消栓口服液生產(chǎn)工藝驗證方案(完整版)實用資料

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延邊益僑生化制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)消栓口服液生產(chǎn)工藝驗證方案（完整版）實用資料(可以直接使用，可編輯完整版實用資料，歡迎下載）消栓口服液生產(chǎn)工藝驗證方案VB·09-314-A(F2004-06-18批準(zhǔn)2004-07-28實施延邊益僑生化制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)驗證方案審批表延邊益僑生化制藥企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)消栓口服液生產(chǎn)工藝驗證方案目錄1.概述------------------------------------------------12.驗證目的--------------------------------------------13.驗證標(biāo)準(zhǔn)及要求--------------------------------------14.驗證過程--------------------------------------------24.1消栓口服液工藝流程圖-------------------------------24.2生產(chǎn)前準(zhǔn)備-----------------------------------------34.3驗證內(nèi)容-------------------------------------------34.3.1驗證依據(jù)-----------------------------------------34.3.2生產(chǎn)計劃的驗證-----------------------------------34.3.3瓶洗烘滅菌工藝驗證-------------------------------34.3.4消栓口服液配制過濾工藝驗證-----------------------64.3.5灌封工藝驗證-------------------------------------74.3.6滅菌工藝驗證------------------------------------104.3.7燈檢工藝驗證------------------------------------124.3.8外包裝的工藝驗證--------------------------------124.3.9成品質(zhì)量的檢驗----------------------------------145.最終評價和批準(zhǔn)-------------------------------------156.建議再驗證的周期-----------------------------------15VB·09-314-A共15頁第1頁消栓口服液生產(chǎn)工藝驗證方案文件編號:VB·09-314-A(F1.概述:口服液是藥物在一定條件下均以分子、離子或膠團形式分散于液體溶劑中。消栓口服液是消栓口服液處方中藥材經(jīng)提取后流浸膏配制加工為口服液體制劑,消栓口服液工藝是本公司根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(98修訂版以及附錄,和GMP實施指南(2001年版的要求結(jié)合本公司的實際工藝條件而編制的,能與廠房各種硬件設(shè)施相吻合,能確保生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量合格。2.驗證目的:此驗證是在廠房、空氣潔凈度、工藝用水、設(shè)備(設(shè)施等已驗證并驗證符合要求基礎(chǔ)上展開的。通過連續(xù)三批產(chǎn)品的生產(chǎn),證明該廠房、設(shè)備(設(shè)施符合本產(chǎn)品工藝規(guī)程,嚴(yán)格按本產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程,確保生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品。3.