生物技術(shù)制藥講課稿

生物技術(shù)制藥第一章緒論第一節(jié)生物技術(shù)及其發(fā)展史第二節(jié)生物技術(shù)藥物第三節(jié)生物技術(shù)制藥第一節(jié)生物技術(shù)的發(fā)展史一概述二生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史一概述生物技術(shù)：（Biotechnology）是人類對(duì)生物資源（包括微生物、植物、動(dòng)物）的利用、改造并為人類服務(wù)的技術(shù)。技術(shù)范疇：基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、抗體工程等。19世紀(jì)：德國(guó)生物學(xué)家施萊登和施旺提出細(xì)胞學(xué)說(shuō)細(xì)胞學(xué)說(shuō)：細(xì)胞是所有動(dòng)植物的基本結(jié)構(gòu)單位，一切生命現(xiàn)象都是以細(xì)胞為基礎(chǔ)表達(dá)的這個(gè)觀點(diǎn)，經(jīng)過(guò)后來(lái)的豐富和發(fā)展，形成公認(rèn)的細(xì)胞學(xué)說(shuō)：（1）細(xì)胞是所有動(dòng)、植物的基本結(jié)構(gòu)單位。（2）每個(gè)細(xì)胞相對(duì)獨(dú)立，一個(gè)生物體內(nèi)各細(xì)胞之間協(xié)同配合。（3）新細(xì)胞由老細(xì)胞繁殖產(chǎn)生。遺傳密碼蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄線性多肽鏈

（無(wú)功能活性）翻譯生命活動(dòng)的分子基礎(chǔ)以核酸和蛋白質(zhì)為中心的生物大分子是生命現(xiàn)象的共同物質(zhì)基礎(chǔ)，細(xì)胞和有機(jī)體所有生命活動(dòng)都是以這些生物大分子及其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)、運(yùn)動(dòng)和相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。結(jié)構(gòu)與功能

分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)：20世紀(jì)生物學(xué)的主流生物技術(shù)的重要性有助于解決全球的重大難題：資源（能源）、人口、糧食、生態(tài)環(huán)境、健康與疾病和戰(zhàn)爭(zhēng)與災(zāi)害；促進(jìn)傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)的技術(shù)改造和新產(chǎn)業(yè)的形成，對(duì)人類社會(huì)生活產(chǎn)生深遠(yuǎn)的革命性影響；生物技術(shù)這一新生事物正迅速走向老百姓日常生活各個(gè)方面,將對(duì)人類的發(fā)展做出貢獻(xiàn)。生物技術(shù)學(xué)科的地位國(guó)際上重要的高技術(shù)領(lǐng)域,生物技術(shù)與微電子技術(shù)，新材料,新能源一起成為影響國(guó)計(jì)民生的四大科學(xué)技術(shù)支柱，被公認(rèn)為21世紀(jì)科學(xué)技術(shù)的核心陽(yáng)光技術(shù)，朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，黃金工程，倍受世界各國(guó)重視二生物技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)史１、傳統(tǒng)生物技術(shù)階段公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國(guó)殷朝制醬周朝制醋技術(shù)特征：釀造技術(shù)特點(diǎn):自然發(fā)酵、全憑經(jīng)驗(yàn)２、近代生物技術(shù)階段1928年英國(guó)微生物學(xué)家弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素1941年青霉素投入生產(chǎn)技術(shù)特征：微生物發(fā)酵技術(shù)特點(diǎn)：產(chǎn)品類型多；生產(chǎn)技術(shù)要求高；生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模巨大；技術(shù)發(fā)展速度快。３、現(xiàn)代生物技術(shù)1953年Watson、Crick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1974年建立DNA重組技術(shù)1978年大腸桿菌表達(dá)出胰島素技術(shù)特征：基因工程技術(shù)（重組DNA技術(shù)）現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展的10大里程碑1953年Watson與Crick發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)1956年Kornberg發(fā)現(xiàn)了DNA聚合酶1966年破譯了氨基酸三聯(lián)密碼子1970年發(fā)現(xiàn)了核酸限制性內(nèi)切酶1975年研制出了第一個(gè)單克隆抗體

