臨床中的應(yīng)用課件

藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用1第一節(jié)臨床最佳給藥方案臨床給藥方案：指確定藥物的劑型、給藥途徑、給藥間隔、給藥劑量和療程等。臨床最佳給藥方案：根據(jù)臨床個(gè)體病人具有的病情設(shè)計(jì)，以最佳給藥途徑、優(yōu)良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔，使治療達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)，特別是使治療既產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)、能夠滿足治療目的要求的給藥方案稱為臨床最佳給藥方案。第一節(jié)臨床最佳給藥方案臨床給藥方案：指確定藥物的劑型、給2基本要求：保證血藥濃度達(dá)到有效治療濃度水平以上且不引起毒性反應(yīng)。目的是力求使患者血藥濃度達(dá)到并維持在有效治療濃度范圍之內(nèi)。

決定給藥方案的因素：藥物的效應(yīng)與毒性，藥物動(dòng)力學(xué)因素，患者的生理狀態(tài)、病理狀態(tài)，給藥劑型、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互作用、病人的順從性及其它環(huán)境等。

基本要求：保證血藥濃度達(dá)到有效治療濃度水平以上且不引起毒性反3制定給藥方案的步驟：根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑。根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物的半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔。根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最適給藥劑量（包括負(fù)荷劑量和維持劑量）。將前三步確定的試用方案用于病人，觀察療效與反應(yīng)，監(jiān)測血藥濃度，進(jìn)行安全性和有效性評價(jià)與劑量調(diào)整，直至獲得臨床最佳給藥方案制定給藥方案的步驟：4第二節(jié)個(gè)體化給藥方案一、根據(jù)群體平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案（一）根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案根據(jù)t1/2設(shè)計(jì)臨床給藥方案大致分為以下三種類型按t1/2給藥(τ=t1/2)：對于中速處置類藥物(t1/2=4～8h范圍)，為迅速達(dá)到有效治療濃度，臨床多采用按t1/2給藥(τ=t1/2)，首次給以負(fù)荷劑量的給藥方案。第二節(jié)個(gè)體化給藥方案一、根據(jù)群體平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方5t1/2較短的藥物：對于t1/2很短的藥物(如超速處置藥物t1/2≤1h和快速處置藥物t1/2在1~4h)，根據(jù)藥物治療窗的大小，選擇給藥方案：若治療窗較寬的藥物，可采用適當(dāng)加大給藥劑量，適當(dāng)延長給藥間隔，但要使給藥間隔末期仍能保持有效血藥濃度水平，如青霉素G，t1/2=0.75h，其中毒濃度比有效濃度大100倍，給藥間隔可延長。若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注給藥方案，給藥速度為k0=CsskV，或在一天內(nèi)多次給藥，否則劑量增加，使毒性增加。t1/2較短的藥物：對于t1/2很短的藥物(如超速處置藥物t6t1/2特別長的藥物：對于t1/2較長的藥物(如慢或極慢處置類藥物t1/2＞8h)，若按t1/2給藥則可能引起血藥濃度較大的波動(dòng)，臨床多采用適當(dāng)縮短給藥間隔、多次分量給藥方案，以減小血藥濃度波動(dòng)性。洋地黃毒苷，t1/2=9d，如按半衰期給藥，血藥濃度波動(dòng)太大，應(yīng)將總劑量分次服用，一天一次比較安全。t1/2特別長的藥物：對于t1/2較長的藥物(如慢或極慢處置7對于非線性藥物動(dòng)力學(xué)特性的藥物，t1/2隨給藥劑量增加而延長，血藥濃度與給藥劑量不呈正比關(guān)系。為保證臨床用藥的安全性和有效性，治療藥物監(jiān)測對該類藥物具有非常重要的意義對于腎功能減退患者，t1/2隨患者腎功能變化而變動(dòng)，所以臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，必須根據(jù)患者t1/2變化來調(diào)整給藥方案。對于非線性藥物動(dòng)力學(xué)特性的藥物，t1/2隨給藥劑量增加而延長8（二）根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度作為制定給藥方案的最適指標(biāo)其中k，V或Cl，F(xiàn)是恒定的，可通過調(diào)節(jié)X0或τ以達(dá)到治療所需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的（二）根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度作為9例題妥布霉素要求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為2.5μg/ml，F(xiàn)＝1，t1/2=2.15h，V=26.81L，設(shè)τ＝8h，問劑量為多少？解：

例題妥布霉素要求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為2.5μg/ml，F(xiàn)＝1，10(三)根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)設(shè)計(jì)給藥方案1、藥物治療指數(shù)藥物治療指數(shù)(therapeuticindex,

TI)系指藥物中毒或致死劑量與有效劑量的比值。對臨床實(shí)用藥物來說是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度的比值。多劑量給藥應(yīng)有一個(gè)最佳的給藥周期，以使穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的比值低于治療指數(shù)，確保臨床用藥的安全性和有效性。

(三)根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)設(shè)計(jì)給藥方案1、藥物治療指數(shù)11

MTC為最低中毒濃度；MEC為最低有效治療濃度。

單室模型多劑量靜脈注射給藥：

則允許最大給藥周期

或MTC為最低中毒濃度；MEC為最低有效治療濃度。12對于治療指數(shù)小的藥物，臨床多采用靜脈滴注給藥。在藥物劑型設(shè)計(jì)方面，制成常規(guī)制劑則給藥必須頻繁。若制成緩釋制劑，藥物按一級速率緩慢釋放，則藥物吸收慢，與比值小，即使劑量增大，給藥周期延長，仍可保持與的比值小于TI。對于治療指數(shù)較大、血藥濃度或組織濃度允許有較大幅度波動(dòng)的藥物，按多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案安全且方便。對于治療指數(shù)小的藥物，臨床多采用靜脈滴注給藥。在藥物劑型設(shè)計(jì)132、重復(fù)靜脈注射給藥方案設(shè)計(jì)

單室模型藥物重復(fù)靜脈注射給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的函數(shù)關(guān)系式為：t=0時(shí)t=τ時(shí)2、重復(fù)靜脈注射給藥方案設(shè)計(jì)單室模型藥物重復(fù)靜脈注射給藥達(dá)14例題已知某藥k＝0.55h-1，V＝1.5L/kg，現(xiàn)有某體重40kg患者，需多次靜脈注射給藥，欲使該藥最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度為12μg/L，最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度為25μg/L，請計(jì)算給藥間隔時(shí)間。例題已知某藥k＝0.55h-1，V＝1.5L/kg，現(xiàn)有某體15例題某抗生素t1/2＝3h，V＝200ml/kg，其治療有效濃度范圍為5～15μg/ml，當(dāng)血藥濃度大于20μg/ml可觀察到毒副作用，現(xiàn)多次靜脈注射，使其血藥濃度保持在5～15μg/ml，給藥方案如何制訂？例題某抗生素t1/2＝3h，V＝200ml/kg，其治16解：①求τ②求X0解：①求τ17③檢查給藥方案設(shè)計(jì)結(jié)果③檢查給藥方案設(shè)計(jì)結(jié)果183、血管外重復(fù)給藥方案設(shè)計(jì)

3、血管外重復(fù)給藥方案設(shè)計(jì)19例題已知某藥物的生物半衰期為7h，臨床要求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度不超過30μgml-1，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度不小于15μgml-1，該藥口服后達(dá)峰濃度的時(shí)間為2h，若每次口服0.25g的片劑，試計(jì)算合適的給藥間隔時(shí)間。例題已知某藥物的生物半衰期為7h，臨床要求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度204、靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)對于t1/2短/治療指數(shù)小的藥物，為避免頻繁用藥的麻煩和減少血藥濃度的波動(dòng)性，臨床多采用靜脈滴注給藥方案。單室模型靜脈滴注給藥，穩(wěn)態(tài)血藥濃度

雙室模型靜脈滴注給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度4、靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)對于t1/2短/治療指數(shù)小的藥物，為21某患者體重50kg，靜脈滴注慶大霉素，滴速k0=115.38mgh-1，滴注時(shí)間為2.08h。已知慶大霉素表觀分布容積V=0.25Lkg-1，消除速率常數(shù)k=0.347h-1，最適血藥濃度為4~8μgml-1，問k0是否合適？若不合適，應(yīng)做如何調(diào)整？例題某患者體重50kg，靜脈滴注慶大霉素，滴速k0=115.322給藥方案調(diào)整，以最適血藥濃度的上下限分別作為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，求算滴速k0，得