驗證標(biāo)準(zhǔn)及要求:3.1本驗證樣品的取樣均采用B、M、E方法,即begin(開始、middle(中間、end(結(jié)束。將生產(chǎn)的產(chǎn)品分成三個部分:在每個部分中取樣,開始的部分稱為B,中間的部分稱為M,結(jié)束的部分稱為E。3.2每個部位的樣品,必須單獨測試有關(guān)項目。3.3主要標(biāo)準(zhǔn)與要求3.3.1配制消栓口服液相對密度為1.05~1.09。3.3.2藥液PH值為5.2~6.3。3.3.3藥瓶、洗烘消質(zhì)量:B、M、E各30瓶檢查藥瓶應(yīng)清潔、干燥、微生物限度符合要求。3.3.4裝量:B、M、E各30瓶裝量控制在平均不少于規(guī)格量。3.3.5澄明度:B、M、E各30瓶檢查不得有光天化日明度不合格者。3.3.6軋蓋質(zhì)量:B、M、E各30瓶檢查軋蓋質(zhì)量,緊蜜,不得有松動,邊緣整齊,不得有混等。3.3.7燈檢質(zhì)量:B、M、E各20瓶,檢查打碼,印字,應(yīng)準(zhǔn)確無誤,字跡清晰,端正,排列整齊。3.3.8成品按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗。VB·09-314-A共15頁第2頁4.驗證過程4.1消栓口服液工藝流程圖300000級區(qū)4.2生產(chǎn)前準(zhǔn)備4.2.1對生產(chǎn)線進行全面清潔、消毒。4.2.2原輔材料、包裝材料檢驗合格。4.2.3所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法,標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)。4.3驗證內(nèi)容4.3.1驗證依據(jù):消栓口服液生產(chǎn)工藝規(guī)程。各崗位操作法。各設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。4.3.2生產(chǎn)計劃的驗證。理洗烘滅菌工藝驗證記錄洗烘滅菌設(shè)備各項試驗記錄滅菌效果試驗記錄4.3.4消栓口服液配制過濾工藝驗證環(huán)境條件稱量工藝驗證記錄配制工藝驗證記錄4.3.5灌封工藝驗證環(huán)境條件灌封工藝驗證記錄VB·09-314-A共15頁第8頁4.3.6滅菌工藝驗證滅菌工藝試驗記錄4.3.7燈檢工藝驗證燈檢試驗記錄4.3.8外包裝工藝驗證VB·09-314-A共15頁第13頁外包裝試驗記錄項目要求批號,有效期,生產(chǎn)日期的印字應(yīng)清晰每盒應(yīng)放有說明書每箱應(yīng)放有裝箱單每箱裝箱數(shù)量應(yīng)正確檢查情況檢查結(jié)果物料平衡計算根據(jù)投料量計算理論成品數(shù)量實際成品數(shù)量成品收得率評價評價人(專業(yè)組組長日期VB09-314-A共15頁第14頁4.2.9成品質(zhì)量的檢查品名消栓口服液規(guī)格10ml/支×6支/盒×60盒產(chǎn)品批號有效期取樣量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)檢驗項目【性狀】【鑒別】PH值應(yīng)符合規(guī)定5.0～6.5二年生產(chǎn)日期取樣日期報告日期《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS3—B—2214—96法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗記錄檢驗結(jié)果重量差異取5支,平均裝量不得少于標(biāo)示裝量的,少于標(biāo)示裝量的不得多于1支并不得少于標(biāo)示量的95%不得多于100個/g不得多于100個/g不得檢出1.04～1.10應(yīng)澄清,不得有酸敗,異細菌總數(shù)霉菌總數(shù)大腸桿菌相對密度外觀臭,產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象,在貯藏期間允許少量輕搖易散的沉淀包裝質(zhì)量負責(zé)人應(yīng)符合《合劑成品包裝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》復(fù)核人檢驗人評價評價人(專業(yè)組組長VB09-314-A日期共15頁第15頁5.最終評價和批準(zhǔn)評價批準(zhǔn)人(驗證領(lǐng)導(dǎo)小組組長日期6.