兒童抗癲癇中藥制劑中非法添加化學藥物相關問題的分析與對策

兒童抗癲癇中藥制劑中非法添加化學藥物相關問題的分析與對策

【關鍵詞】

兒童抗癲癇中藥制劑非法添加化學藥物中醫(yī)中藥用于兒科癲癇病的治療，在我國有著悠久的歷史和一定的療效。但是，近年來我們發(fā)現(xiàn)越來越多的不法商販為了在醫(yī)藥市場的競爭中牟利，打著“純中藥抗癲癇”的旗號，在未經(jīng)過任何藥理毒理實驗的基礎上，擅自在中藥制劑中非法添加抗癲癇化學藥物。這一現(xiàn)象嚴重影響到癲癇患兒的用藥安全和治療效果，應當引起全社會的重視和思考。下面，筆者就這一問題的現(xiàn)狀、成因、危害等分析討論如下，并提出相應的對策。

1

文獻回顧

近年來，關于抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥成份的事件時有報道。王麗等［1］在1997～2001三年間通過TDM陸續(xù)檢測出患兒服用的“純中藥抗癲癇藥”中含抗癲癇西藥成份達45例，有的已達到中毒血藥濃度；闞周密等［2］采用熒光偏振免疫法測定40例僅服抗癲癇中藥患者血中丙戊酸（VPA）、卡馬西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）存在的種類及濃度時，發(fā)現(xiàn)所有患者的血中均測出1～4種化學藥品；鄒明等［3］對30例患者服用23種抗癲癇中成藥后進行抗癲癇西藥的血藥濃度測定，共檢出含西藥成分的有20種（占86.9%）。類似的報道還有很多，足以看出問題存

作者簡介：汪

洋（1982.11～），男，藥師，大學本科，主要從事臨床藥學工作，E??mail:cattop3211@。在的普遍性和嚴重性。通常抗癲癇中藥制劑中非法添加的西藥成分包括苯巴比妥（PB）、苯妥英鈉（PHT）、卡馬西平（CBZ）和丙戊酸（VPA）。其中，又由于苯巴比妥價廉易得、廣譜高效等特點，被利用摻假的情況最為常見。這些抗癲癇西藥的治療窗都比較窄，一旦藥物過量就容易產(chǎn)生嚴重的毒副反應，通常需要在TDM下使用。雖然目前關于抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥成分所引起的藥害事件的報道還相對較少，但是其危害性非常大，應該引起我們足夠的重視和高度的警覺。

2

成因分析

2.1

商業(yè)利益的驅(qū)使

某些不法商販或個體診所，為了使自己的中藥產(chǎn)品迅速占領市場，獲取巨額的經(jīng)濟利益，不惜以身試法，通過非法添加西藥來取得暫時的顯著療效。

2.2

患者用藥觀念的影響

傳統(tǒng)觀念往往認為“中藥治本，西藥治標”、“中藥沒有副作用，西藥副作用大”。同時，癲癇又是一種需要長期用藥來控制癥狀的慢性疾病。患者在選擇治療藥物時自然希望療效最大化，副作用最小化。尤其是對于兒童癲癇患者，其家長往往擔心長期使用西藥會對患兒的身體、智力發(fā)育產(chǎn)生影響，相對而言，更傾向于選擇所謂的“偏方秘方”、“純中藥制劑”。有調(diào)查分析顯示，患者選擇抗癲癇中成藥的原因依次為：覺得中成藥不良反應少、西藥控制不佳、聽信媒體廣告宣傳、聽人介紹［3］。某些不法商販正是利用人們的這一觀念，大肆宣傳其產(chǎn)品的無毒無害、功效顯著，實質(zhì)是在中藥制劑中暗自添加西藥成分，蒙騙患者。

