糖尿病微血管病變-李全忠

糖尿病微血管病變河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科李全忠主任醫(yī)師第一頁，共56頁。糖尿病患病率日益增高RosalindaMadonna,etal.Vascul.Pharmacol.(2011).國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患病人數(shù)已達285,000,000，占成人總數(shù)的6.6%第二頁，共56頁。中國流行病學最新調(diào)查顯示：

2型糖尿病在成年人群中高度流行寧光：中國成年人糖尿病流行趨勢日益嚴重EurekAlert!中文（2013）據(jù)9月4日發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》上的一則研究披露，一項以2010年的一個具有全國代表性的成年人樣本為基礎(chǔ)的研究指出，中國成年人有近12%患有糖尿病，而前驅(qū)糖尿病的患病率大約為50%。Preval

ence%Preval

ence%12.111.611.050.152.148.1第三頁，共56頁。糖尿病的患病率

隨著年齡的增長而增加糖尿病發(fā)病率在年齡為20～39歲、40～59歲和≥60歲的人群中分別為3.2%、11.5%和20.4%，累計多個年齡段糖尿病發(fā)病率和糖尿病前期患病率都隨著年齡的增加而增加糖尿病患病率糖尿病前期患病率YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101第四頁，共56頁。足底潰瘍糖尿病足失明糖尿病腎病糖尿病微血管并發(fā)癥危害嚴重糖尿病視網(wǎng)膜病變—成人失明的主要原因糖尿病腎病—終末期腎臟疾病糖尿病神經(jīng)病變—各種難治性神經(jīng)病變MLMarcovecchio,etal.DIABTECHTHER,2011,13(3).第五頁，共56頁。糖尿病患者并發(fā)癥患病率

顯著高于非糖尿病患者并發(fā)癥高血壓腦卒中冠心病失明尿毒癥非糖尿病121.50.50.50.01糖尿病31.912.214.91.11.2國內(nèi)倍數(shù)38302120國外倍數(shù)3332517國內(nèi)外糖尿病并發(fā)癥患病率（％）向紅丁.

2011-3-3,中華醫(yī)學會糖尿病分會網(wǎng)站.流行病學數(shù)據(jù)顯示，糖尿病患者并發(fā)癥患病率遠高于非糖尿病患者，且與國外數(shù)據(jù)比較，國內(nèi)糖尿病并發(fā)癥負擔顯著較重。第六頁，共56頁。中國糖尿病防治指南2008中國糖尿病微血管并發(fā)癥患病率高中國糖尿病防治指南2008指出，微血管并發(fā)癥眼部病變、腎臟病變、神經(jīng)病變患病率都很高，特別是神經(jīng)病變，高達60.3%。第七頁，共56頁。糖尿病微血管并發(fā)癥經(jīng)濟負擔重處理有并發(fā)癥者費用是無并發(fā)癥者的3.7倍總耗費的81%用于并發(fā)癥診斷時53.3%有并發(fā)癥11個中國城市2型糖尿病直接耗費188億人民幣3.95%中國城市總耗費用于糖尿病CODIC數(shù)據(jù)顯示CODIC-中國城市治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的成本研究向紅丁.

2011-3-3,中華醫(yī)學會糖尿病分會網(wǎng)站.第八頁，共56頁。研究證實：

多種因素與糖尿病微血管病變相關(guān)B.Isomaa,etal.Diabetologia,2001,44(9):1148-1154.研究證實，高血糖、高血壓、高血脂等多種因素與糖尿病微血管病變顯著相關(guān)。第九頁，共56頁。糖尿病慢性并發(fā)癥微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變糖尿病腎臟疾病糖尿病神經(jīng)病變（糖尿病足等)心、腦血管、下肢血管病變第十頁，共56頁。病因和發(fā)病機制代謝因素血管因素神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏免疫因素遺傳因素糖尿病微血管病變第十一頁，共56頁。代謝紊亂學說高血糖的毒性作用多元醇代謝通路增強肌醇代謝紊亂非酶促蛋白質(zhì)糖基化脂代謝障礙氧化應激反應增強維生素缺乏代謝因素第十二頁，共56頁。多元醇代謝通路增強

持續(xù)高血糖狀態(tài)葡萄糖↑

↓醛糖還原酶↑

山梨醇和果糖↑

↓沉積

周圍神經(jīng)組織↓

神經(jīng)組織細胞滲透壓增高↓

神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學.上海：復旦大學出版社，2000.11:333.