建議再驗證的周期.6.1主要生產(chǎn)設(shè)備進行大修或更換時進行再驗證.6.2產(chǎn)品的質(zhì)量不穩(wěn)定時發(fā)生飄移進行再驗證.6.3一年后應(yīng)進行再驗證.2021年第29卷第6期醫(yī)藥工程設(shè)計··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6制藥裝備應(yīng)用與研究小容量注射劑卡式瓶包裝生產(chǎn)工藝研究梁志興(甘肅成紀(jì)生物藥業(yè),甘肅天水741小容量注射劑的卡式瓶包裝有別于傳統(tǒng)的安瓿瓶包裝形式,這種區(qū)別不僅表現(xiàn)在包裝材料有著質(zhì)的區(qū)別而且也表現(xiàn)在生產(chǎn)工藝過程及其質(zhì)量控制也存在有明顯的區(qū)別。小容量注射劑;卡式瓶;生產(chǎn)工藝研究中圖分類號:TQ460.5文獻標(biāo)識碼:A文章編號:1008-455X(202106-0029-03ResearchofCardBottlePackagingProcessforSmallVolumeInjectionLiangZhixing(GansuChengJiBiologicalPharmaceuticalCo.,LtdTianshui,741Abstract:Thepackofsmallvolumeinjectionwithcardbottleisdifferentwiththatwithamperebottle.Inthisarticle,itwasindicatedthatthisdifferenceexpressesnotonlyinthequalityofthepackingmaterial,butalsointheproductionprocessandqualitycontrol.Keywords:smallvolumeinjection;cardbottle;researchofproductionprocess收稿日期:2021-08-11作者簡介:梁志興(1968-,男,工程師,從事藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理。Tel:0938-*******E-mail:lzx65663@163。1綜述1.1小容量注射劑幾十年來一直是采用安瓿瓶包裝,安瓿瓶具有成本低廉、密封性好、供應(yīng)充足、生產(chǎn)工藝成熟等優(yōu)勢,到目前為止絕大多數(shù)的小容量注射劑品種還是采用安瓿瓶包裝。但安瓿瓶在使用過程中的嚴(yán)重缺陷[1]使得我們不得不在不斷的努力尋找其可替代包裝形式,卡式瓶(又稱為筆式注射器用硼硅玻璃套筒[2]就是一種近年來出現(xiàn)的能很好的避免安瓿瓶在使用過程中存在的嚴(yán)重缺陷的可替代小容量注射劑的包裝形式。1.2卡式瓶與安瓿瓶在構(gòu)造上有很大的差別,安瓿瓶在生產(chǎn)過程中裝藥液后采用的是對瓶口進行熱熔拉封密封,而卡式瓶采用的是一端為膠塞加鋁蓋密封,另一端用活塞密封,這就造成了采用卡式瓶包裝的小容量注射劑生產(chǎn)工藝過程有別于采用安瓿瓶包裝的小容量注射劑的生產(chǎn)工藝過程。現(xiàn)針對小容量注射卡式瓶包裝的生產(chǎn)工藝過程中的相關(guān)方面進行研討。關(guān)鍵詞摘要2小容量注射劑安瓿瓶包裝的生產(chǎn)工藝特點2.1用安瓿瓶包裝的小容量注射劑因有成熟的滅菌工藝和設(shè)備,所以絕大多數(shù)都是采用最終滅菌工藝來生產(chǎn)產(chǎn)品,具體工藝流程如圖1所示[3]。2.2需要強調(diào)的是安瓿瓶的封口是用高溫火焰對瓶口進行熱熔拉封,為了檢出安瓿瓶封口時出現(xiàn)的封口不嚴(yán)產(chǎn)品,因此在工藝流程中增加了檢漏工序,一般都設(shè)在滅菌設(shè)備中完成,對滅菌結(jié)束的產(chǎn)品進行抽真空,一般采用的真空度為0.07MPa,再注入色水,平衡真空,對于封口不嚴(yán)的安瓿瓶將會吸入色水使瓶內(nèi)藥液顯色水顏色,在燈檢時檢出,從而確保每批出車間產(chǎn)品均密封良好。因此真空檢漏在安瓿瓶包裝的小容量注射劑工藝流程中是必不可少的、非常重要的工序。3小容量注射劑卡式瓶包裝的生產(chǎn)工藝特點3.1小容量注射劑卡式瓶包裝的生產(chǎn)工藝因采用的卡式瓶的結(jié)構(gòu)區(qū)別于安瓿瓶而不同于安瓿瓶包裝的生產(chǎn)工藝,采用最終滅菌生產(chǎn)工藝的工藝流程如圖2所示。