細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)課件

如何提高腫瘤免疫治療療效杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科黃常新如何提高杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院

腫瘤免疫治療的發(fā)展與現(xiàn)狀

如何提高腫瘤免疫治療療效主要內(nèi)容主要內(nèi)容2

腫瘤免疫治療的發(fā)展與現(xiàn)狀腫瘤免疫治療的發(fā)展與現(xiàn)狀31988NIH.RosenbergTIL1985RosenbergLAK1990ChinaLAK1994StandfordCIK2000JanpanCIK2000BelgiumMart-12002Rosenberglymphocytedelet2002ChinaCIK目錄2009China三類(lèi)臨床技術(shù)許可2010FDAProvenge腫瘤免疫治療的發(fā)展歷史1988NIH.RosenbergTIL1985Ros42010年開(kāi)始了一場(chǎng)免疫治療的革命2010年開(kāi)始了一場(chǎng)免疫治療的革命5盡管不如傳統(tǒng)的手術(shù)、化放療被廣泛所認(rèn)知，但隨著一些小規(guī)模的臨床研究結(jié)果的證實(shí)，越來(lái)越多的醫(yī)生和患者在接受這種毒副作用小，且最有可能治愈腫瘤的方法。在各類(lèi)國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議上，有關(guān)腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)和臨床研究是腫瘤研究進(jìn)展最迅速的領(lǐng)域。2012年底美國(guó)著名的《科學(xué)》（Science）雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一。腫瘤免疫治療目前所處的地位盡管不如傳統(tǒng)的手術(shù)、化放療被廣泛所認(rèn)知，但隨著一些小規(guī)模的臨6國(guó)內(nèi)政策法規(guī)國(guó)內(nèi)政策法規(guī)7但是……但是……8

腫瘤生物治療專(zhuān)家們要發(fā)聲！腫瘤生物治療專(zhuān)家們要發(fā)聲！9面臨的挑戰(zhàn)面臨的挑戰(zhàn)10面臨的困難面臨的困難11之一、胸腺肽使用的現(xiàn)實(shí)對(duì)腫瘤臨床醫(yī)師的提示之一、胸腺肽使用的現(xiàn)實(shí)對(duì)腫瘤臨床醫(yī)師的提示12之二、DC疫苗注射到病人體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題迄今DC疫苗臨床療效不佳腫瘤抗原特異性誘導(dǎo)：效率不高患者體內(nèi)免疫抑制：DC抗原識(shí)別、免疫活化、克隆增殖、效應(yīng)病人體內(nèi)病態(tài)免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞免疫效應(yīng)階段的抑制和無(wú)反應(yīng)性腫瘤的各種逃逸免疫機(jī)制MHC限制性的瓶頸：腫瘤為自身難以實(shí)現(xiàn)的持久性腫瘤免疫維持之二、DC疫苗注射到病人體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題迄今DC疫苗臨床13之三、CIK細(xì)胞輸注體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題腫瘤抗原特異性問(wèn)題：無(wú)腫瘤殺傷作用：相對(duì)弱體內(nèi)生存期和發(fā)揮作用時(shí)間：短對(duì)整體病態(tài)免疫系統(tǒng)影響：小腫瘤的各種逃逸免疫機(jī)制效應(yīng)階段抑制：限制CIK作用發(fā)揮病人病態(tài)的免疫系統(tǒng)影響：CIK無(wú)法撼動(dòng)難以實(shí)現(xiàn)的持久性腫瘤免疫維持臨床抗腫瘤效果不理想！之三、CIK細(xì)胞輸注體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題腫瘤抗原特異性問(wèn)題：14之四、腫瘤“編輯”免疫系統(tǒng)功能誘導(dǎo)免疫耐受的表現(xiàn)腫瘤編輯免疫系統(tǒng)功能：從局部到全身、每時(shí)每刻腫瘤免疫抑制堡壘：腫瘤局部微環(huán)境、整個(gè)免疫系統(tǒng)T、B、NK、APC：數(shù)量減少、功能降低調(diào)節(jié)T、BDMC、抑制性CD8、抑制性DC：50%左右的腫瘤患者存在增高的免疫抑制性T細(xì)胞亞群（Treg）；尤其在腫瘤局部免疫抑制與活化平衡失衡：免疫調(diào)動(dòng)和協(xié)調(diào)作用減弱、免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)；增高的TGF-beta、IL-10等免疫抑制因子和抑制性免疫免疫細(xì)胞PD-1、PD-2、CTLA-4免疫檢查點(diǎn)功能上調(diào)：特別是CD8+和APC細(xì)胞、特別在腫瘤局部腫瘤細(xì)胞和組織的各種免疫“逃逸”機(jī)制：MHC低表達(dá)、適應(yīng)性生存基因變異、免疫抑制分子表達(dá)腫瘤患者之四、腫瘤“編輯”免疫系統(tǒng)功能誘導(dǎo)免疫耐受的表現(xiàn)腫瘤編輯免疫15之五：傳統(tǒng)腫瘤免疫治療無(wú)法應(yīng)對(duì)腫瘤對(duì)免疫的“編輯”腫瘤患者反應(yīng)性低：特異性和反應(yīng)性不盡人意體內(nèi)生命期短：3-7天外周血檢測(cè)不到、療效法無(wú)持續(xù)免疫功能狀態(tài)分析：無(wú)標(biāo)準(zhǔn)、缺乏，治療盲目與傳統(tǒng)治療配合：觀念、技術(shù)，困難免疫調(diào)節(jié)劑不合理使用：簡(jiǎn)單化、盲目化臨床方案：?jiǎn)我换蚝?jiǎn)單化、只能解決腫瘤免疫枝節(jié)問(wèn)題傳統(tǒng)治療和觀念阻礙：綜合治療不綜合腫瘤局部免疫抑制堡壘：局部發(fā)揮作用困難之五：傳統(tǒng)腫瘤免疫治療無(wú)法應(yīng)對(duì)腫瘤對(duì)免疫的“編輯”腫瘤患者反16100年的發(fā)展和近20年的快速發(fā)展不能掩蓋這樣一些問(wèn)題：為什么有這么多的挑戰(zhàn)、困境？個(gè)體差異是否真的成為免疫治療不能像化療一樣拿出多中心大樣本的試驗(yàn)結(jié)果的理由？為什么有那么多的醫(yī)師否定這種治療？我們的路走對(duì)了嗎？