2.3

監(jiān)管難度較大

該類非法添加西藥的中藥制劑多為個體診所的自制產(chǎn)品，生產(chǎn)數(shù)量較小，市場流通較少，不易被藥監(jiān)部門發(fā)現(xiàn)。甚至有的將西藥成分添加到膠囊殼或是隨贈食品中，以此來逃避藥檢部門的檢驗［4］。同時，我國現(xiàn)行的藥品檢驗標準（《中國藥典》、國家藥品標準、衛(wèi)生部藥品標準等），并沒有關于判定中藥中是否添加化學成分的內(nèi)容要求，藥檢人員只能憑經(jīng)驗判斷，難免疏漏［5］。在檢驗過程中，也往往由于中藥化學成分復雜，相互干擾較大，不能很好地判定是否存在添加西藥的情況。

3

危害性

3.1

違背了癲癇的藥物治療基本原則［6］，對患者抗癲癇治療不利

違反按照癲癇的發(fā)作類型來選用抗癲癇藥物（antiepilepticdrugs,AEDs）的原則。各種抗癲癇西藥所適用的癲癇類型不完全一樣，如苯妥英鈉對強直陣攣性發(fā)作療效好，為首選藥，但是對失神發(fā)作無效；苯巴比妥也作為強直陣攣性發(fā)作首選藥之一，對復雜部分性發(fā)作也有效；卡馬西平主要作為復雜部分性發(fā)作的首選藥；丙戊酸對失神性發(fā)作療效最好［7］?？拱d癇中藥制劑中添加化學藥品只是以暫時地控制患者發(fā)作為目的，根本談不上按照患者的發(fā)作類型來科學選藥。患者使用這樣的藥物治療，即使能短期內(nèi)控制發(fā)作，但對于長期治療和預后也會不利。

不能實現(xiàn)長期規(guī)則地用藥。維持有效血藥濃度是保證抗癲癇療效的基本條件［8］。該類非法添加西藥的中藥制劑，給藥方法簡單粗糙，給藥劑量極不準確，尤其是對于兒童患者，根本沒按照公斤體重、體表面積等科學計算給藥量。同時，該類藥物多為自制產(chǎn)品，其裝量差異以及西藥成分的含量均勻度得不到有效保障。另外，如果一種中藥制劑中添加了多種西藥成分，西藥成分之間可發(fā)生相互干擾，影響機體代謝。因此，患者在使用這類非法中藥制劑過后，往往血藥濃度波動較大，對癲癇控制不利，也容易出現(xiàn)藥物中毒現(xiàn)象。

違背了單藥治療、合理多藥治療的原則。單藥治療是目前公認的治療原則，只要選藥合理、用量得當、規(guī)律用藥，單藥可使60%～75%的癲癇獲得滿意控制［8］。只有在單藥治療證明無效時才可以考慮多藥治療，以不超過2～3種為宜。該類非法中藥制劑中往往添加有多種西藥成分。闞周密等［2］發(fā)現(xiàn)40例僅服用抗癲癇中藥的患者中，90%的患者血中測出2～4種化學藥品。這種盲目地、毫無指征性地聯(lián)合使用多種抗癲癇西藥，容易產(chǎn)生藥物間相互作用，影響血藥濃度，不僅對患者的治療效果不利，更可能引起嚴重的藥物不良反應。例如苯妥英鈉與丙戊酸鈉合用時，有血漿蛋白結(jié)合部位的競爭作用，需要經(jīng)常監(jiān)測血藥濃度；苯妥英鈉與卡馬西平合用，可通過誘導肝藥酶而降低卡馬西平的血濃度；丙戊酸鈉與苯巴比妥合用可使后者的代謝減慢，血濃度升高；丙戊酸鈉與卡馬西平合用，由于后者對肝藥酶的誘導而使二者的血濃度都降低［6］等。對于三種或四種抗癲癇化學藥物間的相互作用更加錯綜復雜，血藥濃度的變化更不易判斷。另外，化學藥物與中藥成分間的相互作用，我們目前了解得還不多，也可能產(chǎn)生新的藥物不良反應。因此，抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥的做法，既違背了癲癇藥物治療的原則，也為人們的用藥安全埋下了隱患。