1982年FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)基因工程藥物--重組人胰島素1988年Mullis發(fā)明了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)1990年人類基因組(HumanGenomeProject)計(jì)劃啟動(dòng)1997年克隆羊多利誕生2003年人類基因組測(cè)序完成現(xiàn)代生物技術(shù)發(fā)展的10大里程碑

沃森和克里克合作研究的成果

——DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的分子模型4、現(xiàn)代生物技術(shù)定義(1)現(xiàn)代生物技術(shù)定義：以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，利用生物體（或生物組織、細(xì)胞及其組分）的特性和功能，設(shè)計(jì)構(gòu)建具有預(yù)期性狀的新物種或新品系，并與工程學(xué)相結(jié)合，利用這樣的新物種（或品系）進(jìn)行加工生產(chǎn)，為社會(huì)提供商品和服務(wù)的一個(gè)綜合性的技術(shù)體系。(2)要點(diǎn)：

①對(duì)象：是具遺傳特性有生命物質(zhì)：包括病毒、細(xì)菌、植物、動(dòng)物、直到人類②范圍：研究生物體系多個(gè)不同水平——從大分子(DNA、RNA、蛋白質(zhì)、酶)、亞細(xì)胞、細(xì)胞、組織、器官到整個(gè)機(jī)體③應(yīng)用工程學(xué)原理：經(jīng)人類思維，設(shè)計(jì)方案、定向修飾、加工制作過(guò)程、經(jīng)過(guò)體外環(huán)節(jié)④目的產(chǎn)品：有三新特征：新遺傳功能、新遺傳性狀、新物種。⑤高新技術(shù)起重要作用

(3)生物技術(shù)與諸學(xué)科關(guān)系上游工程:

是生物技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室研究階段，是應(yīng)用基礎(chǔ)研究，產(chǎn)生三新產(chǎn)品的源泉。下游工程:

是生物技術(shù)的擴(kuò)大生產(chǎn)、加工應(yīng)用階段,使三新產(chǎn)品能達(dá)到三化:商品化、工程化、企業(yè)化,是效益階段。現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)學(xué)科和分支分子生物學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)微生物學(xué)生物技術(shù)疫苗生物化學(xué)現(xiàn)代生物技術(shù)生物技術(shù)診斷遺傳學(xué)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)細(xì)胞生物學(xué)家畜生物技術(shù)工程學(xué)海洋生物技術(shù)一生物藥物的發(fā)展簡(jiǎn)史二生物藥物的分類三生物技術(shù)藥物的特性第二節(jié)生物技術(shù)藥物一、生物技術(shù)藥物發(fā)展簡(jiǎn)史人類防病、治病三大藥源化學(xué)藥物生物藥物中草藥生物藥物：是利用生物體、生物組織或其成分綜合應(yīng)用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法進(jìn)行加工、制造而成的一大類用于預(yù)防、診斷、治療制品。廣義的生物藥物包括從動(dòng)物、植物、微生物來(lái)源的天然物質(zhì)，由于抗生素發(fā)展速度相當(dāng)快，已成為制藥工業(yè)的獨(dú)立門類，所以生物藥物主要包括生化藥品、生物制品及其相關(guān)的生物醫(yī)藥產(chǎn)品。隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)與現(xiàn)代生物技術(shù)和生物工程學(xué)的迅猛發(fā)展，生物藥物已成為當(dāng)前新藥研究開發(fā)中最有前景的一個(gè)重要領(lǐng)域。生物藥物的歷史《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)》