——癥結(jié)：療效!?100年的發(fā)展和近20年的快速發(fā)展?17如何提高腫瘤免疫治療的療效？細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)課件18機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞免疫機(jī)制機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞免疫機(jī)制19T細(xì)胞活化和殺傷途徑及治療策略共刺激信號(hào)的強(qiáng)化抗原信號(hào)及TCR的改造T細(xì)胞活化和殺傷途徑及治療策略共刺激信號(hào)的抗原信號(hào)及TCR20NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用21腫瘤局部NK細(xì)胞增多與預(yù)后改善關(guān)聯(lián)腫瘤局部NK細(xì)胞增多與預(yù)后改善關(guān)聯(lián)22CD8+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用

CD8+T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)，它也起重要的免疫調(diào)控作用。

CD8+細(xì)胞功能抑制是腫瘤誘導(dǎo)免疫耐受的重要方面；而CD8+細(xì)胞過(guò)度誘導(dǎo)增高也是常見(jiàn)的免疫耐受表現(xiàn)。誘導(dǎo)和過(guò)繼輸注CTL細(xì)胞，特異性殺傷腫瘤一直是腫瘤免疫領(lǐng)域追求的主要治療目的。CD8+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用23

CD4+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用CD4+T細(xì)胞在機(jī)體抗瘤免疫反應(yīng)中具有十分重要的作用，它是啟動(dòng)、放大、調(diào)控獲得性免疫的主要成分，也是調(diào)控先天性免疫的重要成員。CD4+T細(xì)胞可分泌大量的細(xì)胞因子、輔助CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞、在腫瘤免疫中具有免疫記憶、也有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，因而在機(jī)體的抗瘤免疫反應(yīng)中起重要作用。CD4+細(xì)胞產(chǎn)生和功能抑制是腫瘤誘導(dǎo)免疫耐受的重要方面；而過(guò)繼傳輸CD4+T細(xì)胞是腫瘤過(guò)繼免疫治療的方案之一。CD4+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用24Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+）功能:Treg抑制性免疫抑制免疫活化天然的重要自身免疫保護(hù)；關(guān)鍵的腫瘤免疫逃逸機(jī)制Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+）功能:Treg25Tregs在正常人外周淋巴細(xì)胞中的比例淋巴干細(xì)胞CD8CD4CD4+CD25+胸腺Tc1Tc2Th1Th2Th3Tr1Th9Th17Treg30%60%3%-5%Tregs在正常人外周淋巴細(xì)胞中的比例淋巴干細(xì)胞CD8胸腺T26免疫治療療效的評(píng)估；產(chǎn)生足夠數(shù)量、能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞；效應(yīng)細(xì)胞能夠到達(dá)腫瘤細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制的打破。免疫治療療效的評(píng)估；27因此應(yīng)當(dāng)：因此應(yīng)當(dāng)：28“腫瘤免疫編輯治療”策略Reversethecourseof"cancerimmunoediting"“腫瘤免疫編輯治療”策略Reversethecour29免疫編輯治療原則