3.2卡式瓶包裝的小容量注射劑因瓶底采用的是活塞密封,明顯區(qū)別于傳統(tǒng)安瓿瓶瓶口熔封的密封方式,那么卡式瓶包裝的小容量注射劑產(chǎn)品能否用傳統(tǒng)的滅菌方式呢?通過多次實驗發(fā)現(xiàn),卡式瓶包裝的小容量注射劑在滅菌時出現(xiàn)崩塞現(xiàn)象,所謂崩塞就是卡式瓶的活塞在水浴滅菌過程中出現(xiàn)的向外有部分位移或全部脫離瓶體的現(xiàn)象。出現(xiàn)崩塞的原因主要是滅菌結(jié)束降溫階段瓶內(nèi)溫度要大于瓶外溫度,致使瓶內(nèi)壓力大于瓶外壓力,而使活塞向外位移,位移多少主要與活塞和卡式瓶的公差配合、活塞和卡式瓶材質(zhì)等因素有關(guān)。為了解決這一問題目前有二種解決方法。3.2.1通過調(diào)整水浴滅菌柜滅菌工藝參數(shù)來解決。本公司采用的是YXQ.EAK-2.5-SG型水浴式安瓿檢漏滅菌柜,圖3為卡式瓶121℃20分鐘的滅菌趨勢圖。圖3121℃水浴滅菌壓力及溫度曲線示意圖在原設(shè)備工藝參數(shù)值的執(zhí)行下,圖中ABCDE為溫度曲線,A1B1C1D1為壓強曲線,可明顯看出滅菌柜中的壓強隨著溫度的升高而升高,當(dāng)達到工作壓強B1點時通過排氣進行卸壓并維持在工作壓強附近,也就是壓強曲線的B1C1段,對應(yīng)于溫度曲線的滅菌曲線BC段。當(dāng)滅菌結(jié)束進入降溫CD階段,滅菌柜內(nèi)的壓強會急劇下降,為了防止爆瓶,通過適當(dāng)補充壓縮空氣使滅菌柜內(nèi)的壓強緩慢下降。在多次卡式瓶包裝的小容量注射劑滅菌過程中均出現(xiàn)了大量的崩塞現(xiàn)象,經(jīng)對滅菌曲線、設(shè)備滅菌過程原理及活塞受力進行分析后,為了防止崩塞,對設(shè)備工藝技術(shù)參數(shù)進行了修改,在降溫階段通過加強補氣確保柜體內(nèi)壓強持續(xù)保持在工作壓強狀態(tài),直到降溫結(jié)束,排水時再同時降壓。修改后的溫度圖1安瓿瓶包裝的小容量注射劑工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分圖圖2卡式瓶包裝小容量注射劑工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分圖飲用水反滲透離子交換純化水注射用水蒸餾卡式瓶原料配制理瓶過濾粗洗粗濾精洗精濾過濾干燥滅菌灌裝*冷卻*軋蓋*加活塞*清洗、滅菌活塞鋁膠復(fù)合蓋滅菌燈檢貼簽/印字包裝入庫說明書紙盒標(biāo)簽紙箱2021年第29卷第6期醫(yī)藥工程設(shè)計··Pharmaceutical&EngineeringDesign2021,29(6曲線還是ABCDE,而壓強曲線變?yōu)锳1B1C1E1F1,實踐證明修改后的滅菌設(shè)備對減少崩塞現(xiàn)象有很好地效果。3.2.2通過施加外力阻止活塞外出?？ㄊ狡堪b的小容量注射劑在整個滅菌過程中瓶內(nèi)經(jīng)過升溫升壓—保溫保壓—降溫降壓的過程,在這一過程中當(dāng)瓶內(nèi)壓強高于瓶外壓強時活塞的受力情況如圖4所示。圖4當(dāng)P1>P2時卡式瓶活塞受力分析①—膠墊②—鋁蓋③—卡式瓶④—藥液⑤—活塞F1—瓶內(nèi)對活塞的壓力F2—瓶外對活塞的壓力F3—欲施加的外力f—活塞與瓶壁的摩擦力P1—瓶內(nèi)壓強P2—瓶外壓強當(dāng)P1>P2時,如果F1>F2+f,那么活塞將被推動向外移動形成崩塞,但當(dāng)給活塞加以外力F3阻止活塞向外移動,那么就會形成F1=F2+f+F3,這樣活塞就不會向外移動,從而避免崩塞的發(fā)生,具體做法可為對裝卡式瓶的滅菌盤加蓋并固定使卡式瓶的活塞在滅菌過程中沒向外位移的余地,當(dāng)瓶內(nèi)溫度下降到某一溫度以下時:F1不大于F2+f,這時活塞將不會再向外移動,這樣就徹底解決了崩塞問題,從而提高了滅菌產(chǎn)品的合格率。3.3卡式瓶包裝的小容量注射劑的檢漏問題3.3.1前面我們強調(diào)過用安瓿瓶包裝的小容量注射劑產(chǎn)品必須有個真空檢漏工序,剔除密封不嚴(yán)的不合格品,那么真空檢漏能否也適用于同是小容量注射劑的卡式瓶包裝的產(chǎn)品呢?