滴注2.08h后的血藥濃度為：k0=4×0.347×0.25×50=17.35mgh-1k0=8×0.347×0.25×50=34.7mgh-1因此，調(diào)整后的滴速k0應(yīng)介于17.35mgh-1~34.7mgh-1之間。該濃度已超出最適血藥濃度范圍4~8μg/ml，由此可判斷滴速k0=115.38mgh-1的給藥方案不合適。給藥方案調(diào)整，以最適血藥濃度的上下限分別作為穩(wěn)態(tài)血藥23為了盡快達(dá)到有效治療濃度，臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，常采用在靜脈滴注開始時(shí)靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，使血藥濃度立即達(dá)到有效治療濃度，同時(shí)靜脈滴注給藥以維持有效血藥濃度水平。靜脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥時(shí)，血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式為：為了盡快達(dá)到有效治療濃度，臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，常采用在靜脈滴24用利多卡因治療心律失常的患者，已知該患者的體重為75kg，藥物的表觀分布容積V=1.7Lkg-1，消除速率常數(shù)k=0.46h-1，希望治療一開始便達(dá)到2μgml-1的治療濃度，應(yīng)如何給藥？例題當(dāng)t=0時(shí)，X0=C0V=2×1.7×75=255mg當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0k0=CsskV=2×0.46×1.7×75=117.3mgh-1因此，給藥方案應(yīng)是靜注負(fù)荷劑量255mg的同時(shí)以117.3mgh-1靜滴維持。用利多卡因治療心律失常的患者，已知該患者的體重為75kg，25先靜注后滴注給藥方案對于生物半衰期較長的藥物，如果按間隔t1/2重復(fù)給藥，則血藥濃度波動(dòng)性較大；如果靜脈滴注給藥，則達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間較長。因此，對于這類藥物臨床用藥時(shí)，可先靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，使之立即產(chǎn)生治療作用，一段時(shí)間后再靜脈滴注給藥維持有效血藥濃度水平，這種給藥方案的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式為：先靜注后滴注給藥方案26已知某藥物的半衰期t1/2為55h，表觀分布容積V為60L，有效治療血藥濃度為0.5~2.5mgL-1，患者首先靜脈注射給藥10mg，0.5h后以10mgh-1速率靜脈滴注給藥，問靜滴3h血藥濃度是否還在治療范圍內(nèi)？例題已知某藥物的半衰期t1/2為55h，表觀分布容積V為6027間歇靜脈滴注給藥方案根據(jù)臨床用藥需要，采用間歇靜脈滴注給藥方案。在開始靜脈滴注給藥時(shí)，血藥濃度逐漸升高，達(dá)到治療要求水平，停止滴注，間隔一定時(shí)間，再開始滴注給藥，根據(jù)臨床需要間歇給藥。其間隔時(shí)間τ與滴注速度k0可按下式計(jì)算：間歇靜脈滴注給藥方案28已知某藥的生物半衰期t1/2為2.15h，表觀分布容積V為17.6L，臨床治療時(shí)給患者在0.5h內(nèi)快速滴注80mg藥物，欲維持有效治療濃度1.4~8.0mgL-1范圍內(nèi)，請?jiān)O(shè)計(jì)最佳給藥間隔時(shí)間τ與靜脈滴注速度k0。例題已知某藥的生物半衰期t1/2為2.15h，表觀分布容積V為29一、治療藥物監(jiān)測

(therapeuticdrugmonitoring,TDM)在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，通過對患者血液或其他體液中藥物濃度的檢測，探討臨床用藥過程中藥物的吸收、分布、代謝和排泄。目的是實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化，提高藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。同時(shí)也為藥物過量中毒的診斷以及患者是否按醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。

一、治療藥物監(jiān)測30

藥理作用與血藥濃度密切相關(guān)，通過治療藥物檢測，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)的原理與方法，對患者的用藥提高到更加科學(xué)的水平。血藥濃度與藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱長短，取決于受體部位血藥濃度，所以血漿中藥物濃度可以間接作為受體部位的藥物濃度的指標(biāo)。第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化藥理作用與血藥濃度密切相關(guān)，通過治療藥物31二、血藥濃度與給藥方案個(gè)體化對大多數(shù)藥物來說，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間與藥物在受體部位的濃度呈正比直接測定藥物受體濃度非常困難，故以血藥濃度間接地反映藥物的受體濃度多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上二、血藥濃度與給藥方案個(gè)體化對大多數(shù)藥物來說，藥理作用的強(qiáng)弱32給藥方案個(gè)體化程序如下：明確診斷選擇藥物及給藥途徑給藥確定給藥方案測定血藥濃度觀察療效數(shù)據(jù)處理，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)必要時(shí)，根據(jù)新的參數(shù)重新確定給藥方案給藥方案個(gè)體化程序如下：明確診斷選擇藥物及給藥途徑給藥確定給33三、TDM的適用范圍藥物在血液中或其它體液中的濃度很低，通常在μg/ml、ng／m1的水平。TDM所使用的是一些高靈敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花費(fèi)較多的時(shí)間和金錢，而濫用TDM將無疑會造成不必要的浪費(fèi)。三、TDM的適用范圍藥物在血液中或其它體液中的濃度很低，通常34需考慮的問題1、可得到何種對治療有用的信息。2、所監(jiān)測藥物是否有已知的有效治療濃度范圍，監(jiān)測目的是什么；3、血藥濃度過低，對患者療效活不良反應(yīng)有什么影響；4、從治療效果與患者經(jīng)濟(jì)狀況考慮，TDM的價(jià)值如何。需考慮的問題1、可得到何種對治療有用的信息。2、所監(jiān)測藥物是35一般來說，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物應(yīng)該符合以下基本條件：血藥濃度與藥理效應(yīng)之間有明確的量效關(guān)系。臨床上缺少即時(shí)的、易觀察的、量化的療效指標(biāo)。一般來說，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物應(yīng)該符合以下基本條件36有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低的藥物：如洋地黃毒苷、CsA等治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分：如普魯卡因胺治療心律失常時(shí)，過量也會引起心律失常，苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。個(gè)體差異大的藥物：同一劑量出現(xiàn)較大的血藥濃度變化，如三環(huán)類抗抑郁藥同一藥物目的不同，血藥濃度范圍不同，如水楊酸其劑量和血藥濃度相差較大。具有非線性藥動(dòng)學(xué)藥物：如苯妥英鈉，茶堿一般下列情況需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測：有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低的藥物：如洋地黃毒苷、CsA等37長期用藥者：長期服藥的患者可能會引發(fā)順應(yīng)性差的問題；由于各種生理、病理因素的改變使血藥濃度監(jiān)測重新調(diào)整劑量；有些藥物長期使用可能會出現(xiàn)耐藥性形成或者代謝酶活性改變情況。合并用藥：藥物合并使用產(chǎn)生相互作用可導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征改變

。肝、腎、心及胃腸功能損害：肝腎功能不全患者使用以肝代謝（利多卡因）腎排泄（氨基苷類抗生素）為主的藥物，胃腸道功能不全者口服藥物。常規(guī)劑量出現(xiàn)毒副反應(yīng)、藥物過量中毒、需調(diào)整劑量和改變劑型。臨床中的應(yīng)用課件38四、TDM的臨床意義TDM對于深入研究患者用藥后藥物的體內(nèi)過程、明確血藥濃度與臨床療效的關(guān)系、提高藥物療效、保證臨床用藥的安全性和有效性具有重要意義。協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥藥物中毒的預(yù)防和診斷臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段四、TDM的臨床意義TDM對于深入研究患者用藥后藥物的體內(nèi)39一男性患者，70歲，因慢性支氣管炎、哮喘入院。醫(yī)囑為氨茶堿每次0.1g，2次/日，血茶堿濃度6.3μgml-1，病情略見好轉(zhuǎn)。后加量為每次0.1g，3次/日，血藥濃度14.5μgml-1，患者出現(xiàn)頭疼、手震顫、嘔吐等中毒癥狀，漸進(jìn)入昏迷。經(jīng)停藥搶救，患者轉(zhuǎn)危為安。后氨茶堿維持量改為每次0.1g，2次/日，患者病情好轉(zhuǎn)出院。此患者由于年老體衰對茶堿反應(yīng)敏感，耐受差，中毒閾值較低，14.5μgml-1的血藥濃度導(dǎo)致其茶堿中毒。因此茶堿臨床用藥時(shí)應(yīng)對患者的年齡因素加以考慮。1、結(jié)合患者生理因素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果解釋和給藥調(diào)整。一男性患者，70歲，因慢性支氣管炎、哮喘入院。醫(yī)囑為氨茶堿每40一女性患者，25歲，因癲癇強(qiáng)直陣攣發(fā)作入院治療。醫(yī)囑為負(fù)荷劑量靜脈注射苯妥英鈉800mg和口服維持劑量250mgd-1。TDM結(jié)果顯示苯妥英鈉血藥濃度是14μgml-1，未達(dá)到治療濃度范圍，升高劑量到400mgd-1，患者出現(xiàn)痙攣類似癲癇發(fā)作的癥狀。再次進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，測得血藥濃度為42μgml-1，處于治療濃度范圍的低端，醫(yī)生認(rèn)為癲癇未得到有效控制應(yīng)該加量。而臨床藥師查得患者的血清蛋白為2.0gL-1，遠(yuǎn)低于正常范圍34~48gL-1，表明患者有低蛋白血癥，于是推薦檢測患者的游離藥物濃度。結(jié)果為19.6μgml-1，大大高于游離苯妥英鈉治療濃度范圍，因此說服醫(yī)生降低口服劑量。其后，患者癥狀消失，表明這種癲癇發(fā)作樣癥狀，是由苯妥英鈉的毒性而非劑量不足引起。充分利用臨床檢驗(yàn)結(jié)果有利于作出正確的用藥選擇。2、血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的解釋和給藥調(diào)整應(yīng)結(jié)合患者病理因素，注重臨床檢驗(yàn)結(jié)果的利用。一女性患者，25歲，因癲癇強(qiáng)直陣攣發(fā)作入院治療。醫(yī)囑為負(fù)荷劑41某患者，男性，54歲，有吸煙嗜好，患喘息型支氣管炎，阻塞性肺氣腫，肺心病，病程15年，間斷服用氨茶堿。本次入院后臨床給氨茶堿0.1g，每日3次口服。經(jīng)檢測，氨茶堿血藥濃度為9.9μgml-1，在有效血藥濃度的低限，哮喘癥狀未控制。改氨茶堿為0.2g，每日3次，再次監(jiān)測，氨茶堿血藥濃度結(jié)果為29.9μgml-1，未出現(xiàn)中毒癥狀，哮喘癥狀控制良好。按常規(guī)氨茶堿有效血藥濃度范圍定為10~20μgml-1，該患者對氨茶堿的耐受性可能與長期吸煙和長期服用氨茶堿有關(guān)。3、結(jié)合患者的個(gè)體特征進(jìn)行結(jié)果解釋和給藥調(diào)整。某患者，男性，54歲，有吸煙嗜好，患喘息型支氣管炎，阻塞性肺42TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥具有CYP3A酶活性誘導(dǎo)作用的藥物可以加快環(huán)孢素的代謝，降低環(huán)孢素的血藥濃度；而具有CYP3A酶抑制作用的藥物則可減慢環(huán)孢素的代謝，提高環(huán)孢素的血藥濃度。男性患者，53歲，腎移植術(shù)后6個(gè)月，測環(huán)孢素谷濃度270ngml-1，因術(shù)后并發(fā)尿路真菌感染住院，加用酮康唑0.2g，每日兩次。一周后測得環(huán)孢素谷濃度760ngml-1。通過及時(shí)調(diào)整環(huán)孢素的劑量，使其血藥濃度降至正常治療范圍，未產(chǎn)生不良反應(yīng)。TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥具有CYP3A酶活性誘導(dǎo)作用的藥物可以加43藥物中毒的預(yù)防和診斷某患者，女，14歲，因結(jié)核性腦膜炎后遺癥，3年來持續(xù)服用苯妥英鈉0.1g，每日3次。來院就診時(shí)呈醉漢狀步態(tài)，雙手有意向性震顫，自感視物模糊，有復(fù)視現(xiàn)象。經(jīng)血藥濃度監(jiān)測，苯妥英鈉血藥濃度為57.4μgml-1，確定為苯妥英鈉中毒反應(yīng)。馬上停用苯妥英鈉后，隔3天再次監(jiān)測血藥濃度為15μgml-1，患者中毒癥狀緩解。苯妥英鈉是臨床常規(guī)監(jiān)測品種，應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度，則可防止中毒反應(yīng)的發(fā)生。