針對(duì)各種腫瘤具體免疫耐受情況：

及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)糾正、選時(shí)調(diào)強(qiáng)、動(dòng)態(tài)維持。免疫編輯治療原則30我們的免疫防治策略（供參考）亞健康：

免疫調(diào)理保健抗病癌癥高危人群：

免疫保護(hù)癌癥主動(dòng)免疫防防腫瘤：

免疫編輯治療預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移免疫配合治療提高療效我們的免疫防治策略（供參考）亞健康：31臨床腫瘤免疫治療療效的影響因素

1、不同的免疫治療方法（細(xì)胞種類(lèi)）

2、不同的細(xì)胞來(lái)源和數(shù)量

3、臨床治療實(shí)施方案

4、免疫治療與其他治療方法的綜合

5、腫瘤的病理類(lèi)型

6、腫瘤的分級(jí)分期

7、患者腫瘤局部與全身的免疫功能狀態(tài)。

8、不良反應(yīng)的處置

9、質(zhì)量控制臨床腫瘤免疫治療療效的影響因素1、不同的免疫治療方法（32

對(duì)策？細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)課件331、腫瘤免疫治療種類(lèi)非特異性免疫治療特異性免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑（IFN、IL-2、胸腺肽）腫瘤細(xì)胞或抗原疫苗（Vaccine)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）體外修飾和擴(kuò)增的細(xì)胞毒性T（CTL)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）自然殺傷細(xì)胞（NK）創(chuàng)新免疫治療方法非常重要！1、腫瘤免疫治療種類(lèi)非特異性免疫治療特異性免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑34新型：活化的自體淋巴細(xì)胞（NKT)生物學(xué)功能a直接殺傷腫瘤細(xì)胞b直接殺傷病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞c清除機(jī)體衰老變異細(xì)胞d分泌大量Y-干擾素等內(nèi)源性細(xì)胞因子e逆轉(zhuǎn)機(jī)體免疫低下?tīng)顟B(tài)NKT

新型：活化的自體淋巴細(xì)胞（NKT)生物學(xué)功能a直接殺傷腫瘤細(xì)35體外活化培養(yǎng)前后的細(xì)胞狀況培養(yǎng)2周的NKT細(xì)胞，放大100×，中間為呈集落生長(zhǎng)的細(xì)胞

NKT細(xì)胞放大200×裝備免疫細(xì)胞以殺傷利器：在免疫攻擊細(xì)胞中高效表達(dá)某種抗體或穿孔素等：體外活化培養(yǎng)前后的細(xì)胞狀況培養(yǎng)2周的NKT細(xì)胞，放大100×36

2、不同的細(xì)胞來(lái)源和數(shù)量自體血細(xì)胞與異基因細(xì)胞（臍血、親屬）比較：前者可能細(xì)胞活性較差；后者有嚴(yán)重的排異反應(yīng)（CIK）。必須達(dá)到治療所需的細(xì)胞量，數(shù)量龐大（大于1010）并維持較高的殺傷活性，靶向腫瘤細(xì)胞及多靶點(diǎn)殺傷活性的免疫細(xì)胞。2、不同的細(xì)胞來(lái)源和數(shù)量373、臨床不同實(shí)施方案1）理論上，皮下優(yōu)于肌注，肌注優(yōu)于靜注。2）腫瘤局部投放優(yōu)于靜脈滴注。我們用介入法投放dc-cik(連接）3）根治術(shù)后，盡可能早地3月予3療程---機(jī)體處于輕度過(guò)活化狀態(tài)---限制腫瘤復(fù)發(fā)。4）胸腹腔投放利于惡性胸腹水消退。3、臨床不同實(shí)施方案1）理論上，皮下優(yōu)于肌注，肌注優(yōu)于靜注。38患者吳某，DC-CIK介入投放局部治療1年后治療前（化療3月SD）

