磷酸西格列汀臨床療效

磷酸西格列汀臨床療效第1頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療24周、54周、104周數(shù)據(jù)–二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療老年人研究24周安慰劑對照研究第2頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一

西格列汀治療中國、印度和韓國

2型糖尿病患者的有效性和安全性MohanV,YangW,SonH-Y,XuL,NobleL,

LangdonRB,AmatrudaJM,SteinPP,KaufmanKDDiabetesResearchandClinicalPractice.2009;83:106–116.第3頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一研究目的

在中國、印度和韓國，對飲食和運動血糖控制不充分的2型糖尿病患者，評估18周的西格列汀100mg/天的有效性和安全性MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第4頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一研究設計AHA=降糖藥;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;R=隨機;T2DM=2型糖尿病.*西格列汀與安慰劑按2:1隨機分組.單盲安慰劑篩選期中國、印度和韓國的T2DM患者18歲未使用AHA

HbA1c

7.5%

且11%使用AHAHbA1c

7%且10%雙盲治療期飲食/運動

導入期R*單盲安慰劑導入期7.5

%

HbA1c

11%7.2mmol/LFPG15.5mmol/L第–5周第–2周第1天第6周第12周第18周西格列汀100mgqd(n=352)

安慰劑(n=178)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.停止，如果FPG持續(xù)>15.0mmol/L>13.3mmol/L>11.1mmol/L篩選導入第5頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一患者分布

篩選:N=1384隨機化:n=530入選

FAS分析

n=339完成者

n=306入選

FAS分析n=169完成者n=133安慰劑

n=178

(APaT人群)西格列汀

100mgqdn=352

(APaT人群)排除:n=854APaT=所有治療患者;FAS=全分析集.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第6頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一基線特征西格列汀100mgqdn=352安慰劑n=178平均年齡,歲50.950.9女性,n(%)152(43)72(40)民族/種族,n(%)

中國163(46)82(46)

印度127(36)63(35)

韓國62(18)33(19)平均HbA1c,%8.78.8平均體重,kg66.866.6平均BMI,kg/m225.124.9平均FPG,mmol/L10.510.6糖尿病平均持續(xù)時間,年

2.11.9未曾接受AHAs治療者,n(%)132(38)58(33)FPG=空腹血糖;AHA=降糖藥;BMI=體重指數(shù);qd=每日一次.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第7頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一HbA1c較基線的改變

(FAS人群)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218時間（周）HbA1c的改變，均數(shù)±SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=標準誤.

MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.西格列汀

100mgqd

(n=339)安慰劑(n=169)組間差異–1.0mmol/L18;P<0.001第8頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一與安慰劑相比，LSMHbA1c較基線改變，按基線HbA1c分層，

(FAS人群)FAS=全分析集;LSM=最小二乘均數(shù).MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0(–1.2to–0.8)–1.4

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20總隊列

基線HbA1c=8.7%(n=339)亞組基線HbA1c≥10%(n=72)減去安慰劑后

HbA1c

LSM

改變，%西格列汀

100mgqd第9頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一FPG較基線的改變(FAS人群)11.511.010.510.09.59.08.5061218時間（周）均數(shù)±SE，F(xiàn)PG的改變，mmol/L西格列汀

100mgqd

(n=339)安慰劑(n=169)FAS=全分析集;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;SE=標準誤.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.FPG

減去安慰劑后的LSM差異:–1.7mmol/L,P<0.001第10頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2小時PPG較基線的改變

(FAS人群)FAS=全分析集;LSM=最小二乘均數(shù);PPG=空腹血糖;qd=每日一次;SE=標準誤.2小時PPG

減去安慰劑后的LSM差異:–3.1mmol/L,P<0.001MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.血糖，均數(shù)±SE，mmol/L基線18周西格列汀

100mgqd(n=297)安慰劑(n=131)8.012.016.00306012003060120飲食試驗開始后的分鐘數(shù)18.010.014.0第11頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一HOMA-β較基線的改變

