)生宮外生長(zhǎng)延遲。第八頁(yè)，共七十頁(yè)。喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受與宮外發(fā)育落后

直接導(dǎo)致早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)不良不利于早產(chǎn)兒近期疾病的轉(zhuǎn)歸生后恢復(fù)出生體重時(shí)間延遲同時(shí)也對(duì)遠(yuǎn)期的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響，表現(xiàn)為大腦重量降低、腦細(xì)胞數(shù)量減少、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力降低，關(guān)鍵期的營(yíng)養(yǎng)不良可造成大腦結(jié)構(gòu)和功能(gōngnéng)的永久性損害新生兒出生后早期營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)發(fā)育狀況與某些成年人疾病顯著相關(guān)第九頁(yè)，共七十頁(yè)。喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的因素喂養(yǎng)不耐受胃腸道不成熟解剖結(jié)構(gòu)運(yùn)動(dòng)功能消化吸收......出生前后因素圍生期窒息，機(jī)械通氣，敗血癥......藥物因素：?jiǎn)岱冉档湍c收縮運(yùn)動(dòng)，茶堿類增加食道返流.....第十頁(yè)，共七十頁(yè)。

神經(jīng)調(diào)節(jié)不成熟解剖結(jié)構(gòu)優(yōu)先發(fā)育消化吸收功能不成熟胃腸激素分泌不足胃腸道動(dòng)力不足早產(chǎn)兒胃腸道功能發(fā)育(fāyù)不成熟喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的病因第十一頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒胃腸道解剖(jiěpōu)結(jié)構(gòu)發(fā)育不完善

胃腸道不僅僅是一個(gè)消化吸收營(yíng)養(yǎng)的組織器官，同時(shí)也要完成許多內(nèi)分泌、神經(jīng)、免疫功能胚胎(pēitāi)4周時(shí)，消化道開(kāi)始分化形成原始消化管，原始消化管分為前腸、中腸、后腸隨著發(fā)育過(guò)程不斷進(jìn)展，前腸分化為咽、食管、胃、總膽管開(kāi)口以上的十二指腸以及肝、膽囊、和胰腺。中腸分化為總膽管開(kāi)口以下的小腸以及盲腸、闌尾、升結(jié)腸和右2/3橫結(jié)腸。后腸分化為左1/3橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸和肛管上段在胎齡15周時(shí)，腸道的長(zhǎng)度已經(jīng)達(dá)到足月兒的平均長(zhǎng)度約275cm左右胎齡16周時(shí)，微絨毛已經(jīng)覆蓋小腸粘膜上皮，小腸表面的吸收面積迅速增大到約2.0×105cm2,相當(dāng)于網(wǎng)球場(chǎng)的大小第十二頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒胃腸道運(yùn)動(dòng)(yùndòng)發(fā)育不完善