藥物中毒的預(yù)防和診斷某患者，女，14歲，因結(jié)核性腦膜炎后遺44臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段患者，女性，36歲，患風(fēng)濕性心臟病，心律失常，心衰Ⅲ度。院外按維持劑量服用地高辛0.25mg，每日1次，45天。入院后，臨床癥狀未控制，醫(yī)師不能確定是用藥劑量不足，還是地高辛中毒反應(yīng)。取血送檢，監(jiān)測結(jié)果為2.96ngml-1，判定為地高辛過量中毒。立即停藥并隔3天進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，兩次監(jiān)測結(jié)果分別為1.6ngml-1、0.45ngml-1，此時(shí)患者中毒癥狀也隨之消失。提示臨床可恢復(fù)用藥，按一點(diǎn)法先給地高辛0.125mg，每日1次，作為試用劑量，2天后監(jiān)測血藥濃度，結(jié)果為1.4ngml-1，患者心衰得到控制。臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段患者，女性，36歲，患風(fēng)濕45第四節(jié)腎功能衰竭患者給藥方案設(shè)計(jì)腎衰病人藥物消除能力降低，即k變小，t1/2延長，若采用常規(guī)治療方法易產(chǎn)生中毒。故對于腎毒性較大或主要經(jīng)腎排泄的藥物，給藥劑量或給藥間隔應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整。第四節(jié)腎功能衰竭患者給藥方案設(shè)計(jì)腎衰病人藥物消除能力降低，46一、根據(jù)消除速度常數(shù)與清除率調(diào)節(jié)劑量藥物的腎臟排泄率最主要的指標(biāo)是腎小球?yàn)V過率（GFR）。臨床常以肌酐清除率（CLcr）作為腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重，正常的CLcr處于100～120mlmin-1。一般情況下，藥物的腎清除率CLr與CLcr成正比，如果藥物假定均為腎臟排泄，此時(shí)又可以根據(jù)CLcr值來估算藥物的消除半衰期k。

一、根據(jù)消除速度常數(shù)與清除率調(diào)節(jié)劑量藥物的腎臟排泄率最主要的47腎功能不全病人劑量調(diào)節(jié)的一般方法是希望達(dá)到平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，即：設(shè)V與腎功能減退無關(guān)，即

V正＝V病，F(xiàn)均相同，則腎功能不全病人劑量調(diào)節(jié)的一般方法是希望達(dá)到平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，48例：病人甲，30歲，患細(xì)菌性腦膜炎住院，體重60kg。其肌酐清除率為正常成人的20%，肌酐清除率正常時(shí)的慶大霉素給藥方案為每次80mg肌肉注射，每8小時(shí)給藥1次，請為該患者制定相應(yīng)的慶大霉素給藥方案。①只調(diào)整劑量：調(diào)整劑量=正常劑量×20%；即16mg每8h給藥1次；②只調(diào)整給藥的間隔而給藥劑量不變：給藥時(shí)間間隔=5×通常間隔時(shí)間，給藥時(shí)間延長5倍，即每40h按照80mg的劑量給藥一次；③既適當(dāng)調(diào)整劑量，同時(shí)又調(diào)整給藥間隔：如32mg，每16h給藥一次。例：病人甲，30歲，患細(xì)菌性腦膜炎住院，體重60kg。其肌49二、Wagner法瓦格納（Wagner）通過大量統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，建立了一種腎功能不全患者肌酐清除率和藥物一級消除常數(shù)之間的線性關(guān)系。這個(gè)方法最大的特點(diǎn)就是能夠直接利用患者的肌酐清除率去推算藥物的消除常數(shù)，并且不需要已知原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)。二、Wagner法瓦格納（Wagner）通過大量統(tǒng)計(jì)學(xué)研50肌酐清除率與腎功能減退患者藥物消除速度常數(shù)之間具有線性關(guān)系。k=a+bClcr其中k為患者的消除速度常數(shù)，a為該藥物的非腎消除速度常數(shù)，b為比例常數(shù)，Clcr為患者的肌酐清除率。肌酐清除率與腎功能減退患者藥物消除速度常數(shù)之間具有線性關(guān)系。51例題：慶大霉素常用劑量為80mg,給藥間隔τ為8小時(shí)，若測得患者Clcr為40ml/min時(shí)，如何調(diào)整該患者的給藥劑量。（已知慶大霉素a=2,b=0.28,k=30h-1）解：k?。?＋0.28×40=13.2h-1X0(r)

＝(kr/k)×X0=(13.2/30)×80

＝35.2mg給藥劑量應(yīng)調(diào)整為每8小時(shí)給藥32.5mg。τ(r)=k/k(r)×τ＝（30/13.2）×8＝18.2h或調(diào)整為每18.2小時(shí)給藥80mg。但應(yīng)繼續(xù)考察峰谷濃度是否在治療窗內(nèi)。例題：解：k病＝2＋0.28×40=13.52三、穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法（Ritschel一點(diǎn)法）特點(diǎn)：給患者一個(gè)試驗(yàn)劑量，多次給藥，當(dāng)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在下一次給藥前，抽取一個(gè)血樣，測得血藥濃度，根據(jù)所要達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度求出所需調(diào)節(jié)的劑量。三、穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法（Ritschel一點(diǎn)法）特點(diǎn)：給患者一個(gè)試53例：某哮喘病人口服茶堿，每8h一次，每次100mg，兩天后測得血藥濃度為4.2μg/ml，請調(diào)整劑量（已知茶堿的半衰期為7.7h，MEC為8μg/ml）解：茶堿的半衰期為7.7h，兩天后已達(dá)穩(wěn)態(tài)∵C調(diào)=8μg/ml,X試=100mg,C試=4.2μg/ml，則X調(diào)=1008/4.2=190mg∴病人可改為每8h服藥一次，每次200mg例：某哮喘病人口服茶堿，每8h一次，每次100mg，54四、重復(fù)一點(diǎn)法重復(fù)一點(diǎn)法只需采血兩次，即可求算出k,從而進(jìn)一步進(jìn)行給藥方案設(shè)計(jì)具體方法：給予病人兩次試驗(yàn)劑量，每次給藥后采血一次，采血時(shí)間須在消除相的同一時(shí)間。準(zhǔn)確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算k。其中C1和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，為給藥間隔時(shí)間四、重復(fù)一點(diǎn)法重復(fù)一點(diǎn)法只需采血兩次，即可求算出k,從而進(jìn)55例題給一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量100mg,6h后采血，然后立即給予第二次劑量100mg。同樣，在第二次給藥后6h采第二個(gè)血樣。測得C1和C2分別為1.65μg/ml和2.5μg/ml，求k解：已知C1=1.65μg/ml，C2=2.5μg/ml，τ=6h，得