不能合理掌握AEDs的停用時間。治療原則要求AEDs的停用過程要緩慢，一般需要0.5～1年?；颊呷绻诓恢榈那闆r下，長期服用該類含抗癲癇西藥的中藥制劑可產(chǎn)生耐藥性，并且容易形成依賴性，如果突然停藥，可出現(xiàn)撤藥綜合征，甚至促發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)。

3.2

對患者用藥安全性的影響

對于過敏體質(zhì)的患者，服用該類含抗癲癇西藥的中藥制劑后有可能出現(xiàn)過敏反應?；颊邔Ρ桨捅韧走^敏可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、皮疹以及哮喘等，甚至可發(fā)生剝脫性皮炎［6］；卡馬西平的過敏反應雖不常見，但可發(fā)生嚴重的反應，如周身性紅色斑疹等；苯妥英鈉過敏綜合征表現(xiàn)為從皮疹伴發(fā)熱到暴發(fā)性致死性剝脫性皮炎、血管炎、彌漫性血管內(nèi)凝血［9］?；颊叻眠@類非法中藥后，一旦出現(xiàn)上述過敏反應的癥狀，又由于對過敏源藥物未知，對醫(yī)生的及時診斷和搶救都極為不利。百事通

使用該類“中藥”的患者在轉(zhuǎn)院治療后，接診醫(yī)生往往由于不知情，可能出現(xiàn)重復用藥的情況而產(chǎn)生急性中毒事件。苯妥英鈉血藥濃度超過20μg/mL時可出現(xiàn)眼球震顫，超過30μg/mL時出現(xiàn)共濟失調(diào)，超過40μg/mL便會出現(xiàn)嗜睡、昏迷等嚴重的不良反應；苯巴比妥血藥濃度超過40

μg/mL即可出現(xiàn)毒性反應，急性過量時可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)的抑制［6］；卡馬西平過量可誘發(fā)震顫、激動及反射改變，隨后意識障礙、高血壓及昏迷［9］；丙戊酸鈉血藥濃度超過120μg/mL也可致明顯的不良反應［10］。陳賽貞等［11］就報道了3例患者服用抗癲癇西藥合并“中成藥”中毒的案例。

可干擾其他疾病的診斷和治療：服用該類非法中藥的癲癇患者，如果再接受其他疾病的臨床檢驗，可能由于血中的抗癲癇西藥的干擾作用而使檢驗結(jié)果呈假陽性或假陰性，如苯妥英鈉可使血中游離的甲狀腺素濃度減低，使甲狀腺功能試驗不準確；卡馬西平可使血尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶等測試值升高等［6］。又由于對西藥成分的未知，這種干擾是很有隱蔽性的，醫(yī)生往往不能判斷，容易導致誤診的發(fā)生。另外，苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉等作為強的藥酶誘導劑［12］也可影響其他治療藥物的代謝，對其他疾病的治療不利。

成本?殘Ч?比值較高，影響患者的治療信心。市場上該類非法添加西藥的中藥制劑的平均費用遠較國產(chǎn)一線抗癲癇藥物貴，加重了患者的經(jīng)濟負擔。同時，由于其治療的不科學性，其總體控制率遠低于癲癇期望的70%控制率［3］。患者使用該類非法中藥后，往往是疾病既不能得到長期有效的控制，又背上了沉重的經(jīng)濟負擔，嚴重影響到患者的抗癲癇治療信心。

損害了中藥的聲譽。中藥治療癲癇本身有著悠久的歷史和明確的科學依據(jù)，其免疫調(diào)節(jié)、清除自由基、調(diào)節(jié)腦啡肽、改善腦部血液循環(huán)及神經(jīng)遞質(zhì)等多種作用對癲癇都有一定療效［13］。但是，抗癲癇中藥制劑中非法添加西藥成分的做法，嚴重損害了中藥的聲譽，對于那些我國長期傳承下來的原本對癲癇有效的中藥方劑的發(fā)展也產(chǎn)生了更多的無形障礙。