單發(fā)吞咽動(dòng)作在胚胎發(fā)育的第11周就已經(jīng)出現(xiàn)(chūxiàn)胎齡20周的胎兒已出現(xiàn)非營(yíng)養(yǎng)性吸吮動(dòng)作有節(jié)律的吞咽直到胚胎發(fā)育的晚期才建立胎兒的吞咽主要以“活動(dòng)—靜息”方式進(jìn)行，在活動(dòng)階段吞咽相關(guān)肌肉的收縮頻率達(dá)到2～4次/s，使食物進(jìn)入食管；在靜息階段，主要是食管中、下段肌肉的收縮，使食物進(jìn)入胃腔小于32周的小早產(chǎn)兒，與34周以上的早產(chǎn)兒或足月兒相比吸吮力弱，吞咽不協(xié)調(diào)第十三頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒胃腸道運(yùn)動(dòng)發(fā)育(fāyù)不完善早產(chǎn)兒的食管括約肌的傳導(dǎo)速度比足月兒要慢，食管下段括約肌壓力也是比較低的，表現(xiàn)為非蠕動(dòng)性的食管運(yùn)動(dòng)，不能有效地將食物推進(jìn)早產(chǎn)兒食管下段括約肌的靜止壓力只有4mmhg,足月兒是18mmhg,增加腹壓，易發(fā)生胃食道返流（GER），反射性引起呼吸暫停早產(chǎn)兒胃排空延遲。人胎兒胃的蠕動(dòng)在發(fā)育到20～25周開(kāi)始出現(xiàn)(chūxiàn)，到30～31周開(kāi)始有胃的排空，早產(chǎn)兒胃的排空速度與足月兒相比要慢許多，容易出現(xiàn)胃內(nèi)容物的潴留胃的排空一方面與胃腸動(dòng)力關(guān)系密切，另一方面也與胃內(nèi)液體的滲透壓、濃度有關(guān)第十四頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒胃腸道運(yùn)動(dòng)(yùndòng)發(fā)育不完善發(fā)育到第11周時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始小腸的收縮，有效的腸蠕動(dòng)開(kāi)始于胚胎發(fā)育中期胎齡28周以前小腸的蠕動(dòng)是非常緩慢地，27～30周胎齡時(shí)蠕動(dòng)是無(wú)序的混亂的胎齡33～34周代表胃腸運(yùn)動(dòng)功能逐漸成熟的消化間期移行(yíxínɡ)運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）出現(xiàn)隨著胎齡的增大，小腸運(yùn)動(dòng)的頻率、振幅和時(shí)間逐漸增加，出現(xiàn)向前推進(jìn)的活動(dòng)足月時(shí)才可測(cè)得清晰的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ時(shí)相的移動(dòng)性的運(yùn)動(dòng)復(fù)合波,標(biāo)志著胃腸運(yùn)動(dòng)功能逐漸成熟第十五頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒消化吸收功能(gōngnéng)發(fā)育不完善