第十三頁，共56頁。非酶促蛋白質(zhì)糖基化

蛋白糖化導致蛋白功能及代謝異常鞘膜蛋白糖化→破壞髓鞘完整性絕緣能力喪失紅細胞結(jié)構(gòu)蛋白糖化→紅細胞硬化組織缺氧 變形能力喪失血小板糖化低密度脂蛋白糖化沉積血管壁動脈硬化神經(jīng)結(jié)構(gòu)損害、血管損害

Joslin糖尿病學.2007.56:993.第十四頁，共56頁。血管因素血液流變學異常血管結(jié)構(gòu)障礙血管活性因子改變神經(jīng)缺血、缺氧第十五頁，共56頁。微血管病變特征微血管病變包括毛細血管基底膜增厚、大分子物質(zhì)滲透性增加（導致蛋白尿及黃斑水腫等）及（血栓引起的）微血管缺血。GarryTan,RichardDonnelly.ABCofArterialandVenousDisease,2009.第十六頁，共56頁。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）第十七頁，共56頁。

DR患病率

視網(wǎng)膜病變5年15年20年1型糖尿病任何類型的視網(wǎng)膜病變2%98%100%增殖性視網(wǎng)膜病變0%26%56%失明

5-10%2型糖尿病任何類型的視網(wǎng)膜病變32%50%60%增殖性視網(wǎng)膜病變0%5%10%失明3%7%10%

（在糖尿病診斷后的不同年限內(nèi)，視網(wǎng)膜病變的患病率）第十八頁，共56頁。（1998年中華醫(yī)學會第三屆全國眼科學術(shù)會）DR分期標準第十九頁，共56頁。DR的ETDRS分期