免疫治療1年后患者吳某，DC-CIK介入投放局部治療1年后治療前（化療339

4、不同的臨床綜合治療方案以DC+CIK細(xì)胞免疫治療為主線，以提升病人的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力為目的，以多種治療方法有機(jī)結(jié)合為手段，達(dá)到在不損傷機(jī)體免疫力的前提下、最大限度的殺滅或抑制腫瘤的效果。目的：提高病人生存質(zhì)量，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間，最終根除腫瘤。細(xì)胞免疫治療與放化療的配合：放化療應(yīng)該在細(xì)胞采集后和細(xì)胞回輸前進(jìn)行，確保細(xì)胞回輸時(shí)體內(nèi)的化療藥物殘留濃度不會(huì)明顯影響免疫反應(yīng)。4、不同的臨床綜合治療方案40如果“？+免疫”呢？對(duì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家的提示如果“？+免疫”呢？對(duì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家的提示41實(shí)體腫瘤細(xì)胞免疫綜合治療方案惡性黑色素瘤和腎癌：細(xì)胞免疫治療+較大劑量IL-2或干擾素；局限性腫瘤：介入化療+細(xì)胞免疫治療；細(xì)胞免疫治療+離子植入；放療+細(xì)胞免疫治療；全是廣泛轉(zhuǎn)移腫瘤：低劑量化療+細(xì)胞免疫治療；腫瘤骨轉(zhuǎn)移：細(xì)胞免疫治療+放療；細(xì)胞免疫治療+鍶89；腫瘤腦轉(zhuǎn)移：細(xì)胞免疫治療+放療實(shí)體腫瘤細(xì)胞免疫綜合治療方案425、腫瘤的類(lèi)型1)目前有較多臨床研究證據(jù)支持的療效較好的腫瘤種類(lèi)有：惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌、大腸癌、惡性淋巴瘤。這些也是浙江省醫(yī)保所包括的腫瘤。2)相對(duì)而言，分化程度高，抗原性較強(qiáng)，免疫治療療效較好，低分化和未分化的病理類(lèi)型療效差，鱗癌的療效優(yōu)于腺癌，腺癌優(yōu)于小細(xì)胞癌。5、腫瘤的類(lèi)型1)目前有較多臨床研究證據(jù)支持的療效較好的腫436、腫瘤的分級(jí)分期腫瘤尚無(wú)可實(shí)用的特異性抗原，目前臨床上常用的免疫治療大都屬于非特異性的；改變腫瘤局部微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，活化局部非特異性抗腫瘤免疫功能是其主要機(jī)制。腫瘤的分級(jí)分期越往后面，全身和局部免疫功能狀態(tài)就越低下，免疫治療的糾正效果就顯得杯水車(chē)薪。要清除“腫瘤衛(wèi)隊(duì)”：利用放化療等手段清除腫瘤組織的幫兇，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及未成熟DC。6、腫瘤的分級(jí)分期腫瘤尚無(wú)可實(shí)用的特異性抗原，目前臨床上常用447、腫瘤局部與全身的免疫功能狀態(tài)1）全身和局部免疫功能狀態(tài)就越低下，免疫治療的糾正效果就顯得杯水車(chē)薪——這是目前廣泛存在的現(xiàn)狀。2）強(qiáng)化和密集的療程或者局部投放或許能更有效？3）放化療和減瘤術(shù)可以減輕腫瘤對(duì)局部與全身的免疫功能的抑制，聯(lián)合免疫治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用。4）某些免疫制劑如環(huán)磷酰胺、細(xì)胞因子、胸腺肽和烏苯美司等可產(chǎn)生協(xié)同作用。5）某些中藥成分藥如黃芪多糖、香菇多糖等可協(xié)同提高非特異性免疫功能。7、腫瘤局部與全身的免疫功能狀態(tài)1）全身和局部免疫功能狀態(tài)就45實(shí)體腫瘤治療注意事項(xiàng)腫瘤負(fù)荷較大者，首次細(xì)胞回輸劑量不要過(guò)大，一般在1×10^9左右。沒(méi)有腫瘤負(fù)荷者不受限制。細(xì)胞輸注后發(fā)熱，或劇烈高熱，有可能屬于細(xì)胞溶解反應(yīng)，或炎癥反應(yīng)。這種發(fā)熱一般在細(xì)胞輸注后4~5小時(shí)后發(fā)生。治療療程之間間隔一般逐漸延長(zhǎng)，在出現(xiàn)自主性抗腫瘤反應(yīng)后，可以停止治療，用細(xì)胞因子維持。實(shí)體腫瘤治療注意事項(xiàng)46

8、不良反應(yīng)預(yù)防和處理每次細(xì)胞輸注前半小時(shí)肌注非那根25mg，消炎痛栓100mg塞肛。嚴(yán)禁預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。一般不良反應(yīng)，禁止使用糖皮質(zhì)激素藥物。出現(xiàn)不良反應(yīng)，一般對(duì)癥處理。過(guò)敏性休克，可以使用糖皮質(zhì)激素藥物。8、不良反應(yīng)預(yù)防和處理479、質(zhì)量控制9、質(zhì)量控制48細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)課件49細(xì)胞檢測(cè)數(shù)據(jù)要達(dá)標(biāo)DC細(xì)胞表面標(biāo)志CD83和DR陽(yáng)性率為75%~89%CIK細(xì)胞標(biāo)志物CD3CD8雙陽(yáng)性細(xì)胞約為70%CD3CD56雙陽(yáng)性細(xì)胞10%~40%細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性DC細(xì)胞總量DC（1.4~4.8）×10^8CIK細(xì)胞總量（5~12）×10^9細(xì)胞檢測(cè)數(shù)據(jù)要達(dá)標(biāo)50細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)傳統(tǒng)WHO的標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）可能不適合細(xì)胞免疫治療療效的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)2009年世界腫瘤疫苗協(xié)作組與國(guó)際腫瘤生物治療協(xié)會(huì)組織200名專(zhuān)家提出“免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)”：