因此，病人的清除速率常數(shù)是0.11h-1。例題給一病人靜注某藥物試驗(yàn)劑量100mg,6h后采血56五、腎功能不全患者的臨床用藥原則熟悉藥物的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，尤其關(guān)注藥物的腎排泄和可能引起的腎毒性。一般認(rèn)為，藥物腎清除不到總清除率的30%，不需調(diào)整給藥方案，除安全范圍特別窄的藥物如氨基糖苷類；正確判斷腎功能損害程度；盡量選用以肝代謝為主的藥物，避免或減少使用腎毒性大的藥物；使用對腎功能不全患者的推薦劑量方案，并根據(jù)患者臨床治療情況，調(diào)整給藥方案，必要時(shí)通過血藥濃度監(jiān)測，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案。五、腎功能不全患者的臨床用藥原則熟悉藥物的藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，尤571、中藥新藥研究提供理論基礎(chǔ)和方法技術(shù)，其研究成果可用于指導(dǎo)一類中藥新藥結(jié)構(gòu)改造2、闡述復(fù)方中藥新藥組方原理3、優(yōu)選中藥新藥給藥途徑和劑型4、優(yōu)化中藥新藥制備工藝5、評價(jià)和監(jiān)控中藥新藥的內(nèi)在質(zhì)量6、制定科學(xué)合理的臨床給藥方案中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用中藥藥物動(dòng)力學(xué)可為：中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用中藥藥物動(dòng)力學(xué)可為：58

由于中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究剛剛起步，中藥新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究難度很大，因此《新藥審批法》目前僅對中藥一類新藥規(guī)定必須做藥動(dòng)學(xué)研究，而對其他類型中藥新藥未作藥物動(dòng)力學(xué)研究要求。但開展中藥新藥藥物動(dòng)力學(xué)研究已是大勢所趨。二、中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用二、中藥藥物動(dòng)力學(xué)研究在新藥研發(fā)中的應(yīng)用591、藥物動(dòng)力學(xué)研究是一類新藥的研究內(nèi)容《新藥審批辦法》規(guī)定，從中藥材和中藥復(fù)方中提取的有效成分系指提取的單一化學(xué)成分（純度90％以上），按中藥一類新藥管理，須按中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床用藥。該品種及其制劑除按第一類新藥要求申報(bào)有關(guān)資料外，尚需補(bǔ)充以下幾個(gè)項(xiàng)目：（1）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，提供其化學(xué)，物理全面研究資料（包括數(shù)據(jù)、圖譜等）；（2）藥物動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料；（3）生物利用度或溶出度的試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。（一）中藥藥物動(dòng)力學(xué)與一類中藥新藥研究1、藥物動(dòng)力學(xué)研究是一類新藥的研究內(nèi)容（1）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)，60可參照化學(xué)藥品的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法，研究其在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，并計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)。該新藥的藥物動(dòng)力學(xué)特征是其給藥途徑、劑型和輔料等選擇的依據(jù)，也是臨床給藥方案設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。（一）中藥藥物動(dòng)力學(xué)與一類中藥新藥研究可參照化學(xué)藥品的藥物動(dòng)力學(xué)研究方法，研究其在體內(nèi)的吸收、分布61中藥傳統(tǒng)上多以口服途徑給藥，其中有些成分需經(jīng)腸粘膜、腸道菌群。肝臟代謝后才具有藥理活性，這類成分被稱為前體藥物。通過藥物動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的聯(lián)合研究，不僅可能找出這類前體藥物的活性代謝物作為一類中藥新藥開發(fā)的對象或模型，而且前體藥物也可直接作為一類中藥新藥開發(fā)的對象。中藥中的苷類、黃酮類成分多屬于前體藥物。2、藥物動(dòng)力學(xué)研究可為一類中藥新藥的尋找提供方向和線索中藥傳統(tǒng)上多以口服途徑給藥，其中有些成分需經(jīng)腸粘膜、2、藥物62（1）水楊苷（salicin）許多解熱中藥含有水楊苷，水楊苷水解后生成的苷元即水楊酸具有解熱作用。研究發(fā)現(xiàn)大鼠口服水楊苷元，血漿中水楊酸濃度馬上增加。（2）番瀉苷（sennoside）來源于大黃、番瀉葉等常用中藥。屬于蒽醌苷類，本身無導(dǎo)瀉活性，口服后在小腸不被吸收，進(jìn)入大腸經(jīng)腸道菌叢水解為苷元后才出現(xiàn)瀉下作用。研究表明，給小鼠靜注番瀉苷40mg/kg，無瀉下作用，而經(jīng)口服則有100％的瀉下效果；將番瀉苷及其各種可能的分解產(chǎn)物直接給入盲腸，以代謝物大黃酸蒽酮（rheinanthrone）的瀉下活性最強(qiáng)。舉例：舉例：63用氯霉素抑制腸道菌叢后，對大黃酸蒽酮的瀉下活性無影響，但使番瀉苷的瀉下活性大大降低，且這種減弱的程度與大黃酸蒽酮生成量的減少相一致。另外，給予番瀉苷后大黃酸蒽酮的檢出部位與番瀉苷的作用部位相一致，由以上資料足以證明番瀉苷的真正瀉下活性成分是大黃酸蒽酮。舉例：用氯霉素抑制腸道菌叢后，對大黃酸蒽酮的瀉下另外，給予番瀉苷后64大黃酸蒽酮在有氧環(huán)境中很不穩(wěn)定，易為空氣中的氧不可逆地氧化成無瀉下活性的大黃酸，因此大黃酸蒽酮僅在消化道厭氧條件下生成。由于其不穩(wěn)定，難以將大黃酸蒽酮制成藥品直接給藥；而番瀉苷由于其脂溶性強(qiáng)，口服后在消化道上部吸收難以到達(dá)大腸發(fā)揮瀉下作用。因此番瀉苷是大黃酸蒽酮的天然載體，是一種前體藥物，具有靶向給藥系統(tǒng)的性質(zhì)，即以番瀉苷的形式將大黃酸蒽酮輸送至大腸，再利用腸道細(xì)菌的代謝作用，釋放出大黃酸蒽酮發(fā)揮瀉下作用。舉例：大黃酸蒽酮在有氧環(huán)境中很不穩(wěn)定，易為空氣中的氧不可逆地舉例：65（3）芍藥苷（paeoniflorin）芍藥苷來源于白芍等中藥，化學(xué)上屬于單萜烯苷。用來自人糞便的細(xì)菌混合物以及各種已經(jīng)鑒定的人體腸道特定菌體與芍藥苷共同孵育，經(jīng)光譜、色譜、核磁共振以及X射線衍射法和化學(xué)法證明芍藥苷在腸道菌叢下生成4種代謝產(chǎn)物。分別命名為芍藥代謝物I-IV，其中以芍藥代謝物I為主要產(chǎn)物。藥效學(xué)研究表明，芍藥代謝物I對戊四唑痙攣呈現(xiàn)較強(qiáng)的抑制作用，其ED50為41.3mg/kg，而原藥芍藥苷的ED50為100mg/kg以上，說明該代謝物抗驚厥作用較原藥強(qiáng)2.5倍，腸道菌叢代謝芍藥苷后產(chǎn)生新的藥效更強(qiáng)的成分。舉例：舉例：66臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用通過對先導(dǎo)化合物體內(nèi)過程評價(jià)，初步判斷是否具有進(jìn)一步開發(fā)研究的必要，參與先導(dǎo)化合物的初步篩選通過對藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的揭示為藥物劑型選擇、劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并提供制劑體內(nèi)質(zhì)量評價(jià)的指標(biāo)與方法新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究

臨床前藥動(dòng)學(xué)研究在新藥研究中的作用新藥臨床前藥動(dòng)學(xué)研究67通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性與體內(nèi)藥物濃度間的相關(guān)關(guān)系，進(jìn)行藥物體內(nèi)分布與藥物效應(yīng)靶器官相關(guān)性分析通過對不同種屬動(dòng)物體內(nèi)過程評價(jià)，了解藥物體內(nèi)過程的種屬差異，為藥物藥效種屬差異的分析提供依據(jù)通過對動(dòng)物體內(nèi)過程規(guī)律的認(rèn)識，為新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)研究及臨床應(yīng)用提供依據(jù)通過測定體液、組織和器官中的藥物濃度，分析藥物效應(yīng)、藥物毒性68臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容藥物吸收研究：(血管外給藥)有助于藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、處方篩選、工藝優(yōu)化等藥物組織分布研究:研究試驗(yàn)藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的分布規(guī)律、蓄積情況、主要蓄積的器官或組織、蓄積程度等血漿蛋白結(jié)合研究:包括結(jié)合機(jī)制、潛在的結(jié)合相互作用、血漿蛋白結(jié)合對膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響等研究內(nèi)容,測定血漿蛋白結(jié)合率臨床前藥物動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容69藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化)情況。在新藥申報(bào)生產(chǎn)前應(yīng)盡可能闡明主要代謝物的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu),并研究其轉(zhuǎn)化量；對有藥理活性或毒理活性的主要活性代謝物，需進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析藥物排泄研究:目的是確定藥物的排泄途徑、排泄速率和各排泄途徑的排泄量藥物生物轉(zhuǎn)化研究:對于創(chuàng)新藥物,需了解在體內(nèi)的代謝(生物轉(zhuǎn)化70試驗(yàn)材料與方法動(dòng)物選擇：采用成年、健康動(dòng)物，常用大鼠、小鼠、兔、豚鼠、狗等。動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)飼養(yǎng)3～5天再開始實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品：應(yīng)提供名稱、批號、純度、來及配制方法等給藥途徑：應(yīng)與臨床上使用一致試驗(yàn)劑量：至少應(yīng)設(shè)3個(gè)劑量組，其中1個(gè)劑量應(yīng)相當(dāng)于藥效學(xué)試驗(yàn)有效劑量，高劑量一般接近于最大耐受量（MTD）試驗(yàn)材料與方法71試驗(yàn)部分血藥濃度-時(shí)間曲線：取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)應(yīng)兼顧到吸收相、分布相和消除相，根據(jù)研究樣品的特性，取樣點(diǎn)通常為9～13個(gè)不等組織分布試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后分別在吸收相、分布相和消除相各選一個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣，測定各重要器官和組織中的濃度，了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織，特別是效應(yīng)靶器官和毒性靶器官的分布試驗(yàn)部分72排泄試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時(shí)間間隔分段收集尿液、糞便和大鼠的膽汁，測定藥物在其中的排泄量，以確定藥物的排泄途徑、速度。血漿藥物蛋白結(jié)合：平衡透析法、超濾過法、分配平衡法、凝膠過濾法等，可選用一種方法至少進(jìn)行3個(gè)濃度的血漿蛋白結(jié)合率試驗(yàn)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化試驗(yàn)藥物對代謝酶活性的影響排泄試驗(yàn)：一般選用小鼠或大鼠，給藥后按一定的時(shí)間間隔分段收集73新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究