壁細(xì)胞出現(xiàn)于第11周的胚胎(pēitāi)鹽酸的分泌直到32周末才開(kāi)始小于32周的早產(chǎn)兒胃酸的分泌是非常有限的，生后24～48h胃內(nèi)的PH大概是5.5～7.0，（而足月兒胃內(nèi)的PH是2.0～3.0）早產(chǎn)兒生后從第一周到第四周，在胃泌素等的刺激下，胃酸的分泌成倍增加，胃酸被認(rèn)為是胃腸道防御微生物侵害的第一道防線第十六頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒消化吸收功能發(fā)育(fāyù)不完善胃腺主細(xì)胞能分泌胃蛋白酶和胃蛋白酶原樣物質(zhì)，早在胚胎第8～9周胃壁內(nèi)的主細(xì)胞就能分泌這兩種物質(zhì)，而且發(fā)現(xiàn)粘膜上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞也能夠分泌胃蛋白酶原胃蛋白酶原分泌后必須等待鹽酸的活化才能發(fā)揮分解蛋白質(zhì)的作用蛋白質(zhì)在胃的酸性環(huán)境中開(kāi)始(kāishǐ)水解，通過(guò)遠(yuǎn)端腸道內(nèi)的不同的蛋白酶進(jìn)一步分解代謝與胃酸的分泌是非常相似的，胎齡24周已經(jīng)可以檢測(cè)到腸激酶，但是活性僅相當(dāng)于足月兒的25%，由此限制了蛋白質(zhì)的消化第十七頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒消化吸收功能(gōngnéng)發(fā)育不完善早產(chǎn)兒開(kāi)始進(jìn)食后，食物刺激小腸粘膜上皮分泌腸激酶，腸激酶進(jìn)一步催化無(wú)活性的胰蛋白酶原轉(zhuǎn)化為有活性的胰蛋白酶，經(jīng)過(guò)腸腔內(nèi)的消化，小分子多肽和氨基酸通過(guò)微絨毛毛細(xì)血管吸收(xīshōu)和轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白酶通常在胎齡24周就已出現(xiàn)，且具有完整的功能Mihatsch等應(yīng)用早產(chǎn)兒水解蛋白配方奶和早產(chǎn)兒標(biāo)準(zhǔn)配方奶進(jìn)行臨床試驗(yàn)表明含有水解蛋白的配方奶比普通的配方奶更容易消化吸收，明顯縮短達(dá)到全胃腸營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間，減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生第十八頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒消化吸收功能(gōngnéng)發(fā)育不完善早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒，由于肝內(nèi)膽汁酸的合成和回腸內(nèi)膽汁酸的再吸收都很低，十二指腸內(nèi)的膽汁酸濃度也是很低的，影響脂肪的吸收給予極低出生體重兒少量的腸內(nèi)喂養(yǎng)或靜脈營(yíng)養(yǎng)，脂肪酸攝入不足，尤其是多不飽和脂肪酸攝入不足，在神經(jīng)組織的形成、炎癥反應(yīng)方面(fāngmiàn)往往造成潛在的嚴(yán)重后果早產(chǎn)兒體內(nèi)的蔗糖酶、麥芽糖酶、異麥芽糖酶的活性已經(jīng)接近足月兒，而乳糖酶的活性在生后24～40周迅速升高，接受早期腸內(nèi)喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒生后10天、28天，乳糖酶的活性分別提高60%和100%第十九頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育(fāyù)不完善胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)發(fā)生(fāshēng)始于胎齡4周許8～9周時(shí)已經(jīng)形成了肌層神經(jīng)叢，2～3周后形成粘膜下神經(jīng)叢，到胎齡12～14周時(shí)直腸內(nèi)神經(jīng)叢發(fā)育完成大多數(shù)的腸內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和胃腸激素如5-TH、胰高血糖素、胰島素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素、胃動(dòng)素、血管活性腸肽等至胎齡24周時(shí)已經(jīng)能夠檢測(cè)到胎齡25周時(shí)才能檢測(cè)到胃腸運(yùn)動(dòng)的信號(hào)腸內(nèi)神經(jīng)與效應(yīng)器的聯(lián)系到26周時(shí)完成隨后腸內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞繼續(xù)分化直至2歲時(shí)完成第二十頁(yè)，共七十頁(yè)。調(diào)節(jié)其他(qítā)激素釋放消化腺的分泌(fēnmì)和消化道運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)(yíngyǎng)作用胃腸激素由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，與神經(jīng)系統(tǒng)一起共同調(diào)節(jié)消化道的運(yùn)動(dòng)、分泌、和吸收。第二十一頁(yè)，共七十頁(yè)。兩種常見(jiàn)(chánɡjiàn)胃腸激素的研究進(jìn)展血管(xuèguǎn)活性腸肽（VIP）的研究進(jìn)展胃動(dòng)素（MOT）的研究進(jìn)展第二十二頁(yè)，共七十頁(yè)。1972年，由Said和Mutt首先將其從豬小腸(xiǎocháng)中分離出來(lái)1967年，Said等首先發(fā)現(xiàn)豬肺的提取物含有(hányǒu)很強(qiáng)的血管活性物質(zhì)VIP的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)和分離第二十三頁(yè)，共七十頁(yè)。VIP在體內(nèi)(tǐnèi)分布VIP在體內(nèi)(tǐnèi)分布極其廣泛，分布于胃、腸、胰、呼吸道、肺、腎上腺、泌尿生殖系、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)但以神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道濃度最高。胃底十二指腸(shíèrzhǐcháng)食管胰腺少量分布空腸回腸直腸大量分布第二十四頁(yè)，共七十頁(yè)。主要活性成分為V7-28，是一種(yīzhǒnɡ)代謝不穩(wěn)定多肽與垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）結(jié)構(gòu)(jiégòu)很相似

VIP及其受體的cDNA基因已經(jīng)(yǐjing)被克隆并表達(dá)

VIP受體（VIP-R）是一種與G蛋白偶聯(lián)7次的跨膜糖蛋白

4123VIP活性結(jié)構(gòu)和受體國(guó)際藥理學(xué)協(xié)會(huì)對(duì)VIP的受體進(jìn)行了同一命名，分別VPAC1、VPAC2、PAC1。VIP與VPAC1和VPAC2的親和力較高，而與PAC1則沒(méi)有明顯的親和力第二十五頁(yè)，共七十頁(yè)。

VIP分泌(fēnmì)機(jī)制及其調(diào)節(jié)