1.患者生存期和無(wú)進(jìn)展生存期作為評(píng)價(jià)最重要指標(biāo)

2.免疫反應(yīng)效果產(chǎn)生需要更長(zhǎng)的時(shí)間

3.免疫治療有效的反應(yīng)可能出現(xiàn)在傳統(tǒng)PD之后

4.中斷免疫治療是不合適的，除非確定是PD5.持久的疾病穩(wěn)定（SD）或許表明抗腫瘤療效。細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)51規(guī)范管理規(guī)范管理52小結(jié)①根據(jù)腫瘤患者具體情況，選擇合適的投放方式。②多種殺傷機(jī)制的細(xì)胞和制劑聯(lián)合利于提高療效。③免抑制劑和中藥輔助治療有助于提高療效。④必要時(shí)使用放化療和其他方法殺滅腫瘤降低免疫負(fù)荷，調(diào)整機(jī)體的免疫狀態(tài)。⑤采用以DC+CIK為主的免疫綜合治療對(duì)多種實(shí)體瘤治療安全有效，特別是對(duì)腫瘤術(shù)后病人預(yù)防性治療效果更明顯。注重創(chuàng)新免疫治療方法?、夼R床醫(yī)師是腫瘤免疫治療的責(zé)任人，要嚴(yán)把醫(yī)療質(zhì)量和安全關(guān)，醫(yī)生要做“免疫工程師”不能僅做“細(xì)胞輸送員”，更不要被公司牽著鼻子走，小結(jié)53ThankYou!ThankYou!如何提高腫瘤免疫治療療效杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科黃常新如何提高杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院

腫瘤免疫治療的發(fā)展與現(xiàn)狀

如何提高腫瘤免疫治療療效主要內(nèi)容主要內(nèi)容56

腫瘤免疫治療的發(fā)展與現(xiàn)狀腫瘤免疫治療的發(fā)展與現(xiàn)狀571988NIH.RosenbergTIL1985RosenbergLAK1990ChinaLAK1994StandfordCIK2000JanpanCIK2000BelgiumMart-12002Rosenberglymphocytedelet2002ChinaCIK目錄2009China三類(lèi)臨床技術(shù)許可2010FDAProvenge腫瘤免疫治療的發(fā)展歷史1988NIH.RosenbergTIL1985Ros582010年開(kāi)始了一場(chǎng)免疫治療的革命2010年開(kāi)始了一場(chǎng)免疫治療的革命59盡管不如傳統(tǒng)的手術(shù)、化放療被廣泛所認(rèn)知，但隨著一些小規(guī)模的臨床研究結(jié)果的證實(shí)，越來(lái)越多的醫(yī)生和患者在接受這種毒副作用小，且最有可能治愈腫瘤的方法。在各類(lèi)國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議上，有關(guān)腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)和臨床研究是腫瘤研究進(jìn)展最迅速的領(lǐng)域。2012年底美國(guó)著名的《科學(xué)》（Science）雜志將“腫瘤免疫療法”作為2013年六大科學(xué)領(lǐng)域最值得關(guān)注的領(lǐng)域之一。腫瘤免疫治療目前所處的地位盡管不如傳統(tǒng)的手術(shù)、化放療被廣泛所認(rèn)知，但隨著一些小規(guī)模的臨60國(guó)內(nèi)政策法規(guī)國(guó)內(nèi)政策法規(guī)61但是……但是……62