中已有記載：

五谷為養(yǎng)，

五菜為充，

五果為助，

五畜為益。據(jù)《左傳》記載，曾宣公12年就有“”使用，公元4世紀(jì)，葛洪著《肘后百方》中也有用海藻酒治療癭?。ǖ胤叫约谞钕倌[）的記載。孫思邈（公元581~公元682年）首先用含維生素A較豐富的羊肝治療“雀目”。我國(guó)應(yīng)用生物材料作為治療藥物的最早為神農(nóng)，他開創(chuàng)了用天然產(chǎn)品治療疾病的先例，如羊靨（包括甲狀腺的頭部肌肉）治療甲狀腺腫，用紫河車（胎盤）做強(qiáng)壯劑，用蟾酥治創(chuàng)傷，用羚羊角治中風(fēng)，用雞內(nèi)金止遺尿及消食健胃。秋石治病的方法則出自11世紀(jì)沈括所著的《沈存中良方》。李時(shí)珍《本草綱目》所載藥物1892種，除植物外，還有動(dòng)物藥444種（其中魚類68種、獸類123種、鳥類77種、蚧類45種、昆蟲百余種）。書中還詳述了入藥的人體代謝物、分泌物及排泄物等。第一代：生物藥物就是我們上面所說(shuō)的從遠(yuǎn)古到20世紀(jì)中葉的來(lái)自于生物體某些天然活性物質(zhì)加工制成的制劑。多數(shù)來(lái)自動(dòng)物臟器，有效成分不明確，后葉制劑、胎盤制劑、眼制劑與骨制劑等，還有胰酶、胃酶等等制造工藝簡(jiǎn)便，成分不明確，確有一定療效。生物藥物發(fā)展到今天已經(jīng)經(jīng)歷了三代變化第二代：生物藥物是指利用近代生化技術(shù)從生物材料中分離、純化獲得的具有針對(duì)性治療作用的生物活性物質(zhì)。如胰島素（20世紀(jì)三四十年代以后）、甲狀腺素、必需氨基酸、必需脂肪酸、各種維生素，尿激酶、鏈激酶、溶菌酶、天冬酰胺酶，從生物材料純化制造生化制品供藥用在特定時(shí)間內(nèi)還會(huì)有所發(fā)展。第三代：基因工程藥物（或稱生物技術(shù)藥物）是指利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的多肽、蛋白質(zhì)、酶、激素、疫苗、單克隆抗體和細(xì)胞生長(zhǎng)因子等藥物。二、生物技術(shù)藥物的分類應(yīng)用重組DNA技術(shù)制造的基因重組多肽、蛋白質(zhì)類治療劑基因藥物（如基因治療劑、基因疫苗）來(lái)自動(dòng)物、植物和微生物的天然藥物合成與部分合成的生物藥物三、生物技術(shù)藥物的特性1分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜2具有種屬特異性3針對(duì)性強(qiáng)，療效高4穩(wěn)定性差5基因穩(wěn)定性6免疫原性7體內(nèi)的半衰期短8受體效應(yīng)9多效性和網(wǎng)絡(luò)性效應(yīng)10檢驗(yàn)的特異性

一生物技術(shù)制藥的特征二生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用三生物技術(shù)制藥的現(xiàn)狀和前景第三節(jié)生物技術(shù)制藥一、生物技術(shù)制藥的特征生物技術(shù)制藥：采用現(xiàn)代生物技術(shù)人為地創(chuàng)造一些條件，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的醫(yī)藥品，稱為生物技術(shù)制藥。生物技術(shù)制藥特征（四高一長(zhǎng)）：1.高技術(shù)：知識(shí)密集、技術(shù)含量高、多學(xué)科高度綜合互相滲透2.高投入：平均費(fèi)用1-3億美元3.長(zhǎng)周期：8-10年4.高風(fēng)險(xiǎn)：成功率5%-10%5.高收益：2-3年收回所有投資，利潤(rùn)回報(bào)高達(dá)10倍以上