VIP分泌機(jī)制(jīzhì)及其調(diào)節(jié)結(jié)腸(jiécháng)直腸肌間神經(jīng)細(xì)胞分泌VIP高滲氯化鈉

食物的機(jī)械性刺激

副交感神經(jīng)使靜脈血中VIP水平和頜下腺分泌液中VIP含量升高

第二十六頁(yè)，共七十頁(yè)。血管活性腸肽在消化道的生理(shēnglǐ)作用4.促進(jìn)胰液(yíyè)素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素釋放5.胚胎期促進(jìn)(cùjìn)消化道上皮生長(zhǎng)，腸管淋巴組織的發(fā)育和成熟。1.降低食管下端括約肌壓力；2.抑制胃收縮促進(jìn)胃的受容性擴(kuò)張3.抑制水和氨基酸的吸收，調(diào)節(jié)腸道粘膜的滲透性抑制直腸平滑肌的緊張性收縮VIP有營(yíng)養(yǎng)腸道的作用VIP第二十七頁(yè)，共七十頁(yè)。血管(xuèguǎn)活性腸肽的產(chǎn)生VIP開(kāi)始出現(xiàn)于第10周的人的胚胎VIP的分泌(fēnmì)最早是在肌間神經(jīng)叢妊娠第25～30周時(shí)則主要由粘膜下神經(jīng)叢分泌，此時(shí)分泌的激素可能調(diào)節(jié)位于粘膜下層腺細(xì)胞的分泌在以后的發(fā)育過(guò)程中逐漸升高，出生時(shí)已達(dá)成人水平。第二十八頁(yè)，共七十頁(yè)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)小腸粘膜內(nèi)VIP受體數(shù)量與場(chǎng)內(nèi)攝入奶量呈正相關(guān)VIPVIP喂養(yǎng)不耐受與血管(xuèguǎn)活性腸肽的關(guān)系？喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的動(dòng)物模型早產(chǎn)兒喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的研究第二十九頁(yè)，共七十頁(yè)。胃動(dòng)素（MOT）的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)和分離

胃動(dòng)素首次由J.C.Brown于1970年在狗的十二指腸提取液中發(fā)現(xiàn)。胃動(dòng)素結(jié)構(gòu)(jiégòu)是在VictorMutt實(shí)驗(yàn)室在純化一段豬小腸中的膽囊收縮索（CCK）的時(shí)候確定。

第三十頁(yè)，共七十頁(yè)。由小腸上皮內(nèi)的是細(xì)胞嗜鉻產(chǎn)生的，由22個(gè)氨基酸殘基組成。研究發(fā)現(xiàn)8-11周的小胎兒(tāiér)已經(jīng)可以檢測(cè)到胃動(dòng)素細(xì)胞，12-15周胎齡的胎兒胃動(dòng)素的分布與成人是相似的。胃動(dòng)素受體在十二指腸和胃中的腸內(nèi)神經(jīng)、平滑肌、消化道迷走神經(jīng)末端均有較高的濃度。胃動(dòng)素（MOT）第三十一頁(yè)，共七十頁(yè)。胃動(dòng)素的分泌(fēnmì)機(jī)制及其調(diào)節(jié)

胃動(dòng)素是唯一的一個(gè)在消化間期周期性釋放的胃腸激素在空腹?fàn)顟B(tài)下，胃動(dòng)素每80～120分鐘周期性分泌，介導(dǎo)從胃到小腸的移行復(fù)合運(yùn)動(dòng)第三期進(jìn)餐后經(jīng)2～8小時(shí)（由進(jìn)食的量和性質(zhì)決定(juédìng)）其分泌高峰逐漸降為正常，同時(shí)消化道轉(zhuǎn)為進(jìn)餐后運(yùn)動(dòng)模式胃動(dòng)素細(xì)胞根據(jù)生物鐘的信號(hào)特點(diǎn)周期性的釋放胃動(dòng)素多肽進(jìn)入機(jī)體循環(huán)中。