腫瘤生物治療專(zhuān)家們要發(fā)聲！腫瘤生物治療專(zhuān)家們要發(fā)聲！63面臨的挑戰(zhàn)面臨的挑戰(zhàn)64面臨的困難面臨的困難65之一、胸腺肽使用的現(xiàn)實(shí)對(duì)腫瘤臨床醫(yī)師的提示之一、胸腺肽使用的現(xiàn)實(shí)對(duì)腫瘤臨床醫(yī)師的提示66之二、DC疫苗注射到病人體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題迄今DC疫苗臨床療效不佳腫瘤抗原特異性誘導(dǎo)：效率不高患者體內(nèi)免疫抑制：DC抗原識(shí)別、免疫活化、克隆增殖、效應(yīng)病人體內(nèi)病態(tài)免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞免疫效應(yīng)階段的抑制和無(wú)反應(yīng)性腫瘤的各種逃逸免疫機(jī)制MHC限制性的瓶頸：腫瘤為自身難以實(shí)現(xiàn)的持久性腫瘤免疫維持之二、DC疫苗注射到病人體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題迄今DC疫苗臨床67之三、CIK細(xì)胞輸注體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題腫瘤抗原特異性問(wèn)題：無(wú)腫瘤殺傷作用：相對(duì)弱體內(nèi)生存期和發(fā)揮作用時(shí)間：短對(duì)整體病態(tài)免疫系統(tǒng)影響：小腫瘤的各種逃逸免疫機(jī)制效應(yīng)階段抑制：限制CIK作用發(fā)揮病人病態(tài)的免疫系統(tǒng)影響：CIK無(wú)法撼動(dòng)難以實(shí)現(xiàn)的持久性腫瘤免疫維持臨床抗腫瘤效果不理想！之三、CIK細(xì)胞輸注體內(nèi)后遇到的瓶頸問(wèn)題腫瘤抗原特異性問(wèn)題：68之四、腫瘤“編輯”免疫系統(tǒng)功能誘導(dǎo)免疫耐受的表現(xiàn)腫瘤編輯免疫系統(tǒng)功能：從局部到全身、每時(shí)每刻腫瘤免疫抑制堡壘：腫瘤局部微環(huán)境、整個(gè)免疫系統(tǒng)T、B、NK、APC：數(shù)量減少、功能降低調(diào)節(jié)T、BDMC、抑制性CD8、抑制性DC：50%左右的腫瘤患者存在增高的免疫抑制性T細(xì)胞亞群（Treg）；尤其在腫瘤局部免疫抑制與活化平衡失衡：免疫調(diào)動(dòng)和協(xié)調(diào)作用減弱、免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)；增高的TGF-beta、IL-10等免疫抑制因子和抑制性免疫免疫細(xì)胞PD-1、PD-2、CTLA-4免疫檢查點(diǎn)功能上調(diào)：特別是CD8+和APC細(xì)胞、特別在腫瘤局部腫瘤細(xì)胞和組織的各種免疫“逃逸”機(jī)制：MHC低表達(dá)、適應(yīng)性生存基因變異、免疫抑制分子表達(dá)腫瘤患者之四、腫瘤“編輯”免疫系統(tǒng)功能誘導(dǎo)免疫耐受的表現(xiàn)腫瘤編輯免疫69之五：傳統(tǒng)腫瘤免疫治療無(wú)法應(yīng)對(duì)腫瘤對(duì)免疫的“編輯”腫瘤患者反應(yīng)性低：特異性和反應(yīng)性不盡人意體內(nèi)生命期短：3-7天外周血檢測(cè)不到、療效法無(wú)持續(xù)免疫功能狀態(tài)分析：無(wú)標(biāo)準(zhǔn)、缺乏，治療盲目與傳統(tǒng)治療配合：觀念、技術(shù)，困難免疫調(diào)節(jié)劑不合理使用：簡(jiǎn)單化、盲目化臨床方案：?jiǎn)我换蚝?jiǎn)單化、只能解決腫瘤免疫枝節(jié)問(wèn)題傳統(tǒng)治療和觀念阻礙：綜合治療不綜合腫瘤局部免疫抑制堡壘：局部發(fā)揮作用困難之五：傳統(tǒng)腫瘤免疫治療無(wú)法應(yīng)對(duì)腫瘤對(duì)免疫的“編輯”腫瘤患者反70100年的發(fā)展和近20年的快速發(fā)展不能掩蓋這樣一些問(wèn)題：為什么有這么多的挑戰(zhàn)、困境？個(gè)體差異是否真的成為免疫治療不能像化療一樣拿出多中心大樣本的試驗(yàn)結(jié)果的理由？為什么有那么多的醫(yī)師否定這種治療？我們的路走對(duì)了嗎？

——癥結(jié)：療效!?100年的發(fā)展和近20年的快速發(fā)展?71如何提高腫瘤免疫治療的療效？細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)課件72機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞免疫機(jī)制機(jī)體抗腫瘤細(xì)胞免疫機(jī)制73T細(xì)胞活化和殺傷途徑及治療策略共刺激信號(hào)的強(qiáng)化抗原信號(hào)及TCR的改造T細(xì)胞活化和殺傷途徑及治療策略共刺激信號(hào)的抗原信號(hào)及TCR74NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用NK細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用75腫瘤局部NK細(xì)胞增多與預(yù)后改善關(guān)聯(lián)腫瘤局部NK細(xì)胞增多與預(yù)后改善關(guān)聯(lián)76CD8+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用

CD8+T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)主要的免疫效應(yīng)細(xì)胞，同時(shí)，它也起重要的免疫調(diào)控作用。