一、研究內(nèi)容新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥動(dòng)學(xué)研究單次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究多次給藥的藥動(dòng)學(xué)研究新藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究一、研究內(nèi)容74Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究內(nèi)容新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥物動(dòng)力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對新藥體內(nèi)過程的影響如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，則需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥物動(dòng)力學(xué)的研究可選擇性地進(jìn)行新藥與其它藥物在體內(nèi)過程的相互作用研究、新藥特殊藥動(dòng)學(xué)研究、群體藥動(dòng)學(xué)的研究、特殊人群的藥動(dòng)學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥物效應(yīng)相關(guān)性的研究Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究內(nèi)容新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研75二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)單次給藥受試者8～12人藥物劑量：一般選用低、中、高3種劑量，高劑量必須小于人的最大耐受劑量研究步驟：受試者在試驗(yàn)前一日進(jìn)入Ⅰ期臨床監(jiān)護(hù)室，晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10h，不飲水過夜。次日早上空腹口服給藥（注射不需空腹），用150～200ml溫水送服，用藥后1h可適量飲水，2～4h統(tǒng)一清淡飲食。二、Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)76采樣點(diǎn)的確定：服藥前采空白血樣，在血藥濃度時(shí)間曲線峰前部至少取4個(gè)點(diǎn)，峰后取6個(gè)以上點(diǎn)，共為11～13個(gè)采樣點(diǎn)，至少應(yīng)有3～5個(gè)消除半衰期藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算：主要軟件NONLIN,NOMEM,3P87,3P97,NDST21,DAS,APK等軟件，注意合法性，合理性，公認(rèn)性為新藥申報(bào)提供數(shù)據(jù)采樣點(diǎn)的確定：服藥前采空白血樣，在血藥濃度時(shí)間曲線峰前部至少77多次給藥受試者的選擇和要求試驗(yàn)藥物劑量研究步驟：受試者早中晚三餐均應(yīng)統(tǒng)一飲食采樣點(diǎn)的確定：根據(jù)單劑量求得的半衰期，估算新藥可能達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)，在最后一次給藥后，采取一系列血樣，以測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算為新藥申報(bào)提供數(shù)據(jù)多次給藥78二類中藥新藥不是單體成分，但其主要藥效成分基本清楚?！缎滤帉徟k法》規(guī)定，中藥材。天然藥物、中藥復(fù)方中提取的有效部位系指提取的非單一化學(xué)成分，如總黃酮、總生物堿等，有效部位含量一般不低于50％；中藥注射劑的組分可以是有效成分或有效部位、單方或復(fù)方等，但注射劑的主要成分必須基本清楚。因此，對二類中藥進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，其難度較三類中藥新藥小。（二）中藥藥物動(dòng)力學(xué)與二類中藥新藥研究中藥注射劑的組分可以是有效成分或有效部位、單方或（二）中藥藥79二類中藥新藥CBN（主要有三七皂苷、葛根黃酮等組成）凍干粉注射劑1、材料與方法1.1藥品：CBN凍干粉注射劑1.2動(dòng)物：KM小鼠，非近交系封閉群1.3儀器：熒光分光光度計(jì)，高效液相色譜等1.4方法1.4.1小鼠全血CBN濃度測定（熒光法）不同劑量、不同時(shí)間取樣測定1.4.2家兔全血CBN中葛根素（PU）及人參皂苷Rg1（G-Rg1）（HPLC）不同劑量、不同時(shí)間采血取樣測定1.4.3小鼠急性死亡率法估算CBN藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（毒性累積法）1.5數(shù)據(jù)處理舉例二類中藥新藥CBN（主要有三七皂苷、葛根黃酮等組成）凍干粉注802、結(jié)果2、結(jié)果81臨床中的應(yīng)用課件82臨床中的應(yīng)用課件83臨床中的應(yīng)用課件84CBN為三七皂苷、葛根黃酮組成的有效部位復(fù)方注射劑，以其主要活性成分葛根素和人參皂苷Rg1為測試成分進(jìn)行血藥濃度測定。同時(shí)由于CBN含多種熒光物質(zhì)，以CBN整體為研究對象，應(yīng)用熒光分光光度法，試圖從整體上把握CBN的血藥濃度變化。同時(shí)又對其進(jìn)行毒性累積法測定，以評價(jià)該方法和血藥濃度測定法的差異。不同劑量地CBN于小鼠體內(nèi)血藥濃度呈現(xiàn)劑量－濃度依賴關(guān)系，AUC值隨劑量由小到大，其清除率隨劑量增大而增大；分布相與消除相半衰期均隨劑量增大而延長。CBN在體內(nèi)呈劑量依賴性代謝，即具有隨劑量增大體內(nèi)代謝過程延長、血藥濃度升高的特點(diǎn)3、討論CBN為三七皂苷、葛根黃酮組成的有效部位復(fù)方注射劑，以不同劑85臨床中的應(yīng)用課件86目前中藥劑型改革主要依靠經(jīng)驗(yàn)和直覺，中藥藥物動(dòng)力學(xué)的理論和技術(shù)在此尚未得到普遍應(yīng)用。然而，中藥的藥物動(dòng)力學(xué)特征如吸收速度常熟、表觀分布容積、半衰期、消除速度常熟等應(yīng)該是中藥劑型選擇的依據(jù)。如半衰期短給藥頻繁地藥物可考慮制成緩釋制劑；藥效強(qiáng)但分布廣泛毒副作用大地藥物可制成靶向制劑；治療指數(shù)窄的藥物可制成控釋制劑；在胃腸道不穩(wěn)定或肝臟首過作用大的藥物可制成注射劑或其他非口服劑型。（三）藥物動(dòng)力學(xué)在中藥新藥給藥途徑與劑型優(yōu)選中的應(yīng)用目前中藥劑型改革主要依靠經(jīng)驗(yàn)和直覺，中藥藥物動(dòng)力學(xué)的理論如半87舉例如小檗堿具有抗心律失常作用，但口服生物利用度低，難以達(dá)到有效血藥濃度，可注射給藥。枳實(shí)中的生物堿類具有升壓作用，但在胃腸道易被破壞，故口服無效，需采用非口服途徑。多肽、蛋白質(zhì)、酶類藥物制成口服劑型生物利用度很低，一般采用注射給藥等等。舉例如小檗堿具有抗心律失常作用，但口服生物利88雙黃連注射劑是根據(jù)中醫(yī)中藥的理論，用雙花、黃芩、連翹三種中藥制成。由于注射劑臨床使用不便，故研究雙黃連氣霧劑，并研究氣霧劑的絕對人體生物利用度，以便對氣霧劑作出客觀評價(jià)。例如：雙黃連注射劑與氣霧劑的人生物利用度研究雙黃連注射劑是根據(jù)中醫(yī)中藥的理論，用雙花、例如：雙黃連注射劑89÷從上圖可知，雙黃連氣霧劑與注射劑雖然不同，但給藥后的時(shí)間－血清藥物濃度曲線基本一致，AUC0~6h，Cmax，tp均無顯著差異，兩者接近一致，因此氣霧劑是一種有效的劑型，在臨床上可取代注射劑。÷從上圖可知，雙黃連氣霧劑與注射劑雖然不同，但給藥后的時(shí)間90在中藥新藥制備工藝研究中，常以制劑的外在質(zhì)量指標(biāo)（外觀、澄明度、溶化性、裝量差異、崩解度、體外溶出度、流動(dòng)性、可壓性等）、有效成分含量指標(biāo)和藥理效應(yīng)指標(biāo)來優(yōu)選制備工藝和工藝參數(shù)。除此以外，通過對制劑產(chǎn)品進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，所得到的參數(shù)如吸收速度常數(shù)、消除速度常數(shù)、半衰期、達(dá)峰時(shí)間、峰濃度、AUC、生物利用度等均可用來優(yōu)選制備工藝和工藝參數(shù)，也可用來評價(jià)制劑工藝的優(yōu)劣。（四）藥物動(dòng)力學(xué)在中藥新藥制備工藝研究中的應(yīng)用在中藥新藥制備工藝研究中，常以制劑的外在質(zhì)量指標(biāo)（四）藥物動(dòng)91例如：鹽酸川芎嗪肺靶向微球的研究（1）體外釋藥特性鹽酸川芎嗪微球有明顯的緩釋作用（2）體內(nèi)分布具有明顯肺靶向性例如：鹽酸川芎嗪肺靶向微球的研究92臨床中的應(yīng)用課件93超細(xì)粉體技術(shù)可將物料加工為極細(xì)的微粉，使其具備原來沒有的一系列理化新特征，從而在使用時(shí)取得超常的效果，近年來超細(xì)粉體技術(shù)在中藥領(lǐng)域應(yīng)用的報(bào)道逐漸增多。一般認(rèn)為，藥材經(jīng)超細(xì)粉碎處理后，比表面積增大，吸附性和溶解性增強(qiáng)，可提高生物利用度及療效。（五）藥物動(dòng)力學(xué)在中藥制藥新技術(shù)研究中的應(yīng)用超細(xì)粉體技術(shù)可將物料加工為極細(xì)的微粉，使其具備原來（五）藥物94穿心蓮的有效成分為穿心蓮內(nèi)酯等二萜類內(nèi)酯化合物，難溶于水。為了提高穿心蓮制劑的療效，采用藥物動(dòng)力學(xué)的方法對穿心蓮?fù)鑴┖筒捎贸?xì)粉體技術(shù)制備的穿心蓮膠囊進(jìn)行了對比研究。結(jié)果表明穿心蓮膠囊中穿心蓮內(nèi)酯的生物利用度明顯大于穿心蓮?fù)?。例如：穿心蓮膠囊和穿心蓮?fù)枭锢枚鹊谋容^研究穿心蓮的有效成分為穿心蓮內(nèi)酯等二萜類內(nèi)酯化合物，例如：穿心蓮95臨床中的應(yīng)用課件96臨床中的應(yīng)用課件97臨床中的應(yīng)用課件98藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用99第一節(jié)臨床最佳給藥方案臨床給藥方案：指確定藥物的劑型、給藥途徑、給藥間隔、給藥劑量和療程等。臨床最佳給藥方案：根據(jù)臨床個(gè)體病人具有的病情設(shè)計(jì)，以最佳給藥途徑、優(yōu)良的藥物制劑、最適給藥劑量和最佳給藥間隔，使治療達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)，特別是使治療既產(chǎn)生最佳療效又不引起不良反應(yīng)、能夠滿足治療目的要求的給藥方案稱為臨床最佳給藥方案。第一節(jié)臨床最佳給藥方案臨床給藥方案：指確定藥物的劑型、給100基本要求：保證血藥濃度達(dá)到有效治療濃度水平以上且不引起毒性反應(yīng)。目的是力求使患者血藥濃度達(dá)到并維持在有效治療濃度范圍之內(nèi)。