第三十二頁(yè)，共七十頁(yè)。胃動(dòng)素的生理(shēnglǐ)作用促進(jìn)胃蛋白酶和胰液(yíyè)的分泌作為中樞(zhōngshū)神經(jīng)遞質(zhì)參與長(zhǎng)期的能量調(diào)節(jié)增加直腸的順應(yīng)性增加直腸內(nèi)容積誘導(dǎo)LES的局部緊張性收縮誘導(dǎo)MMC，促進(jìn)胃十二指腸排空誘導(dǎo)膽囊的排空MOT第三十三頁(yè)，共七十頁(yè)。胃動(dòng)素細(xì)胞出現(xiàn)在胎齡12～15周的胎兒小腸上皮內(nèi)，分布與成人相似隨著胎齡的增大，血漿MOT水平逐漸升高M(jìn)OT啟動(dòng)MMC，其鋒濃度與MMCⅢ同時(shí)出現(xiàn)MOT水平反映胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元生長(zhǎng)發(fā)育水平早產(chǎn)兒血漿MOT水平與胃腸道發(fā)育(fāyù)成熟的關(guān)系第三十四頁(yè)，共七十頁(yè)。早產(chǎn)兒血漿VIP、MOT水平與喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受的臨床研究1了解早產(chǎn)兒生后14天內(nèi)VIP、MOT水平變化趨勢(shì)2探討VIP、MOT水平變化與喂養(yǎng)不耐受的關(guān)系3探討早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的相關(guān)影響因素第三十五頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)對(duì)象和方法納入標(biāo)準(zhǔn)1.2008.10--2009.4我院和順德區(qū)婦幼保健院出生的（胎齡＜37周）早產(chǎn)兒；

2.符合喂養(yǎng)不耐受(naishòu)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：頻繁嘔吐≥

3次/d,奶量不增或減少＞3d,胃潴留量≥1/3前次奶量（中華兒科雜志，2000,邵肖梅）；3.生后12h入院，住院時(shí)間≥14天。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.先天消化道畸形；2.確診的NEC患兒；第三十六頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)對(duì)象和方法試驗(yàn)分組：根據(jù)(gēnjù)喂養(yǎng)不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為：喂養(yǎng)不耐受組（FI）53例和喂養(yǎng)耐受組（FT）59例每組根據(jù)胎齡個(gè)分為三個(gè)亞組即：GA≤32W（a亞組）FIa：23例，F(xiàn)Ta：11例32W＜GA≤34W（b亞組）FIb：20例，F(xiàn)Tb:21例34W＜GA＜37W(c亞組）FIc：10例，F(xiàn)Tc:27例第三十七頁(yè)，共七十頁(yè)。收集臨床(línchuánɡ)病例的一般情況分組GA≤32W32WGA≤34W34W＜GA＜37W喂養(yǎng)不耐受組232010喂養(yǎng)耐受組112127合計(jì)344147喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率67.6%48.8%37.0%產(chǎn)前因素：其中窒息32例，產(chǎn)前使用GCs54例，母體異常14例，胎膜早破44例，羊水(yángshuǐ)異常18例，臍帶異常28例，剖腹產(chǎn)66例；生后因素:高膽47例，圍生期感染47例，貧血66例RDS27例，使用PS34例，機(jī)械通氣16例第三十八頁(yè)，共七十頁(yè)。標(biāo)本(biāoběn)采集及處理112例早產(chǎn)兒均于出生后12h內(nèi)入院，喂奶前，空腹條件下抽取靜脈血2ml，注入預(yù)冷的含有7.5%草酸鈉（EDTA-Na2）30μl和抑肽酶40μl的試管中，混勻，4.0℃3000rpm離心10min，分離血漿1ml，在－80.0℃保存。全部標(biāo)本收齊后，提取后測(cè)定：取血漿1ml,緩慢加入4.0℃預(yù)冷的丙酮2ml混勻，4.0℃3000rpm離心15min，將上清液倒入西林瓶中，置于空調(diào)下吹干。測(cè)定前用緩沖液0.5ml溶解。應(yīng)用(yìngyòng)放射免疫法測(cè)定血漿VIP、MOT水平。（試劑盒由解放軍總醫(yī)院東亞免疫技術(shù)研究所提供）第三十九頁(yè)，共七十頁(yè)。40技術(shù)(jìshù)路線FI組FIaFIbFIcFT組FTaFTbFTc新生兒空腹靜脈血放射免疫法測(cè)定血漿VIP、MOT水平研究(yánjiū)對(duì)象和方法第四十頁(yè)，共七十頁(yè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(fāngfǎ)組間對(duì)比應(yīng)用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)(shèjì)的方差分析，多組均數(shù)間的比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料的方差分析，計(jì)量資料比較用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s），率的比較采用x2檢驗(yàn)，多因素分析采用非條件logistic回歸分析，以а=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。第四十一頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果FT組和FI組生后14天血漿(xuèjiāng)VIP水平變化趨勢(shì)的比較(x±s)測(cè)量時(shí)間效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=20.77，P=0.000）測(cè)量時(shí)間與血漿(xuèjiāng)VIP水平之間交互效應(yīng)也有統(tǒng)計(jì)學(xué)（F=13.89，P=0.000）VIP水平在生后14天內(nèi)呈線性變化（F=23.54，P=0.000）兩組間血漿VIP水平不同，F(xiàn)I組低于FT組（F=71.21，P=0.000）分組例數(shù)d1d4d7d14FT組59197.3±63.2194.8±30.7204.6±34.1202.2±47.6FI組53128.6±45.5143.5±32.4165.8±30.5198.4±40.8第四十二頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果生后14天血漿(xuèjiāng)VIP水平變化趨勢(shì)的比較