DR期定義極輕NPDR僅見Ma輕度NPDRMa和H、Hex、CWS三者之一，未達中度NPDR者中度NPDR﹥1個象限H/Ma，加CWS/VB/IRMAS三者之一，未達重度NPDR者重度NPDR4個象限H/Ma﹥標準照相2A，或1個象限以上的IRMAS﹥標準照相8APDRNVE或NVD﹤標準照相10A，玻璃體或視網(wǎng)膜前出血及NVE﹤1/2視盤面積而無NVD高危PDR1/4-1/3視盤面積NVD晚期PDR高危PDR伴累及黃斑的牽拉性網(wǎng)脫/玻璃體出血，眼底窺不進ME黃斑中心2.0PD內(nèi)視網(wǎng)膜增厚CSME黃斑中心500um內(nèi)視網(wǎng)膜增厚第二十頁，共56頁。美國“早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組(ETDRs)”在修正的AirlieHouse分類法(1966)基礎(chǔ)上，根據(jù)散瞳下7個視野立體像而制訂的分類標準，長期以來被公認為“金標準”。ETDRS將DR大體分為非增生期(NPDR)和增生期(PDR)，其中非增生期又細分為：輕度NPDR：病變可見微血管瘤+視網(wǎng)膜出血十硬性滲出灶；中度NPDR：在輕度基礎(chǔ)上出現(xiàn)棉絨灶和(或)IRMA；重度NPDR：有下列表現(xiàn)之一即可：(1)4個象限內(nèi)嚴重的視網(wǎng)膜內(nèi)出血(每象限內(nèi)超過20處)；(2)2個以上象限肯定靜脈串珠樣改變；(3)1個以上象限內(nèi)明顯IRMA。即所謂“4—2—1”規(guī)則；非常嚴重NPDR：符合4—2—1規(guī)則中的2條以上。增生期可分為增生期無HRC(high-riskcharacteristics)：新生血管和(或)纖維增生；或視網(wǎng)膜前和(或)玻璃體出血；增生期伴HRC：(1)視乳頭上或距視乳頭1視盤直徑(DD)以內(nèi)有中度或嚴重新生血管(NVD)；(2)輕度NVD并有玻璃體或視網(wǎng)膜前出血；(3)中度或重度視網(wǎng)膜新生血管(NVE≥1/2視盤面積并有玻璃體或視網(wǎng)膜前出血)。晚期PDR：包括嚴重玻璃體出血或視網(wǎng)膜脫離累及黃斑，或眼球萎縮或因其他并發(fā)癥眼球摘除第二十一頁，共56頁。重度NPDR的判定軟性滲出存在于NPDR時，它的存在預示要進展到PDR。視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常是NPDR進展的特征。重度NPDR：4個象限的視網(wǎng)膜內(nèi)出血和微血管瘤1個象限以上的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常2個以上象限的靜脈串珠樣改變重度NPDR在1年內(nèi)有15%發(fā)展成高危PDR，如同時存在重度NPDR兩個以上特征，被認為很嚴重NPDR，1年內(nèi)有45%發(fā)展成高危PDR。第二十二頁，共56頁。第二十三頁，共56頁。第二十四頁，共56頁。第二十五頁，共56頁。第二十六頁，共56頁。第二十七頁，共56頁。糖尿病視網(wǎng)膜病變IV期視網(wǎng)膜前出血玻璃體出血第二十八頁，共56頁。糖尿病視網(wǎng)膜病變V期視盤新生血管纖維組織膜第二十九頁，共56頁。篩查1型糖尿病的成人患者或10歲以上的兒童在糖尿病發(fā)病后的5年內(nèi)，2型糖尿病的患者確診后應該接受眼科專家或驗光師散瞳后綜合眼科檢查一次或多次眼科檢查正常者，可考慮每2年檢查1次。有糖尿病視網(wǎng)膜病變的1型和2型糖尿病患者，應由眼科醫(yī)師或驗光師每年檢查1次。視網(wǎng)膜病變進展者，應該增加檢查的頻率糖尿病女性如計劃懷孕或已經(jīng)懷孕者應該進行綜合性眼科檢查，綜合評價糖尿病視網(wǎng)膜病發(fā)生或/發(fā)展風險。眼科檢查應該在妊娠早期進行，隨后整個妊娠期間和產(chǎn)后1年應密切隨訪DR的防治DiabetesCare，2015第三十頁，共56頁。治療有任何程度黃斑水腫、嚴重非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（NPDR）或任何增殖性糖尿病視網(wǎng)膜?。≒DR）的患者，應該立即轉(zhuǎn)診給糖尿病視網(wǎng)膜病變專家高危PDR、臨床嚴重的黃斑水腫和部分嚴重NPDR患者，進行激光光凝治療以降低失明的危險糖尿病黃斑水腫是抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療的指證視網(wǎng)膜病不是阿司匹林預防性保護心臟的禁忌證，因為阿司匹林不會增加視網(wǎng)膜出血的風險DiabetesCare，2015DR的防治第三十一頁，共56頁。綜合治療嚴格控制血糖控制血壓控制血脂激光治療玻璃體切割術(shù)VEGF球后注射（糖尿病黃斑水腫）DR的防治第三十二頁，共56頁。光凝固治療主要用于治療增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變和臨床有意義的黃斑水腫臨床有意義的黃斑水腫是發(fā)生在黃斑中心凹1個視盤直徑范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚硬性滲出出現(xiàn)在中心凹周圍500范圍視網(wǎng)膜水腫出現(xiàn)在中心凹500范圍DR的防治第三十三頁，共56頁。玻璃體手術(shù)治療適應癥不吸收的玻璃體積血牽引性視網(wǎng)膜脫離影響黃斑牽引孔源混合性視網(wǎng)膜脫離進行性纖維血管增殖眼前段玻璃體纖維血管增殖紅血球誘導的青光眼黃斑前致密的出血等DR的防治第三十四頁，共56頁。糖尿病腎臟疾?。―KD）第三十五頁，共56頁。

DKD的流行病學2012年在Lancet雜志上發(fā)表的關(guān)于中國CKD患病率調(diào)查報告顯示：DKD總體患病率為3.99%估計DKD患病人數(shù)達0.44億上圖顯示的是多因素校正后的OR值Lancet2012;379:815–822第三十六頁，共56頁。糖尿病和腎病常相互伴隨約四分之一的CKD患者伴有糖尿病2LuB,etal.JDiabetesComplications.2008Mar-Apr;22(2):96-103.HosseinpanahF,etal.BMCPublicHealth.

2009;9:44.約六成糖尿病患者伴有CKD1

納入1039例中國T2DM患者，年齡≥30歲

橫斷面研究，回顧性分析10063名受試者，年齡≥20歲，CKD定義為eGFR<60mL/min/1.73m2

第三十七頁，共56頁。DKD定義2007年美國腎臟病基金會（NKF）制定的腎臟病生存質(zhì)量指導指南（KDOQI），建議用DKD取代DN2014ADA與NKF達成共識：DKD是指糖尿病引起的慢性腎病主要包括腎小球濾過率（GFR）低于60ml/min/1.73m2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30mg/g持續(xù)超過3個月糖尿病腎臟疾病