(FAS人群)基線第18周基線第18周33.032.042.236.00102030405060708090西格列汀100mgqd(n=315)安慰劑

(n=151)均數(shù)±SD，HOMA-βFAS=全分析集;qd=每日一次;SD=標準差.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第12頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一分泌指數(shù)較基線的改變

(FAS人群)CI=置信區(qū)間;FAS=全分析集;ISI=胰島素敏感指數(shù);LSM=最小二乘均數(shù);qd=每日一次;SD=標準差.均數(shù)±SD，分泌指數(shù),胰島素生成指數(shù)

×ISI胰島素生成指數(shù)×ISI基線第18周基線第18周0.81.01.30.900.40.81.21.622.42.8西格列汀100mgqd(n=218)安慰劑

(n=101)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第13頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一總結和結論相比安慰劑，18周的西格列汀治療可獲得較低的HbA1c，F(xiàn)PG和2小時PPG水平b細胞功能改善AE=不良事件;FPG=空腹血糖;PPG=餐后血糖.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第14頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療24周、54周、104周數(shù)據(jù)–二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究第15頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一西格列汀與二甲雙胍的頭對頭比較研究二甲雙胍2000mgQD西格列汀100mgQD單盲安慰劑T2DM，18-78歲，未經(jīng)藥物治療或停止治療≥4個月，HbA1c為6.5-9.0%visit1-3周篩選Rvisit2-2周單盲開始visit3第1天隨機分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（3-5周內為滴定調節(jié)劑量期）Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.第16頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一完成方案人群（第24周）差異=0.12（0.05，0.20）?

?根據(jù)試驗設計非劣效性檢驗界值上限=0.4%，非劣效性成立。西格列汀100mg，456例二甲雙胍2000mg，443例Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.-0.43%-0.57%基線A1c=7.2%Δ自基線的A1c改變-%西格列汀與二甲雙胍的直接比較研究結果第17頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一研究設計伏格列波糖0.2mgTiD西格列汀50mgQD單盲安慰劑T2DM，20歲以上，未經(jīng)藥物治療≥6周，8周以內無AGI，insulin,TZD以及其他藥物治療HbA1c為6.5-10.0%，8周篩選R2周單盲IwamotoetalDiabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x.12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究12周觀察第18頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一基線特征12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究第19頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究HbA1c的改變04812Vog0.6mgSIT50mgDifference=–0.4%(P<0.001)HbA1c,%(SE)Weeks6.57.07.58.08.5HbA1c[95%confidenceintervals(CI)]=?0.7%(?0.8to?0.6)and?0.3%(?0.4to?0.2),respectively;between-groupdifference=?0.4%(?0.5to?0.3),p<0.001]第20頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究FPG的改變Vog0.6mgSIT50mgDifference=–0.6mmol/L(P<0.001)04812FPG(mmol/L)(SE)Weeks6.57.07.58.08.5第21頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究亞組分析(**p<0.01,***p<0.001sitagliptincomparedwithvoglibose)第22頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療24周、54周、104周數(shù)據(jù)–二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究第23頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一2型糖尿病患者非劣效比較格列吡嗪劑量平均10mg/day符合方案，格列吡嗪劑量維持穩(wěn)定除非為避免低血糖而調低劑量單盲導入篩選雙盲治療期:格列吡嗪或西格列汀100mgqd二甲雙胍導入Week-2:A1C6.5%to10%基線A1C:7.65%開始二甲雙胍導入Day1隨機化二甲雙胍(穩(wěn)定劑量>1,500mg/day)Week52格列吡嗪:5mgqd漸增為10mgbid(保持劑量除非餐前指見血糖<6.1mmol/L或發(fā)生低血糖)bid=twiceaday;qd=onceaday.NauckMAetal.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194–205.西格列汀國際III期臨床研究西格列汀加用于二甲雙胍聯(lián)合治療研究設計第24頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一HbA1c(%±

SE)LSM自基線的改變(兩組):–0.67%達到首要假設：療效非劣效于磺脲

LSM=最小方差均值.A格列吡嗪;b西格列汀(100mg/天)聯(lián)合二甲雙胍(≥1500mg/天);符合方案人群.AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.52周西格列汀聯(lián)合二甲雙胍vs格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍對照研究