經(jīng)過多次試驗,分別用0.07、0.05、0.03、0.02、0.015和0.01MPa真空度進行滅菌后抽真空試驗,并用卡式瓶和膠塞進行硅化和不硅化進行平行試驗,結(jié)果表明隨著所采用的真空度的減小崩塞現(xiàn)象依次減少,經(jīng)硅化的產(chǎn)品崩塞現(xiàn)象嚴(yán)重于不硅化的產(chǎn)品,但既使是采用0.015MPa和0.01MPa真空度的產(chǎn)品崩塞現(xiàn)象也超過了半數(shù),依此試驗表明,傳統(tǒng)的真空檢漏工藝不適合卡式瓶包裝的小容量注射劑產(chǎn)品,那么卡式瓶包裝的小容量注射劑如果不進行檢漏,那又是如何能確保所包裝的藥液在產(chǎn)品有期內(nèi)不會發(fā)生滲漏或其它質(zhì)量劣化的現(xiàn)象發(fā)生呢?大家都知道,安瓿瓶包裝的小容量注射劑采用真空檢漏的主要目的就是要保證出車間的產(chǎn)品是密封良好的,能確保所包裝的藥液在有效期內(nèi)質(zhì)量持續(xù)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),那么如果我們能有效證明小容量注射劑的卡式瓶包裝形式也是密封良好的,且能確保所包裝藥液在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),達到了同樣的目的,也就是說,卡式瓶包裝的小容量注射劑的生產(chǎn)工藝是可以不采用真空檢漏的。3.3.2卡式瓶瓶口的密封方式為膠塞(墊和鋁蓋,這種密封方式同原抗生素瓶瓶口的密封方式,這種密封方式主要是通過鋁蓋將膠塞和瓶口上沿強壓密合來實現(xiàn)的,實踐證明采用這種密封方式的合格產(chǎn)品是非?？煽康?能實現(xiàn)密封良好?？ㄊ狡科康椎拿芊夥绞綖榛钊c卡式瓶壁密合進行密封,這種密封方式類似于一次性注射器,用在內(nèi)包材上還是近幾年才出現(xiàn)的,除了卡式瓶還有預(yù)灌封注射器。那么如何來證明活塞這種密封方式能夠?qū)崿F(xiàn)密封良好呢?卡式瓶包裝方式是否密封良好可以用泄漏試驗[4]來進行檢查。通過泄漏試驗檢查合格的卡式瓶包材就可以確保密封良好。另外,卡式瓶包裝方式能否在有效期內(nèi)確保持續(xù)符合藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還需通過藥物穩(wěn)定性試驗[5]來確定,只有經(jīng)過藥物穩(wěn)定試驗合格的配套包材才能用于生產(chǎn)。參考文獻:[1]梁志興,李耀星.注射劑卡式瓶包裝的發(fā)展趨勢[J].醫(yī)藥工程設(shè)計.2021,(3.[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家藥品包裝容器(材料標(biāo)準(zhǔn)(試行.YBB00132004:筆式注射器用硼硅玻璃套筒.[3]繆德驊,等.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南(2001.北京:化學(xué)工業(yè)出版社.142.[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家藥品包裝容器(材料標(biāo)準(zhǔn)(試行.YBB00152004:筆式注射器用氯化丁基橡膠活塞和墊片.[5]中國藥典(2005:附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則.附錄176.歡迎訂閱2021年《醫(yī)藥工程設(shè)計》雜志由上海雅曦(國際)斯諾美授權(quán)生物醫(yī)學(xué)技術(shù)服務(wù)中心營銷0i部提供羊胎素歷史1912年瑞士科學(xué)家卡爾教授首次發(fā)現(xiàn)羊胚胎細胞中有一種能使細胞恢復(fù)活力的神奇物質(zhì)。據(jù)生物科學(xué)家考證，生物細胞分裂的次數(shù)與壽命是成正比的，比如海豚的細胞分裂次數(shù)是80次，它的平均壽命則可達150歲。而人體衰老的原因正是肌體生命最基本的組成單位－細胞出現(xiàn)了衰變。隨著年齡的增大，細胞再生的分裂越來越慢，積聚的老化細胞使器官的機能不斷下降，發(fā)生老化甚至病變，人也隨之日益衰老。

卡爾教授在羊胚胎中發(fā)現(xiàn)的這種活性物質(zhì)可以促使細胞分裂次數(shù)的增加，能迫使已衰退或老化的細胞重新活化或被淘汰，從而使機能衰退的器官恢復(fù)旺盛活力?？柦淌谝虼硕@得諾貝爾獎。這種物質(zhì)就是我們說的羊胎素。

羊胚胎素是指一種從約5個月的