美國(guó)Amgen公司1989年推出的促紅細(xì)胞生成素（EPO）和1991年推出的粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）在1997年的銷售額已分別超過(guò)和接近20億美元。2000年全世界生物技術(shù)藥物銷售額1490億美元。利潤(rùn)率可達(dá)17.6%。高收益

堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子231元/mg紅細(xì)胞生成素1072元/mg白細(xì)胞介素-2410元/mg巨細(xì)胞粒細(xì)胞集落刺激因子1960元/mg胰島素10.2元/mg二、生物技術(shù)在制藥中的應(yīng)用基因工程技術(shù)，轉(zhuǎn)基因技術(shù)細(xì)胞工程技術(shù)，干細(xì)胞培養(yǎng)及定向分化抗體工程，單克隆抗體制備技術(shù)酶工程技術(shù)，細(xì)胞及酶的固定化技術(shù)發(fā)酵工程技術(shù)，生物反應(yīng)器

三、生物技術(shù)制藥現(xiàn)狀和前景1.基礎(chǔ)研究不斷深入新基因的克隆和基因表達(dá)調(diào)控的研究全面展開。以DNA、RNA和蛋白質(zhì)為軸心的分子生物學(xué)理論和技術(shù)兩大體系已基本完成。人類基因組計(jì)劃已完成。1986年美國(guó)科學(xué)家達(dá)爾貝科提出的人類基因組計(jì)劃，1990年啟動(dòng)該計(jì)劃。23對(duì)染色體30億對(duì)堿基，3.5萬(wàn)個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序。美國(guó)承擔(dān)54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國(guó)1%。

1999年中國(guó)加入人類基因組計(jì)劃，投資3億元，負(fù)責(zé)測(cè)定3號(hào)染色體3000萬(wàn)對(duì)堿基，2000年6月完成。2.新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)20世紀(jì)80年代以來(lái)僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。如：干擾素、白細(xì)胞介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長(zhǎng)激素、乙肝疫苗等。3.新試劑新技術(shù)不斷出現(xiàn)細(xì)胞移植用于：骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等?；蛑委熡校褐滤佬赃z傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測(cè)技術(shù)的建立。4.新型生物反應(yīng)器和新型生物技術(shù)不斷出現(xiàn)新型生物反應(yīng)器有:氣升式生物反應(yīng)器、流化床式生物反應(yīng)器、固定床式生物反應(yīng)器、袋式或膜式生物反應(yīng)器、中空纖維生物反應(yīng)器等四、我國(guó)的醫(yī)藥生物技術(shù)國(guó)內(nèi)的生物制藥企業(yè)可以分為三類：第一類是原化學(xué)制藥企業(yè)參與到生物制藥，如華北制藥第二類是新建立的生物制藥公司，如沈陽(yáng)三生、深圳科興等第三類是上市醫(yī)藥版塊企業(yè)引入生物制藥項(xiàng)目已上市的基因工程藥物和疫苗1992年乙型肝炎疫苗

1995年白細(xì)胞介素-21996年α1b-干擾素α2a-干擾素

α2b-干擾素

1997年粒細(xì)胞集落因子紅細(xì)胞生成素我國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)存在的問(wèn)題（1）起步較晚，上游工程發(fā)展較快，下游發(fā)展緩慢，高產(chǎn)基因工程菌構(gòu)建技術(shù)落后，重要抗生素產(chǎn)品的發(fā)酵單位遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于國(guó)外先進(jìn)水平（2）創(chuàng)新能力不足、投入不足、人才不足、基礎(chǔ)設(shè)施不足，各部門協(xié)調(diào)不夠五、美國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況

目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了117個(gè)生物技術(shù)藥物和疫苗，其中75%為最近6年批準(zhǔn)有350種生物技術(shù)藥物和疫苗針對(duì)超過(guò)200種疾病正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)有幾百種診斷試劑應(yīng)用于疾病診斷、血液檢定等美國(guó)目前有1273家生物技術(shù)公司，其中300家是上市公司，醫(yī)藥生物技術(shù)已經(jīng)成為美國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心動(dòng)力之一