與二甲雙胍聯(lián)用時，

西格列汀降糖效果非劣效于磺脲類(52周)Weeks5.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.80612182430384652磺脲類a+二甲雙胍(n=411)西格列汀b+二甲雙胍(n=382)第25頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一30周二甲雙胍控制不佳患者

加用西格列汀對比加用格列美脲（30周）穩(wěn)定劑量二甲雙胍單盲導入雙盲治療Week–2Day118歲以上2型糖尿病患者，使用二甲雙胍使用穩(wěn)定劑量(≥1500mg/天)超過12周，HbA1c6.5%–9.0%格列美脲qd=oncedaily;R=randomization;T2DM=type2diabetesmellitus.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.西格列汀

100mgqdWeek–4隨機化篩選期(格列美脲起始治療劑量1mg/天，18周調整至最大劑量6mg/天)第26頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一LS=leastsquares;SE=standarderror.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.WeekLSMean(±SE)HbA1c,%Per-ProtocolPopulation6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)西格列汀

100mg+二甲雙胍

(n=443)格列美脲a+二甲雙胍

(n=436)–0.47–0.54二甲雙胍控制不佳患者加用

西格列汀與格列美脲療效相似(30周)第27頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療24周、54周、104周數(shù)據(jù)–二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療老年人研究24周安慰劑對照研究第28頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一西格列汀聯(lián)合胰島素治療單盲安慰劑導入階段繼續(xù)穩(wěn)定劑量胰島素聯(lián)用或者不聯(lián)用二甲雙胍治療開始單盲導入階段隨機化第24周24周穩(wěn)定的胰島素劑量Diabetes,ObesityandMetabolism12:167–177,20102型糖尿病患者年齡>21歲接受胰島素治療(包括甘精,地特,特慢,NPH,慢性,或者預混胰島素)單藥或者與二甲雙胍(≥1500mg/天）聯(lián)合治療沒有接受餐前短效胰島素治療

HbA1c≥7.5%and≤11%安慰劑

(n=319)西格列汀

100mgQD(n=322)R篩選第2周總樣本量:641例基線HbA1c：8.7%8.6%平均年齡：58.3歲vs57.2歲平均病程：12.9年vs12.0年第29頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一A基線HbA1c:西格列汀組8.72%,安慰劑組8.64%FAS=fullanalysisset;LOCF=lastobservationcarriedforward;LS=leastsquares;SE=standarderror061218240.1安慰劑a西格列汀a

差值=–0.56%(P<0.001)時間（周）0.0–0.8–0.7–0.6–0.5–0.4–0.3–0.2–0.1–0.8–0.03%–0.59%(n=305)(n=312)HbA1c相對基線變化Diabetes,ObesityandMetabolism12:167–177,2010西格列汀聯(lián)合胰島素治療HbA1c自基線的改變(%)第30頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一HbA1C達標率A1c達標率,%西格列汀n(n=305)安慰劑(n=312)P<0.00124周全分析人群(LOCF)aFAS=full-analysis-set;LOCF=last-observation-carried-forward.

aExcludingdataafterinitiationofrescuetherapy.

Vilsb?llTetal.DiabetesObesMetab.2010;12(2):167–177.

HbA1c

目標<7%西格列汀聯(lián)合胰島素治療第31頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一空腹血糖及2-小時餐后血糖自基線改變LSMeanChange(95%CI)

FromBaseline2-HourPPG,mg/dLn=310n=313n=240n=257西格列汀安慰劑24周全分析人群(LOCF)aP≤0.001P≤0.0012小時PPG平均基線

,mg/dL290.9292.1FPG平均基線

mg/dL175.8179.1CI=confidenceinterval;FAS=full-analysis-set;FPG=fastingplasmaglucose;LOCF=last-observation-carried-forward;LS=leastsquares;PPG=postprandialglucose.

aExcludingdataafterinitiationofrescuetherapy.

Vilsb?llTetal.DiabetesObesMetab.2010;12(2):167–177.