d14d7d4d1測(cè)量時(shí)間200180160140120VIP（pg/ml）FTFIFT組和FI組生后14天內(nèi)呈線性變化，但變化的幅度和趨勢(shì)不一樣，F(xiàn)I組在每個(gè)測(cè)量時(shí)間(shíjiān)點(diǎn)的血漿VIP水平均低于FT組。

第四十三頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果FT組和FI組生后14天血漿(xuèjiāng)MOT水平變化趨勢(shì)的比較(x±s)測(cè)量時(shí)間效應(yīng)(xiàoyìng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=541.77，P=0.000）測(cè)量時(shí)間與血漿MOT水平變化趨勢(shì)之間交互效應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)（F=2.14，P=0.095）MOT水平在生后14天內(nèi)呈線性變化（F=819.97，P=0.000）兩組間血漿MOT水平不同，F(xiàn)I組低于FT組（F=43.84，P=0.000）分組例數(shù)d1d4d7d14FT組59208.5±52.2268.0±62.0337.8±64.3202.2±47.6FI組53142.3±50.1173.4±46.3267.8±80.5365.2±109.9第四十四頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果生后14天血漿MOT水平(shuǐpíng)變化趨勢(shì)的比較

d14d7d4d1測(cè)量時(shí)間400300200100MOT(pg/ml)FT組FI組

FT組和FI組在生后14天內(nèi)均呈線性增加，變化的趨勢(shì)相同，但每個(gè)測(cè)量(cèliáng)時(shí)間點(diǎn)的血漿MOT水平FI組均低于FT組。第四十五頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果

不同胎齡早產(chǎn)兒出生(chūshēng)第一天血漿VIP、MOT水平比較（X±Spg/ml）

胎齡例數(shù)VIPMOTGA≤32W34117.7±25.0143.6±58.532W＜GA≤34W41135.0±30.8169.5±32.934W＜GA＜37W37241.0±47.9221.0±52.3各個(gè)胎齡組間的VIP水平差別（F=125.95,

P＜0.05）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(yìyì)，經(jīng)多個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較的SNK檢驗(yàn)（α=0.05水準(zhǔn)），3個(gè)胎齡組每?jī)蓛芍g血漿VIP水平均數(shù)差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明早產(chǎn)兒血漿VIP水平隨胎齡的增大而升高。各個(gè)胎齡組間的空腹血漿MOT水平差別（F=24.25,