DKD糖尿病腎病

DN中華糖尿病雜志2014年11月第6卷第11期第三十八頁，共56頁。DKD臨床診斷標準糖尿病腎臟病變診斷標準KDOQI指南標準在大部分糖尿病患者中，出現(xiàn)以下任何一條者考慮其腎臟損傷是由糖尿病引起的：大量白蛋白尿糖尿病視網(wǎng)膜病變伴有微量白蛋白尿在10年以上糖尿病病程的T1DM患者中出現(xiàn)微量白蛋白尿中華醫(yī)學會糖尿病學分化微血管并發(fā)癥學組工作建議大量白蛋白尿糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟病在10年以上糖尿病病程的T1DM患者中出現(xiàn)微量白蛋白尿中華糖尿病雜志2014年11月第6卷第11期第三十九頁，共56頁。DKD臨床診斷標準診斷時，出現(xiàn)以下情況之一應考慮CKD是由其他原因引起：中華糖尿病雜志2014年11月第6卷第11期第四十頁，共56頁。DKD臨床分期按照糖尿病腎病的病理生理特點分為5期：中華糖尿病雜志2014年11月第6卷第11期第四十一頁，共56頁。DKD是CKD的主要原因UnitedStatesRenalDataSystem.USRDS2007AnnualDataReport.第四十二頁，共56頁。篩查病程超過5年的T1DM患者及所有T2DM患者應每年行一次尿蛋白定量檢查所有成人糖尿病患者不管其尿白蛋白排泄率如何，至少每年測定血清肌酐。血清肌酐應該用于評估腎小球濾過率（GFR）及對慢性腎臟病進行分期（如果有CKD）DiabetesCare，2015DKD防治第四十三頁，共56頁。治療糖尿病患者如果血壓正常且白蛋白排泄率<30mg/24h，不建議應用ACEI或ARB作為糖尿病腎臟疾病的一級預防除了妊娠期間外，推薦使用ACEI或ARB類治療中度升高（30–299mg/d）或高水平（≥300mg/d）的尿白蛋白排泄率對于糖尿病伴腎臟疾病的患者（白蛋白尿>30mg/24h)，不建議減少蛋白質(zhì)攝入量低于一般水平，因為這并不能改變血糖控制、心血管危險因素控制或GFR下降的過程應用ACEI、ARB、利尿劑者，監(jiān)測血肌酐及血鉀水平觀察是否發(fā)生肌酐升高和血鉀變化建議持續(xù)監(jiān)測尿白蛋白排泄率，以便評估療效和腎病進展當估計GFR（eGFR）＜60ml·min/1.73m2時，評估和治療CKD的潛在并發(fā)癥。如果腎病發(fā)病原因不明確、治療困難或者晚期腎臟疾病時，應該把患者轉(zhuǎn)診給腎病專家DiabetesCare，2015DKD防治第四十四頁，共56頁。積極控制高血糖、高血壓和血脂紊亂，使其達控制標準應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，從出現(xiàn)微量白蛋白尿起，無論有無高血壓均應服用盡量選用長效、雙通道排泄藥物從小量開始,無副作用時逐漸加量，服藥時間要久要密切觀察副作用雙側(cè)腎動脈狹窄、妊娠及血清肌酐＞265μmol/L（3mg/dl）患者不宜用此類藥物DKD防治第四十五頁，共56頁。T2DM合并CKD遵循個體化原則，根據(jù)《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》，建議T2DM合并腎功能不全患者HbA1c目標放寬在7%-9%當CKD導致紅細胞壽命縮短時，HbA1c檢測結(jié)果可能被低估，對于晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠血糖控制目標值中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中國糖尿病雜志2013年10月第21卷第10期第四十六頁，共56頁。DKD口服降糖藥選擇T2DM合并CKD的理想降糖治療策略是在有效降糖的同時，不增加低血糖發(fā)生風險，也應避免誘發(fā)乳酸性酸中毒或增加心力衰竭風險口服降糖藥的選擇應基于藥物的藥代動力學特征以及患者的腎功能水平綜合判斷選藥原則中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會.中國糖尿病雜志2013年10月第21卷第10期第四十七頁，共56頁。腎功能不全時，口服降糖藥的代謝或排泄減少，

易造成其在體內(nèi)的蓄積，導致不良反應肝臟口服降糖藥代謝代謝產(chǎn)物腎臟排泄膽汁、腸道對于主要經(jīng)腎臟排泄的藥物(如部分磺脲類、二甲雙胍)，當腎功能不全時，腎小球濾過率下降，排泄途徑受阻，易造成藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，導致低血糖、乳酸酸中毒等不良反應代謝，