決定給藥方案的因素：藥物的效應(yīng)與毒性，藥物動(dòng)力學(xué)因素，患者的生理狀態(tài)、病理狀態(tài)，給藥劑型、給藥途徑、遺傳差異、耐藥性及藥物相互作用、病人的順從性及其它環(huán)境等。

基本要求：保證血藥濃度達(dá)到有效治療濃度水平以上且不引起毒性反101制定給藥方案的步驟：根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑。根據(jù)藥物治療指數(shù)和藥物的半衰期，按藥物動(dòng)力學(xué)方法估算血藥濃度允許波動(dòng)的幅度，確定最佳給藥間隔。根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，按藥物動(dòng)力學(xué)方法計(jì)算最適給藥劑量（包括負(fù)荷劑量和維持劑量）。將前三步確定的試用方案用于病人，觀察療效與反應(yīng)，監(jiān)測血藥濃度，進(jìn)行安全性和有效性評價(jià)與劑量調(diào)整，直至獲得臨床最佳給藥方案制定給藥方案的步驟：102第二節(jié)個(gè)體化給藥方案一、根據(jù)群體平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案（一）根據(jù)半衰期設(shè)計(jì)給藥方案根據(jù)t1/2設(shè)計(jì)臨床給藥方案大致分為以下三種類型按t1/2給藥(τ=t1/2)：對于中速處置類藥物(t1/2=4～8h范圍)，為迅速達(dá)到有效治療濃度，臨床多采用按t1/2給藥(τ=t1/2)，首次給以負(fù)荷劑量的給藥方案。第二節(jié)個(gè)體化給藥方案一、根據(jù)群體平均動(dòng)力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方103t1/2較短的藥物：對于t1/2很短的藥物(如超速處置藥物t1/2≤1h和快速處置藥物t1/2在1~4h)，根據(jù)藥物治療窗的大小，選擇給藥方案：若治療窗較寬的藥物，可采用適當(dāng)加大給藥劑量，適當(dāng)延長給藥間隔，但要使給藥間隔末期仍能保持有效血藥濃度水平，如青霉素G，t1/2=0.75h，其中毒濃度比有效濃度大100倍，給藥間隔可延長。若治療窗較窄的藥物，可采用靜脈滴注給藥方案，給藥速度為k0=CsskV，或在一天內(nèi)多次給藥，否則劑量增加，使毒性增加。t1/2較短的藥物：對于t1/2很短的藥物(如超速處置藥物t104t1/2特別長的藥物：對于t1/2較長的藥物(如慢或極慢處置類藥物t1/2＞8h)，若按t1/2給藥則可能引起血藥濃度較大的波動(dòng)，臨床多采用適當(dāng)縮短給藥間隔、多次分量給藥方案，以減小血藥濃度波動(dòng)性。洋地黃毒苷，t1/2=9d，如按半衰期給藥，血藥濃度波動(dòng)太大，應(yīng)將總劑量分次服用，一天一次比較安全。t1/2特別長的藥物：對于t1/2較長的藥物(如慢或極慢處置105對于非線性藥物動(dòng)力學(xué)特性的藥物，t1/2隨給藥劑量增加而延長，血藥濃度與給藥劑量不呈正比關(guān)系。為保證臨床用藥的安全性和有效性，治療藥物監(jiān)測對該類藥物具有非常重要的意義對于腎功能減退患者，t1/2隨患者腎功能變化而變動(dòng)，所以臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，必須根據(jù)患者t1/2變化來調(diào)整給藥方案。對于非線性藥物動(dòng)力學(xué)特性的藥物，t1/2隨給藥劑量增加而延長106（二）根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度作為制定給藥方案的最適指標(biāo)其中k，V或Cl，F(xiàn)是恒定的，可通過調(diào)節(jié)X0或τ以達(dá)到治療所需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的（二）根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度作為107例題妥布霉素要求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為2.5μg/ml，F(xiàn)＝1，t1/2=2.15h，V=26.81L，設(shè)τ＝8h，問劑量為多少？解：

例題妥布霉素要求平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為2.5μg/ml，F(xiàn)＝1，108(三)根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)設(shè)計(jì)給藥方案1、藥物治療指數(shù)藥物治療指數(shù)(therapeuticindex,

TI)系指藥物中毒或致死劑量與有效劑量的比值。對臨床實(shí)用藥物來說是指無不良反應(yīng)的最大血藥濃度與產(chǎn)生治療效應(yīng)的最小血藥濃度的比值。多劑量給藥應(yīng)有一個(gè)最佳的給藥周期，以使穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的比值低于治療指數(shù)，確保臨床用藥的安全性和有效性。

(三)根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)設(shè)計(jì)給藥方案1、藥物治療指數(shù)109

MTC為最低中毒濃度；MEC為最低有效治療濃度。

單室模型多劑量靜脈注射給藥：

則允許最大給藥周期

或MTC為最低中毒濃度；MEC為最低有效治療濃度。110對于治療指數(shù)小的藥物，臨床多采用靜脈滴注給藥。在藥物劑型設(shè)計(jì)方面，制成常規(guī)制劑則給藥必須頻繁。若制成緩釋制劑，藥物按一級速率緩慢釋放，則藥物吸收慢，與比值小，即使劑量增大，給藥周期延長，仍可保持與的比值小于TI。對于治療指數(shù)較大、血藥濃度或組織濃度允許有較大幅度波動(dòng)的藥物，按多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度設(shè)計(jì)給藥方案安全且方便。對于治療指數(shù)小的藥物，臨床多采用靜脈滴注給藥。在藥物劑型設(shè)計(jì)1112、重復(fù)靜脈注射給藥方案設(shè)計(jì)

單室模型藥物重復(fù)靜脈注射給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的函數(shù)關(guān)系式為：t=0時(shí)t=τ時(shí)2、重復(fù)靜脈注射給藥方案設(shè)計(jì)單室模型藥物重復(fù)靜脈注射給藥達(dá)112例題已知某藥k＝0.55h-1，V＝1.5L/kg，現(xiàn)有某體重40kg患者，需多次靜脈注射給藥，欲使該藥最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度為12μg/L，最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度為25μg/L，請計(jì)算給藥間隔時(shí)間。例題已知某藥k＝0.55h-1，V＝1.5L/kg，現(xiàn)有某體113例題某抗生素t1/2＝3h，V＝200ml/kg，其治療有效濃度范圍為5～15μg/ml，當(dāng)血藥濃度大于20μg/ml可觀察到毒副作用，現(xiàn)多次靜脈注射，使其血藥濃度保持在5～15μg/ml，給藥方案如何制訂？例題某抗生素t1/2＝3h，V＝200ml/kg，其治114解：①求τ②求X0解：①求τ115③檢查給藥方案設(shè)計(jì)結(jié)果③檢查給藥方案設(shè)計(jì)結(jié)果1163、血管外重復(fù)給藥方案設(shè)計(jì)