–30.9

(–40.0,–21.8)5.2

(–3.6,13.9)–18.5

(–25.1,–11.9)–3.5

(–10.2,3.1)LSMeanChange(95%CI)

FromBaselineFPG,mg/dL西格列汀聯(lián)合胰島素治療第32頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療24周、54周、104周二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究第33頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一104周二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療

試驗設計第-2周第1天篩選期如果正在使用口服降糖藥物（OHA），停止治療單盲安慰劑導入期飲食/運動

導入期如A1C

7.5%–11%便可入選第54周未接受治療或使用單藥或低劑量聯(lián)合口服降糖藥的T2DM患者R二甲雙胍500mgbid二甲雙胍1,000mgbid西格列汀100mgqd第104周

延長期3基礎研究：24-周試驗1+30-周持續(xù)期2

西格列汀50mgbid

+二甲雙胍1,000mgbid西格列汀50mgbid

+二甲雙胍500mgbid6–12周血糖援救標準第24周到第24周FPG標準到第54周A1C>8%到第104周A1C>7.5%安慰劑二甲雙胍1,000mgbid第34頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一各治療組24周時HbA1c

的改變GoldsteinBetal.DiabetesCare.2007;30:1979–1987.二甲雙胍1000mgbid西格列汀100mgqd西格列汀50mg+

二甲雙胍500mgbid二甲雙胍500mgbid西格列汀50mg+

二甲雙胍1000mgbidHbA1c

的改變,%–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.00.5

178177183178175n=–0.8a–1.0a–1.3a–1.6a–2.1a24-周后校正安慰劑的結果HbA1c

均值=8.8%所有治療人群安慰劑組第24周HbA1c

自基線的改變(n=165)=0.17%第35頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一24周時，

接受初始聯(lián)合治療的高基線水平患者血糖/A1c迅速改善

*相比基線的平均變化p<0.001

高血糖更嚴重(HbA1c>11%或空腹血糖>15.5

mmol/L)的患者(117例)使用開放標記的西格列汀50

mg和二甲雙胍1000

mg、每天2次治療

?FPG=-7.32mmol/l*?PPG=-11.6mmol/l*

?A1C=-2.94%*

A1C(%)FPG（mmol/l）周周HbA1c基線均值=11.2%GoldsteinBetal.DiabetesCare.2007;30:1979–1987.基線FPG=17.4mmol/l基線PPG=24.5mmol/l第36頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一06121824303846546270789110466.577.588.59*CompleterspopulationSita=sitagliptin;Met=metformin持續(xù)2年降低HbA1cTime(weeks)24-WeekPhaseContinuationPhaseExtensionPhaseHbA1c(LSmeanchange%)Sita100mgq.d.(n=22)Met500mgb.i.d.(n=26)Met1000mgb.i.d.(n=53)Sita50mgb.i.d.+Met500mgb.i.d.(n=64)Sita50mgb.i.d.+Met1000mgb.i.d.(n=77)2008EASDInitialCombination第37頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究起始聯(lián)合治療24周、54周、104周數(shù)據(jù)–二甲雙胍/西格列汀起始聯(lián)合治療老年人研究24周安慰劑對照研究第38頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一篩選65歲以上2型糖尿病患者使用或者不使用OHA西格列汀100mgqda(n=102)安慰劑(n=104)R雙盲階段2周單盲導入0周24周OHA=口服降糖藥;qd=一天一次;R=隨機分組;T2DM=type2diabetesmellitus.

a當患者CrCl<50mL/min時西格列汀下調到50mg(1片而不是2片);患者CrCl<30mL/min停止治療.6–8周入選HbA1c7%–10%飲食/運動洗脫導入階段研究設計西格列汀65歲以上老年患者研究第39頁，共45頁，2023年，2月20日，星期一基線特征西格列汀n=102安慰劑

n=104平均年齡,y(SD)

年齡范圍,y71.6(6.1)65.0–96.072.1(6.0)65.0–91.0性別,%

男性

47.1

47.1平均BMI,kg/m2(SD)30.8(5.9)31.1(7.2)