CD8+細(xì)胞功能抑制是腫瘤誘導(dǎo)免疫耐受的重要方面；而CD8+細(xì)胞過(guò)度誘導(dǎo)增高也是常見(jiàn)的免疫耐受表現(xiàn)。誘導(dǎo)和過(guò)繼輸注CTL細(xì)胞，特異性殺傷腫瘤一直是腫瘤免疫領(lǐng)域追求的主要治療目的。CD8+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用77

CD4+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用CD4+T細(xì)胞在機(jī)體抗瘤免疫反應(yīng)中具有十分重要的作用，它是啟動(dòng)、放大、調(diào)控獲得性免疫的主要成分，也是調(diào)控先天性免疫的重要成員。CD4+T細(xì)胞可分泌大量的細(xì)胞因子、輔助CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞、在腫瘤免疫中具有免疫記憶、也有直接殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，因而在機(jī)體的抗瘤免疫反應(yīng)中起重要作用。CD4+細(xì)胞產(chǎn)生和功能抑制是腫瘤誘導(dǎo)免疫耐受的重要方面；而過(guò)繼傳輸CD4+T細(xì)胞是腫瘤過(guò)繼免疫治療的方案之一。CD4+細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用78Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+）功能:Treg抑制性免疫抑制免疫活化天然的重要自身免疫保護(hù)；關(guān)鍵的腫瘤免疫逃逸機(jī)制Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+）功能:Treg79Tregs在正常人外周淋巴細(xì)胞中的比例淋巴干細(xì)胞CD8CD4CD4+CD25+胸腺Tc1Tc2Th1Th2Th3Tr1Th9Th17Treg30%60%3%-5%Tregs在正常人外周淋巴細(xì)胞中的比例淋巴干細(xì)胞CD8胸腺T80免疫治療療效的評(píng)估；產(chǎn)生足夠數(shù)量、能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞；效應(yīng)細(xì)胞能夠到達(dá)腫瘤細(xì)胞；腫瘤微環(huán)境的免疫抑制機(jī)制的打破。免疫治療療效的評(píng)估；81因此應(yīng)當(dāng)：因此應(yīng)當(dāng)：82“腫瘤免疫編輯治療”策略Reversethecourseof"cancerimmunoediting"“腫瘤免疫編輯治療”策略Reversethecour83免疫編輯治療原則

針對(duì)各種腫瘤具體免疫耐受情況：

及時(shí)發(fā)現(xiàn)、及時(shí)糾正、選時(shí)調(diào)強(qiáng)、動(dòng)態(tài)維持。免疫編輯治療原則84我們的免疫防治策略（供參考）亞健康：

免疫調(diào)理保健抗病癌癥高危人群：

免疫保護(hù)癌癥主動(dòng)免疫防防腫瘤：

免疫編輯治療預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移免疫配合治療提高療效我們的免疫防治策略（供參考）亞健康：85臨床腫瘤免疫治療療效的影響因素

1、不同的免疫治療方法（細(xì)胞種類(lèi)）

2、不同的細(xì)胞來(lái)源和數(shù)量

3、臨床治療實(shí)施方案

4、免疫治療與其他治療方法的綜合

5、腫瘤的病理類(lèi)型

6、腫瘤的分級(jí)分期

7、患者腫瘤局部與全身的免疫功能狀態(tài)。

8、不良反應(yīng)的處置

9、質(zhì)量控制臨床腫瘤免疫治療療效的影響因素1、不同的免疫治療方法（86

對(duì)策？細(xì)胞免疫治療療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)課件871、腫瘤免疫治療種類(lèi)非特異性免疫治療特異性免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑（IFN、IL-2、胸腺肽）腫瘤細(xì)胞或抗原疫苗（Vaccine)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）體外修飾和擴(kuò)增的細(xì)胞毒性T（CTL)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK）細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）自然殺傷細(xì)胞（NK）創(chuàng)新免疫治療方法非常重要！1、腫瘤免疫治療種類(lèi)非特異性免疫治療特異性免疫治療免疫調(diào)節(jié)劑88新型：活化的自體淋巴細(xì)胞（NKT)生物學(xué)功能a直接殺傷腫瘤細(xì)胞b直接殺傷病毒轉(zhuǎn)化細(xì)胞c清除機(jī)體衰老變異細(xì)胞d分泌大量Y-干擾素等內(nèi)源性細(xì)胞因子e逆轉(zhuǎn)機(jī)體免疫低下?tīng)顟B(tài)NKT

新型：活化的自體淋巴細(xì)胞（NKT)生物學(xué)功能a直接殺傷腫瘤細(xì)89體外活化培養(yǎng)前后的細(xì)胞狀況培養(yǎng)2周的NKT細(xì)胞，放大100×，中間為呈集落生長(zhǎng)的細(xì)胞