1999年至2000年生物技術(shù)市場(chǎng)資產(chǎn)總值增長(zhǎng)156%，從1379億美元增加至3535億美元

1993年至2000年生物技術(shù)工業(yè)收入成倍增長(zhǎng)，從80億美元增加至223億美元美國(guó)生物制藥現(xiàn)狀FDA批準(zhǔn)的生物制品時(shí)期批準(zhǔn)的數(shù)目臨床試驗(yàn)期審評(píng)期總時(shí)間1982-19891432.724.053.21990-19941546.521.367.81995-19992658.614.773.3*時(shí)間單位為月美國(guó)生物制藥產(chǎn)品種類及數(shù)量疾病種類產(chǎn)品數(shù)量疾病種類產(chǎn)品數(shù)量感染性疾病39

心臟病26神經(jīng)系統(tǒng)疾病28呼吸系統(tǒng)疾病22艾滋病及相關(guān)疾病19自主免疫系統(tǒng)疾病19皮膚病19移植13消化系統(tǒng)疾病11遺傳疾病11血液疾病9糖尿病及并發(fā)癥7不育癥5眼病3生長(zhǎng)發(fā)育不良癥3骨質(zhì)疏松2妊娠預(yù)防2

腫瘤疾病175

美國(guó)已進(jìn)入臨床研究階段的革新性生物技術(shù)藥物

種類作用AntiVEGF(抗內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子)

治療結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌(Ⅲ期臨床)Dendriticcellvaccine(樹突細(xì)胞疫苗)

治療前列腺癌(Ⅲ期臨床)Dendriticcellvaccine(樹突細(xì)胞疫苗)

治療乳腺癌(Ｉ期臨床)ONYX015(腫瘤抑制治療基因)

治療頭頸癌(II期臨床)AntiIgEhumanizedmonoclonalantibody治療哮喘(Ⅲ期臨床結(jié)束)(人源化抗IgE單克隆抗體)PRO542(PRO542抗體)

預(yù)防HIVPegasya(PEG修飾IFN)

治療丙型肝炎(Ⅲ期臨床)Recombinathumanparathyroidhormone治療骨質(zhì)疏松癥(Ⅲ期臨床)(重組人甲狀旁腺激素)Somatokine(免疫系統(tǒng)激發(fā)劑)

治療嚴(yán)重?zé)齻?Ⅲ期臨床結(jié)束)ConXn(松弛素蛋白)

治療硬皮病(ＩＩ/Ⅲ期臨床)ABX-ILB(ABX-ILB抗體)

治療牛皮癬(ＩＩ期臨床)至今世界上已取得的生物技術(shù)研究成果中，70%以上為醫(yī)藥工業(yè)生物技術(shù)產(chǎn)品?；虮旧硪彩且粋€(gè)產(chǎn)業(yè)Rockfeller大學(xué)將人肥胖基因出售0.3億美元（1995年3月）Amgen公司將FKBP神經(jīng)免疫因子配體基因轉(zhuǎn)讓達(dá)3.92億美元（1997年）Millennium公司以4.65億美元向Bayer公司轉(zhuǎn)讓225種基因的開發(fā)權(quán)（1998年9月）六、醫(yī)藥生物技術(shù)發(fā)展展望21世紀(jì)將是醫(yī)藥生物技術(shù)快速發(fā)展的時(shí)期，生物制藥、化學(xué)藥物、中藥形成三足鼎立，有效的為人類健康服務(wù)。1.利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因開發(fā)新型藥物2.新型疫苗的研制：艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等3.基因工程活性肽的生產(chǎn)及基因藥物：淋巴因子、生長(zhǎng)因子、激素和酶4.其它醫(yī)藥業(yè)