3、血管外重復(fù)給藥方案設(shè)計(jì)117例題已知某藥物的生物半衰期為7h，臨床要求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度不超過30μgml-1，穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度不小于15μgml-1，該藥口服后達(dá)峰濃度的時(shí)間為2h，若每次口服0.25g的片劑，試計(jì)算合適的給藥間隔時(shí)間。例題已知某藥物的生物半衰期為7h，臨床要求穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度1184、靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)對于t1/2短/治療指數(shù)小的藥物，為避免頻繁用藥的麻煩和減少血藥濃度的波動(dòng)性，臨床多采用靜脈滴注給藥方案。單室模型靜脈滴注給藥，穩(wěn)態(tài)血藥濃度

雙室模型靜脈滴注給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度4、靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)對于t1/2短/治療指數(shù)小的藥物，為119某患者體重50kg，靜脈滴注慶大霉素，滴速k0=115.38mgh-1，滴注時(shí)間為2.08h。已知慶大霉素表觀分布容積V=0.25Lkg-1，消除速率常數(shù)k=0.347h-1，最適血藥濃度為4~8μgml-1，問k0是否合適？若不合適，應(yīng)做如何調(diào)整？例題某患者體重50kg，靜脈滴注慶大霉素，滴速k0=115.3120給藥方案調(diào)整，以最適血藥濃度的上下限分別作為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，求算滴速k0，得

滴注2.08h后的血藥濃度為：k0=4×0.347×0.25×50=17.35mgh-1k0=8×0.347×0.25×50=34.7mgh-1因此，調(diào)整后的滴速k0應(yīng)介于17.35mgh-1~34.7mgh-1之間。該濃度已超出最適血藥濃度范圍4~8μg/ml，由此可判斷滴速k0=115.38mgh-1的給藥方案不合適。給藥方案調(diào)整，以最適血藥濃度的上下限分別作為穩(wěn)態(tài)血藥121為了盡快達(dá)到有效治療濃度，臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，常采用在靜脈滴注開始時(shí)靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，使血藥濃度立即達(dá)到有效治療濃度，同時(shí)靜脈滴注給藥以維持有效血藥濃度水平。靜脈滴注與靜脈注射同時(shí)給藥時(shí)，血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系式為：為了盡快達(dá)到有效治療濃度，臨床給藥方案設(shè)計(jì)時(shí)，常采用在靜脈滴122用利多卡因治療心律失常的患者，已知該患者的體重為75kg，藥物的表觀分布容積V=1.7Lkg-1，消除速率常數(shù)k=0.46h-1，希望治療一開始便達(dá)到2μgml-1的治療濃度，應(yīng)如何給藥？例題當(dāng)t=0時(shí)，X0=C0V=2×1.7×75=255mg當(dāng)t→∞時(shí)，e-kt→0k0=CsskV=2×0.46×1.7×75=117.3mgh-1因此，給藥方案應(yīng)是靜注負(fù)荷劑量255mg的同時(shí)以117.3mgh-1靜滴維持。用利多卡因治療心律失常的患者，已知該患者的體重為75kg，123先靜注后滴注給藥方案對于生物半衰期較長的藥物，如果按間隔t1/2重復(fù)給藥，則血藥濃度波動(dòng)性較大；如果靜脈滴注給藥，則達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間較長。因此，對于這類藥物臨床用藥時(shí)，可先靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，使之立即產(chǎn)生治療作用，一段時(shí)間后再靜脈滴注給藥維持有效血藥濃度水平，這種給藥方案的血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式為：先靜注后滴注給藥方案124已知某藥物的半衰期t1/2為55h，表觀分布容積V為60L，有效治療血藥濃度為0.5~2.5mgL-1，患者首先靜脈注射給藥10mg，0.5h后以10mgh-1速率靜脈滴注給藥，問靜滴3h血藥濃度是否還在治療范圍內(nèi)？例題已知某藥物的半衰期t1/2為55h，表觀分布容積V為60125間歇靜脈滴注給藥方案根據(jù)臨床用藥需要，采用間歇靜脈滴注給藥方案。在開始靜脈滴注給藥時(shí)，血藥濃度逐漸升高，達(dá)到治療要求水平，停止滴注，間隔一定時(shí)間，再開始滴注給藥，根據(jù)臨床需要間歇給藥。其間隔時(shí)間τ與滴注速度k0可按下式計(jì)算：間歇靜脈滴注給藥方案126已知某藥的生物半衰期t1/2為2.15h，表觀分布容積V為17.6L，臨床治療時(shí)給患者在0.5h內(nèi)快速滴注80mg藥物，欲維持有效治療濃度1.4~8.0mgL-1范圍內(nèi)，請?jiān)O(shè)計(jì)最佳給藥間隔時(shí)間τ與靜脈滴注速度k0。例題已知某藥的生物半衰期t1/2為2.15h，表觀分布容積V為127一、治療藥物監(jiān)測

(therapeuticdrugmonitoring,TDM)在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，通過對患者血液或其他體液中藥物濃度的檢測，探討臨床用藥過程中藥物的吸收、分布、代謝和排泄。目的是實(shí)現(xiàn)給藥方案個(gè)體化，提高藥物療效，避免或減少不良反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。同時(shí)也為藥物過量中毒的診斷以及患者是否按醫(yī)囑用藥提供重要依據(jù)。

一、治療藥物監(jiān)測128

藥理作用與血藥濃度密切相關(guān)，通過治療藥物檢測，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)的原理與方法，對患者的用藥提高到更加科學(xué)的水平。血藥濃度與藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱長短，取決于受體部位血藥濃度，所以血漿中藥物濃度可以間接作為受體部位的藥物濃度的指標(biāo)。第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥方案個(gè)體化藥理作用與血藥濃度密切相關(guān)，通過治療藥物129二、血藥濃度與給藥方案個(gè)體化對大多數(shù)藥物來說，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間與藥物在受體部位的濃度呈正比直接測定藥物受體濃度非常困難，故以血藥濃度間接地反映藥物的受體濃度多數(shù)藥物的血藥濃度與藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)程度相關(guān)上二、血藥濃度與給藥方案個(gè)體化對大多數(shù)藥物來說，藥理作用的強(qiáng)弱130給藥方案個(gè)體化程序如下：明確診斷選擇藥物及給藥途徑給藥確定給藥方案測定血藥濃度觀察療效數(shù)據(jù)處理，求出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)必要時(shí)，根據(jù)新的參數(shù)重新確定給藥方案給藥方案個(gè)體化程序如下：明確診斷選擇藥物及給藥途徑給藥確定給131三、TDM的適用范圍藥物在血液中或其它體液中的濃度很低，通常在μg/ml、ng／m1的水平。TDM所使用的是一些高靈敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要花費(fèi)較多的時(shí)間和金錢，而濫用TDM將無疑會造成不必要的浪費(fèi)。三、TDM的適用范圍藥物在血液中或其它體液中的濃度很低，通常132需考慮的問題1、可得到何種對治療有用的信息。2、所監(jiān)測藥物是否有已知的有效治療濃度范圍，監(jiān)測目的是什么；3、血藥濃度過低，對患者療效活不良反應(yīng)有什么影響；4、從治療效果與患者經(jīng)濟(jì)狀況考慮，TDM的價(jià)值如何。需考慮的問題1、可得到何種對治療有用的信息。2、所監(jiān)測藥物是133一般來說，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物應(yīng)該符合以下基本條件：血藥濃度與藥理效應(yīng)之間有明確的量效關(guān)系。臨床上缺少即時(shí)的、易觀察的、量化的療效指標(biāo)。一般來說，臨床需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的藥物應(yīng)該符合以下基本條件134有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低的藥物：如洋地黃毒苷、CsA等治療作用與毒性反應(yīng)難以區(qū)分：如普魯卡因胺治療心律失常時(shí)，過量也會引起心律失常，苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。個(gè)體差異大的藥物：同一劑量出現(xiàn)較大的血藥濃度變化，如三環(huán)類抗抑郁藥同一藥物目的不同，血藥濃度范圍不同，如水楊酸其劑量和血藥濃度相差較大。具有非線性藥動(dòng)學(xué)藥物：如苯妥英鈉，茶堿一般下列情況需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測：有效血藥濃度范圍窄，治療指數(shù)低的藥物：如洋地黃毒苷、CsA等135長期用藥者：長期服藥的患者可能會引發(fā)順應(yīng)性差的問題；由于各種生理、病理因素的改變使血藥濃度監(jiān)測重新調(diào)整劑量；有些藥物長期使用可能會出現(xiàn)耐藥性形成或者代謝酶活性改變情況。合并用藥：藥物合并使用產(chǎn)生相互作用可導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征改變