NKT細(xì)胞放大200×裝備免疫細(xì)胞以殺傷利器：在免疫攻擊細(xì)胞中高效表達(dá)某種抗體或穿孔素等：體外活化培養(yǎng)前后的細(xì)胞狀況培養(yǎng)2周的NKT細(xì)胞，放大100×90

2、不同的細(xì)胞來(lái)源和數(shù)量自體血細(xì)胞與異基因細(xì)胞（臍血、親屬）比較：前者可能細(xì)胞活性較差；后者有嚴(yán)重的排異反應(yīng)（CIK）。必須達(dá)到治療所需的細(xì)胞量，數(shù)量龐大（大于1010）并維持較高的殺傷活性，靶向腫瘤細(xì)胞及多靶點(diǎn)殺傷活性的免疫細(xì)胞。2、不同的細(xì)胞來(lái)源和數(shù)量913、臨床不同實(shí)施方案1）理論上，皮下優(yōu)于肌注，肌注優(yōu)于靜注。2）腫瘤局部投放優(yōu)于靜脈滴注。我們用介入法投放dc-cik(連接）3）根治術(shù)后，盡可能早地3月予3療程---機(jī)體處于輕度過(guò)活化狀態(tài)---限制腫瘤復(fù)發(fā)。4）胸腹腔投放利于惡性胸腹水消退。3、臨床不同實(shí)施方案1）理論上，皮下優(yōu)于肌注，肌注優(yōu)于靜注。92患者吳某，DC-CIK介入投放局部治療1年后治療前（化療3月SD）

免疫治療1年后患者吳某，DC-CIK介入投放局部治療1年后治療前（化療393

4、不同的臨床綜合治療方案以DC+CIK細(xì)胞免疫治療為主線，以提升病人的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力為目的，以多種治療方法有機(jī)結(jié)合為手段，達(dá)到在不損傷機(jī)體免疫力的前提下、最大限度的殺滅或抑制腫瘤的效果。目的：提高病人生存質(zhì)量，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間，最終根除腫瘤。細(xì)胞免疫治療與放化療的配合：放化療應(yīng)該在細(xì)胞采集后和細(xì)胞回輸前進(jìn)行，確保細(xì)胞回輸時(shí)體內(nèi)的化療藥物殘留濃度不會(huì)明顯影響免疫反應(yīng)。4、不同的臨床綜合治療方案94如果“？+免疫”呢？對(duì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家的提示如果“？+免疫”呢？對(duì)腫瘤內(nèi)科專(zhuān)家的提示95實(shí)體腫瘤細(xì)胞免疫綜合治療方案惡性黑色素瘤和腎癌：細(xì)胞免疫治療+較大劑量IL-2或干擾素；局限性腫瘤：介入化療+細(xì)胞免疫治療；細(xì)胞免疫治療+離子植入；放療+細(xì)胞免疫治療；全是廣泛轉(zhuǎn)移腫瘤：低劑量化療+細(xì)胞免疫治療；腫瘤骨轉(zhuǎn)移：細(xì)胞免疫治療+放療；細(xì)胞免疫治療+鍶89；腫瘤腦轉(zhuǎn)移：細(xì)胞免疫治療+放療實(shí)體腫瘤細(xì)胞免疫綜合治療方案965、腫瘤的類(lèi)型1)目前有較多臨床研究證據(jù)支持的療效較好的腫瘤種類(lèi)有：惡性黑色素瘤、腎癌、肺癌、大腸癌、惡性淋巴瘤。這些也是浙江省醫(yī)保所包括的腫瘤。2)相對(duì)而言，分化程度高，抗原性較強(qiáng)，免疫治療療效較好，低分化和未分化的病理類(lèi)型療效差，鱗癌的療效優(yōu)于腺癌，腺癌優(yōu)于小細(xì)胞癌。5、腫瘤的類(lèi)型1)目前有較多臨床研究證據(jù)支持的療效較好的腫976、腫瘤的分級(jí)分期腫瘤尚無(wú)可實(shí)用的特異性抗原，目前臨床上常用的免疫治療大都屬于非特異性的；改變腫瘤局部微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，活化局部非特異性抗腫瘤免疫功能是其主要機(jī)制。腫瘤的分級(jí)分期越往后面，全身和局部免疫功能狀態(tài)就越低下，免疫治療的糾正效果就顯得杯水車(chē)薪。要清除“腫瘤衛(wèi)隊(duì)”：利用放化療等手段清除腫瘤組織的幫兇，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及未成熟DC。6、腫瘤的分級(jí)分期腫瘤尚無(wú)可實(shí)用的特異性抗原，目前臨床上常用987、腫瘤局部與全身的免疫功能狀態(tài)