P＜0.05）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)多個(gè)樣本均數(shù)間兩兩比較的SNK檢驗(yàn)（α=0.05水準(zhǔn)），3個(gè)胎齡組每?jī)蓛芍g血漿MOT水平均數(shù)差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明血漿MOT水平隨胎齡的增大而升高。第四十六頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果不同(bùtónɡ)胎齡早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的持續(xù)時(shí)間(x±sd)胎齡（GA）例數(shù)喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間GA≤32W2320.1±13.332W＜GA≤34W205.6±3.734W＜GA＜37W104.8±2.2第四十七頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果喂養(yǎng)不耐受(naishòu)的早產(chǎn)兒出生第1天血漿VIP水平與喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間的相關(guān)性210.00180.00150.00120.0090.0060.00血漿VIP水平（pg/ml）

403020100

確定系數(shù)（R）=0.638喂養(yǎng)(wèiyǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間（d）r=-0.799，P=0.000經(jīng)直線回歸分析認(rèn)為早產(chǎn)兒出生時(shí)血漿VIP水平與喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間呈負(fù)的直線關(guān)系直線回歸方程為：Y=33.56－0.180x，該方程用于預(yù)測(cè)效果好。第四十八頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果喂養(yǎng)不耐受的早產(chǎn)兒出生第1天血漿(xuèjiāng)MOT水平與喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間的相關(guān)性200.00150.00100.0050.00302520151050確定相關(guān)系數(shù)（R）=0.834血漿(xuèjiāng)MOT水平（pg/ml)喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間（d）

r=－0.913，P=0.000經(jīng)直線回歸分析認(rèn)為早產(chǎn)兒出生時(shí)血漿MOT水平與喂養(yǎng)不耐受持續(xù)時(shí)間呈負(fù)的直線關(guān)系直線回歸方程為：Y=36.31－0.191X，該方程用于預(yù)測(cè)效果好。第四十九頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果不同(bùtónɡ)日齡兒早產(chǎn)兒腸內(nèi)喂養(yǎng)量與血漿VIP水平的相關(guān)性分析日齡腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量ml/kg.dVIP(pg/ml)

r

Pd118.6±11.5163.9±65.50.670.000d455.8±34.6169.9±40.60.450.000d7100.3±41.6185.7±41.50.200.035d14154.4±44.6200.3±44.3—0.180.057

不同日齡早產(chǎn)兒生后第1--7天腸內(nèi)喂養(yǎng)量隨VIP水平增加而增大且呈直線(zhíxiàn)趨勢(shì)。（Person相關(guān)系數(shù)r＞0,P＜0.05）認(rèn)為腸內(nèi)喂養(yǎng)量與VIP水平呈正的直線相關(guān)。7--14天VIP水平則與腸內(nèi)喂養(yǎng)量呈負(fù)相關(guān)（r=－0.181,P

＞0.05）,尚不能認(rèn)為兩者的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第五十頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果不同日齡早產(chǎn)兒腸內(nèi)喂養(yǎng)量與血漿(xuèjiāng)MOT水平的相關(guān)性分析日齡腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)量ml/kg.dMOT(pg/ml)

r

Pd118.6±11.5176.3±60.80.490.000d455.8±34.6222.0±72.40.470.000d7100.3±41.6303.5±80.70.450.000d14154.4±44.6407.4±111.80.450.000不同日齡早產(chǎn)兒生后第1--14天腸內(nèi)喂養(yǎng)量隨MOT水平增加而增大且呈直線趨勢(shì)。(Person相關(guān)系數(shù)r＞0,P＜0.05）,認(rèn)為(rènwéi)腸內(nèi)喂養(yǎng)量與胃腸激素MOT水平呈正的直線相關(guān)。認(rèn)為兩者的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第五十一頁(yè)，共七十頁(yè)。

胎齡

出生體重

產(chǎn)前是用糖皮質(zhì)激素早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受(naishòu)10個(gè)可能的危險(xiǎn)因素RDS

使用呼吸機(jī)

宮內(nèi)窘迫

胎盤異常

母體異常喂養(yǎng)不耐受(naishòu)的危險(xiǎn)因素喂養(yǎng)不耐受的危險(xiǎn)(wēixiǎn)因素研究結(jié)果圍產(chǎn)期感染1分鐘Apgar評(píng)分第五十二頁(yè)，共七十頁(yè)。研究(yánjiū)結(jié)果早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受危險(xiǎn)因素(yīnsù)的Logistic回歸分析影響因素