。肝、腎、心及胃腸功能損害：肝腎功能不全患者使用以肝代謝（利多卡因）腎排泄（氨基苷類抗生素）為主的藥物，胃腸道功能不全者口服藥物。常規(guī)劑量出現(xiàn)毒副反應(yīng)、藥物過量中毒、需調(diào)整劑量和改變劑型。臨床中的應(yīng)用課件136四、TDM的臨床意義TDM對于深入研究患者用藥后藥物的體內(nèi)過程、明確血藥濃度與臨床療效的關(guān)系、提高藥物療效、保證臨床用藥的安全性和有效性具有重要意義。協(xié)助臨床實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥藥物中毒的預(yù)防和診斷臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段四、TDM的臨床意義TDM對于深入研究患者用藥后藥物的體內(nèi)137一男性患者，70歲，因慢性支氣管炎、哮喘入院。醫(yī)囑為氨茶堿每次0.1g，2次/日，血茶堿濃度6.3μgml-1，病情略見好轉(zhuǎn)。后加量為每次0.1g，3次/日，血藥濃度14.5μgml-1，患者出現(xiàn)頭疼、手震顫、嘔吐等中毒癥狀，漸進(jìn)入昏迷。經(jīng)停藥搶救，患者轉(zhuǎn)危為安。后氨茶堿維持量改為每次0.1g，2次/日，患者病情好轉(zhuǎn)出院。此患者由于年老體衰對茶堿反應(yīng)敏感，耐受差，中毒閾值較低，14.5μgml-1的血藥濃度導(dǎo)致其茶堿中毒。因此茶堿臨床用藥時(shí)應(yīng)對患者的年齡因素加以考慮。1、結(jié)合患者生理因素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測的結(jié)果解釋和給藥調(diào)整。一男性患者，70歲，因慢性支氣管炎、哮喘入院。醫(yī)囑為氨茶堿每138一女性患者，25歲，因癲癇強(qiáng)直陣攣發(fā)作入院治療。醫(yī)囑為負(fù)荷劑量靜脈注射苯妥英鈉800mg和口服維持劑量250mgd-1。TDM結(jié)果顯示苯妥英鈉血藥濃度是14μgml-1，未達(dá)到治療濃度范圍，升高劑量到400mgd-1，患者出現(xiàn)痙攣類似癲癇發(fā)作的癥狀。再次進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，測得血藥濃度為42μgml-1，處于治療濃度范圍的低端，醫(yī)生認(rèn)為癲癇未得到有效控制應(yīng)該加量。而臨床藥師查得患者的血清蛋白為2.0gL-1，遠(yuǎn)低于正常范圍34~48gL-1，表明患者有低蛋白血癥，于是推薦檢測患者的游離藥物濃度。結(jié)果為19.6μgml-1，大大高于游離苯妥英鈉治療濃度范圍，因此說服醫(yī)生降低口服劑量。其后，患者癥狀消失，表明這種癲癇發(fā)作樣癥狀，是由苯妥英鈉的毒性而非劑量不足引起。充分利用臨床檢驗(yàn)結(jié)果有利于作出正確的用藥選擇。2、血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的解釋和給藥調(diào)整應(yīng)結(jié)合患者病理因素，注重臨床檢驗(yàn)結(jié)果的利用。一女性患者，25歲，因癲癇強(qiáng)直陣攣發(fā)作入院治療。醫(yī)囑為負(fù)荷劑139某患者，男性，54歲，有吸煙嗜好，患喘息型支氣管炎，阻塞性肺氣腫，肺心病，病程15年，間斷服用氨茶堿。本次入院后臨床給氨茶堿0.1g，每日3次口服。經(jīng)檢測，氨茶堿血藥濃度為9.9μgml-1，在有效血藥濃度的低限，哮喘癥狀未控制。改氨茶堿為0.2g，每日3次，再次監(jiān)測，氨茶堿血藥濃度結(jié)果為29.9μgml-1，未出現(xiàn)中毒癥狀，哮喘癥狀控制良好。按常規(guī)氨茶堿有效血藥濃度范圍定為10~20μgml-1，該患者對氨茶堿的耐受性可能與長期吸煙和長期服用氨茶堿有關(guān)。3、結(jié)合患者的個(gè)體特征進(jìn)行結(jié)果解釋和給藥調(diào)整。某患者，男性，54歲，有吸煙嗜好，患喘息型支氣管炎，阻塞性肺140TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥具有CYP3A酶活性誘導(dǎo)作用的藥物可以加快環(huán)孢素的代謝，降低環(huán)孢素的血藥濃度；而具有CYP3A酶抑制作用的藥物則可減慢環(huán)孢素的代謝，提高環(huán)孢素的血藥濃度。男性患者，53歲，腎移植術(shù)后6個(gè)月，測環(huán)孢素谷濃度270ngml-1，因術(shù)后并發(fā)尿路真菌感染住院，加用酮康唑0.2g，每日兩次。一周后測得環(huán)孢素谷濃度760ngml-1。通過及時(shí)調(diào)整環(huán)孢素的劑量，使其血藥濃度降至正常治療范圍，未產(chǎn)生不良反應(yīng)。TDM指導(dǎo)聯(lián)合用藥具有CYP3A酶活性誘導(dǎo)作用的藥物可以加141藥物中毒的預(yù)防和診斷某患者，女，14歲，因結(jié)核性腦膜炎后遺癥，3年來持續(xù)服用苯妥英鈉0.1g，每日3次。來院就診時(shí)呈醉漢狀步態(tài)，雙手有意向性震顫，自感視物模糊，有復(fù)視現(xiàn)象。經(jīng)血藥濃度監(jiān)測，苯妥英鈉血藥濃度為57.4μgml-1，確定為苯妥英鈉中毒反應(yīng)。馬上停用苯妥英鈉后，隔3天再次監(jiān)測血藥濃度為15μgml-1，患者中毒癥狀緩解。苯妥英鈉是臨床常規(guī)監(jiān)測品種，應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度，則可防止中毒反應(yīng)的發(fā)生。

藥物中毒的預(yù)防和診斷某患者，女，14歲，因結(jié)核性腦膜炎后遺142臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段患者，女性，36歲，患風(fēng)濕性心臟病，心律失常，心衰Ⅲ度。院外按維持劑量服用地高辛0.25mg，每日1次，45天。入院后，臨床癥狀未控制，醫(yī)師不能確定是用藥劑量不足，還是地高辛中毒反應(yīng)。取血送檢，監(jiān)測結(jié)果為2.96ngml-1，判定為地高辛過量中毒。立即停藥并隔3天進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，兩次監(jiān)測結(jié)果分別為1.6ngml-1、0.45ngml-1，此時(shí)患者中毒癥狀也隨之消失。提示臨床可恢復(fù)用藥，按一點(diǎn)法先給地高辛0.125mg，每日1次，作為試用劑量，2天后監(jiān)測血藥濃度，結(jié)果為1.4ngml-1，患者心衰得到控制。臨床診療疾病的科學(xué)依據(jù)和輔助手段患者，女性，36歲，患風(fēng)濕143第四節(jié)腎功能衰竭患者給藥方案設(shè)計(jì)腎衰病人藥物消除能力降低，即k變小，t1/2延長，若采用常規(guī)治療方法易產(chǎn)生中毒。故對于腎毒性較大或主要經(jīng)腎排泄的藥物，給藥劑量或給藥間隔應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整。第四節(jié)腎功能衰竭患者給藥方案設(shè)計(jì)腎衰病人藥物消除能力降低，144一、根據(jù)消除速度常數(shù)與清除率調(diào)節(jié)劑量藥物的腎臟排泄率最主要的指標(biāo)是腎小球?yàn)V過率（GFR）。臨床常以肌酐清除率（CLcr）作為腎小球?yàn)V過率的指標(biāo)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)體重，正常的CLcr處于100～120mlmin-1。一般情況下，藥物的腎清除率CLr與CLcr成正比，如果藥物假定均為腎臟排泄，此時(shí)又可以根據(jù)CLcr值來估算藥物的消除半衰期k。

一、根據(jù)消除速度常數(shù)與清除率調(diào)節(jié)劑量藥物的腎臟排泄率最主要的145腎功能不全病人劑量調(diào)節(jié)的一般方法是希望達(dá)到平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，即：設(shè)V與腎功能減退無關(guān)，即

V正＝V病，F(xiàn)均相同，則腎功能不全病人劑量調(diào)節(jié)的一般方法是希望達(dá)到平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度，146例：病人甲，30歲，患細(xì)菌性腦膜炎住院，體重60kg。其肌酐清除率為正常成人的20%，肌酐清除率正常時(shí)的慶大霉素給藥方案為每次80mg肌肉注射，每8小時(shí)給藥1次，請為該患者制定相應(yīng)的慶大霉素給藥方案。①只調(diào)整劑量：調(diào)整劑量=正常劑量×20%；即16mg每8h給藥1次；②只調(diào)整給藥的間隔而給藥劑量不變：給藥時(shí)間間隔=5×通常間隔時(shí)間，給藥時(shí)間延長5倍，即每40h按照80mg的劑量給藥一次；③既適當(dāng)調(diào)整劑量，同時(shí)又調(diào)整給藥間隔：如32mg，每16h給藥一次。例：病人甲，30歲，患細(xì)菌性腦膜炎住院，體重60kg。其肌147二、Wagner法瓦格納（Wagner）通過大量統(tǒng)計(jì)學(xué)研究，建立了一種腎功能不全患者肌酐清除率和藥物一級消除常數(shù)之間的線性關(guān)系。這個(gè)方法最大的特點(diǎn)就是能夠直接利用患者的肌酐清除率去推算藥物的消除常數(shù)，并且不需要已知原形藥物的腎排泄分?jǐn)?shù)。二、Wagner法瓦格納（Wagner）通過大量統(tǒng)計(jì)學(xué)研148肌酐清除率與腎功能減退患者藥物消除速度常數(shù)之間具有線性關(guān)系。k=a+bClcr其中k為患者的消除速度常數(shù)，a為該藥物的非腎消除速度常數(shù)，b為比例常數(shù)，Clcr為患者的肌酐清除率。肌酐清除率與腎功能減退患者藥物消除速度常數(shù)之間具有線性關(guān)系。1