4

對策

藥監(jiān)及司法部門根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第48條、《中華人民共和國藥品管理法》第74條以及《中華人民共和國刑法》第141條關于制售假劣藥品的有關規(guī)定及處罰措施，應加大對市場的監(jiān)管和對該類不法行為的查處力度。

加強對中藥制劑中非法添加化學藥物的鑒別檢驗。目前文獻報道的相關鑒別檢測方法較多，通常是多種鑒別方法的聯(lián)合使用，多種證據(jù)來聯(lián)合判定抗癲癇中藥中是否添加有化學藥物。例如：潘霞云等［14］利用HPLC（二級管陣列檢測器）對“抗癲癇純中藥制劑”中的苯巴比妥進行鑒別和含量測定；薛恒躍等［15］利用專屬性化學鑒別實驗、薄層色譜和HPLC??MS聯(lián)合鑒別中藥制劑中添加的苯巴比妥；另外有通過TDM監(jiān)測來側(cè)面證明中藥中添加化學藥品的報道［1-3］。這些檢驗方法通常耗時較長，成本較高，對于缺乏高端儀器設備的基層而言，不易接受，還需要進一步探索更為簡潔實用的檢測方法來為基層服務。對有條件的檢驗機構(gòu)，鼓勵使用更加先進的檢測手段，主動增加檢驗項目，對高度懷疑非法添加有化學藥物的抗癲癇中藥采取重點檢測，加大對這種不法行為的查處力度。

加強對癲癇患兒及其家屬的用藥教育，使他們逐漸改變用藥觀念，認識到中藥也是有毒副作用的，不要盲目從醫(yī)。無論是選擇中藥還是西藥抗癲癇，都應該到正規(guī)的醫(yī)療機構(gòu)接受科學的治療。在面對不法商家的夸大宣傳的時候，能提高警惕，增加防范意識，加強對這類不法行為的辯別能力。同時，在癲癇治療期間，醫(yī)生也應當密切關注患者的用藥情況，對懷疑使用了該類非法中藥的患者要進行TDM監(jiān)測，避免重復用藥的發(fā)生。

鼓勵抗癲癇中藥制劑的研究，提高中藥療效，使我們的國寶中藥能夠得到更好的傳承與發(fā)揚。總之，抗癲癇中藥制劑中非法添加化學藥物嚴重威脅到患兒的用藥安全，需要醫(yī)生、藥檢、患者家屬等各方面的共同努力，多管齊下，才能從根本上杜絕這一不法現(xiàn)象的發(fā)生?！緟⒖嘉墨I】

［1］王麗,徐中西.口服“純中藥”患兒的抗癇西藥血濃度監(jiān)測［J］.兒科藥學雜志,2005,11(3):1??2.［2］闞周密,曹云鵬,董亞珞.中藥中抗癲癇化學藥品的血藥濃度檢測分析［J］.中國醫(yī)院藥學雜志,2005,25(9):855??856.［3］鄒明,胡蓓蕾.抗癲癇中藥制劑內(nèi)西藥成分的分析［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,15(24):3406??3407.［4］肖敏,萬國勇,方翰林.對中成藥內(nèi)非法添加西藥成分的幾點思考［J］.中國藥師,2006,9(8)：771.［5］高華敏,李秀明.中成藥中非法添加化學藥物有關問題原因分析與對策［J］.淮海醫(yī)藥,2007,25(2):165??166.［6］中國藥典臨床用藥須知.化學藥和生物制品卷［S］.2005:3??30.［7］李端.藥理學［M］.第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2001:116??119.［8］胡亞美,江載芳.諸福棠實用兒科學［M］.第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:1860??1861.［9］孫定人,齊平,靳穎華.藥物不良反應［M］.第3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:385??395.［10］江明性.新編實用藥物學［M］.第2版.北京:科學出版社,2005:131.［11］陳賽貞,林中.通過TDM分析3例抗癲癇藥合并“中成藥”中毒［J］.海峽藥學,2003,15(4)：66