OR

POR95%CI胎齡0.30

0.0030.138～0.654產(chǎn)前用激素0.150.0020.045～0.514宮內(nèi)窘迫7.42

0.0012.175～25.29胎盤異常6.86

0.0031.903～24.75圍產(chǎn)期感染5.19

0.0021.845～14.61第五十三頁(yè)，共七十頁(yè)。

持續(xù)(chíxù)微量胃內(nèi)滴注微量經(jīng)幽門腸內(nèi)滴注調(diào)節(jié)喂養(yǎng)間隔改變喂養(yǎng)(wèiyǎng)方式胃動(dòng)力(dònglì)藥物微生態(tài)制劑肽類激素藥物胃內(nèi)饑餓激素（ghrelin)胰島素胃動(dòng)素激動(dòng)劑—紅霉素等普瑞博思嗎叮啉金雙歧媽咪愛(ài)等腸道益生菌目前常用的改善喂養(yǎng)不耐受的策略第五十四頁(yè)，共七十頁(yè)。喂養(yǎng)不耐受(naishòu)的治療方法非藥物治療(zhìliáo)：促進(jìn)胃腸功能、減少胃腸功能紊亂藥物治療：促動(dòng)力藥物通過(guò)加快胃排空和增加小腸動(dòng)力克服這種功能上的不成熟。第五十五頁(yè)，共七十頁(yè)。非藥物(yàowù)治療母乳喂養(yǎng)情況允許時(shí)盡早開(kāi)奶微量喂養(yǎng)(wèiyǎng)非營(yíng)養(yǎng)性吸吮刺激排便撫觸第五十六頁(yè)，共七十頁(yè)。紅霉素小劑量（3mg/kg）的紅霉素能夠觸發(fā)新生兒腸道移行整合運(yùn)動(dòng)的開(kāi)始(kāishǐ)大劑量紅霉素（10-12.5mg/kg）能夠刺激新生兒胃竇收縮第五十七頁(yè)，共七十頁(yè)。紅霉素隨機(jī)雙盲對(duì)照研究對(duì)象:極低出生(chūshēng)體重兒（91例）方法：實(shí)驗(yàn)組給予大劑量紅霉素（12.5mg/kg,口服q6h*14天）。結(jié)果：治療組較短達(dá)足量喂養(yǎng)時(shí)間（26：38天）及腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間（23：33天）。減少了腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)膽汁淤積的病例數(shù)（18：37例）。較少發(fā)生遲發(fā)型敗血癥，安全性方面如QT間期、糞便菌群無(wú)差異。第五十八頁(yè)，共七十頁(yè)。紅霉素Nuntnarumit在<32周早產(chǎn)兒（治療組46例）的隨機(jī)雙盲對(duì)照(duìzhào)研究。入組對(duì)象是24小時(shí)內(nèi)兩次胃內(nèi)殘余量>喂養(yǎng)量的50%給予紅霉素10mg/kg，q6h，2天，然后4mg/kg，q6h，5天。結(jié)論：治療組嬰兒明顯縮短達(dá)足量喂養(yǎng)的時(shí)間（7：13天），很少禁食（1：9），縮短了腸外營(yíng)養(yǎng)的天數(shù)，兩組病死率及幽門狹窄發(fā)生率無(wú)差異。第五十九頁(yè)，共七十頁(yè)。META分析(fēnxī)結(jié)論紅霉素治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受盡快達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間，縮短住院時(shí)間，降低膽汁淤積的發(fā)生率，對(duì)于較快恢復(fù)出生(chūshēng)體重和減少靜脈營(yíng)養(yǎng)天數(shù)結(jié)果還是不能肯定。使用小劑量或大劑量紅霉素均有效果，使用大劑量紅霉素的文獻(xiàn)相對(duì)較少，用藥的安全性尚有待研究。目前建議小劑量?jī)?yōu)于大劑量用藥。第六十頁(yè)，共七十頁(yè)。胃復(fù)安

作用機(jī)理：增加食管下段括約肌的壓力，增加食管、胃和小腸的蠕動(dòng)，同時(shí)在胃收縮(shōus