白血病含融合基因染色體慢粒預(yù)處理

（優(yōu)選）白血病含融合基因染色體慢粒預(yù)處理當(dāng)前第1頁\共有47頁\編于星期五\20點§9~1

概述

(overview)一、定義（definition）一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病白血病細(xì)胞自我更新增強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，停滯于細(xì)胞發(fā)育不同階段并在骨髓和其他造血組織中大量增生累積正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織貧血、出血、感染和浸潤等表現(xiàn)當(dāng)前第2頁\共有47頁\編于星期五\20點

分類（classification）

特點：早、快、短

AL

分類：ALL、ANLL

白血病特點：晚、慢、長

CL

分類:CML、CLL

概述overview當(dāng)前第3頁\共有47頁\編于星期五\20點二、流行病學(xué)（epidemiology）

發(fā)病率：

我國2.76/10萬(低于歐美)

AL＞CL(5.5:1)

ANLL最多（1.62/10萬）

ALL(0.69/10)CML(0.36/10萬)CLL少見(0.05/10萬)（歐美多發(fā)）男性略高于女性（1.81:1）成人ANLL多見，兒童ALL多見

概述overview當(dāng)前第4頁\共有47頁\編于星期五\20點二、流行病學(xué)（epidemiology）

死亡率:惡性腫瘤致死率中白血病居第6位（男性）和第8位（女性）兒童及35歲以下成人中居第1位

概述overview當(dāng)前第5頁\共有47頁\編于星期五\20點三、病因和發(fā)病機制（etiopathogenisis）

病毒：

HTLV-IATL（成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤）

EBV、HIV與淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤相關(guān)

電離射線：

包括x射線、r射線、電離輻射等與工作、居住、治療或意外等有關(guān)

多為AL和CML

概述overview當(dāng)前第6頁\共有47頁\編于星期五\20點三、病因和發(fā)病機制（etiopathogenisis）

化學(xué)因素:

苯及含苯有機溶劑（如制鞋工人）氯霉素、保泰松、乙雙嗎啉等藥物抗腫瘤藥物（尤其烷化劑）

以ANLL為多

遺傳因素：

家族性白血?。ㄕ?/1000）某些遺傳病白血病發(fā)病率明顯增高如：Downs綜合癥（21+，20倍）

其他：MDS、MPD、lymphoma、MM等

白血病

概述overview當(dāng)前第7頁\共有47頁\編于星期五\20點§9~2

急性白血病

(acuteleukemia,AL)

定義（definition）

異常的原始細(xì)胞、幼稚細(xì)胞（白血病細(xì)胞）大量增殖、廣泛浸潤抑制正常造血貧血、出血、感染和浸潤等征象當(dāng)前第8頁\共有47頁\編于星期五\20點分類

classification一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂

ALL:L1、L2、L3ALAML:M0~M7

ALL：

L1:原、幼淋以小細(xì)胞為主（<12um）

L2:原、幼淋以大細(xì)胞為主（>12um）

L3:原、幼淋細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，胞漿空泡明顯，漿嗜堿，染色深

當(dāng)前第9頁\共有47頁\編于星期五\20點

一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂

AML：

M0（急性髓細(xì)胞白血病微分化型）

原始細(xì)胞>30%,髓過氧化酶（MPO)、蘇丹黑（+）<3%,無嗜天青顆粒及Auer小體，核仁明顯

M1（急性粒細(xì)胞白血病未分化型）

原粒（Ⅰ+Ⅱ）>90%(NEC)，其中MPO（+）>3%M2（急性粒細(xì)胞白血病部分分化型）

原粒30~89%(NEC),單核細(xì)胞<20%,其他粒細(xì)胞>10%

分類Classification當(dāng)前第10頁\共有47頁\編于星期五\20點一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂

AML：

M3(急性早幼粒細(xì)胞白血病，APL)

特點:

顆粒增多的早幼粒細(xì)胞>30%（NEC）

分類Classification當(dāng)前第11頁\共有47頁\編于星期五\20點一、FAB分類：1976年FAB協(xié)作組制訂

AML：

M4(急性粒-單核細(xì)胞白血病，AMML)

原始細(xì)胞>30%,粒細(xì)胞30%-80%,單核>20%（NEC）

M4Eo:嗜酸粒細(xì)胞>5%（NEC）

M5(急性單核細(xì)胞白血病，AMoL)

原單、幼單、單核>80%（NEC）

M5a:原單≧

80%；M5b:原單<80%M6(紅白血病，EL)

原始、幼紅≧

50%，原始細(xì)胞≧

30%(NEC)

M7(急性巨核細(xì)胞白血病，AMeL)

原始巨核細(xì)胞≧

30%，血小板抗原（+），血小板過氧化物酶（+）

分類Classification當(dāng)前第12頁\共有47頁\編于星期五\20點二、我國修訂FAB分類：1986年

AML：

M2：

M2a：即FAB分類M2

M2b：亞急性（異常中幼）粒細(xì)胞白血病

特點:原始+早幼粒增多，但以異常中幼粒為主，常有核仁，此類細(xì)胞>30%。

M3：M3a（粗顆粒型）和M3b（細(xì)顆粒型）

分類Classification當(dāng)前第13頁\共有47頁\編于星期五\20點二、我國修訂FAB分類：1986年

ANLL（AML）：

M4：

M4a：原始粒及早幼粒為主，原、幼、單≧

20%

（NEC）

M4b：原單+幼單為主，原始、早幼粒>20%

（NEC）

M4c：原始細(xì)胞既有粒細(xì)胞特點又有單核細(xì)胞特點，此類細(xì)胞>30%

M4Eo：除有上述M4各型特點外嗜酸細(xì)胞>5%~30%

分類Classification當(dāng)前第14頁\共有47頁\編于星期五\20點三、MIC協(xié)作組MICM分類：1985年

細(xì)胞形態(tài)學(xué)Morphology

免疫學(xué)Immunology

細(xì)胞遺傳學(xué)Cytogenesis

分子生物學(xué)Molecularbiology四、WHO髓系和淋系腫瘤分類法:2001年

綜合了FAB分類、歐美淋巴瘤分型修訂案（和

REAL分型）的優(yōu)點，如強調(diào)了染色體核型和分子學(xué)特點、MDS病史、化療相關(guān)與否等。

分類Classification當(dāng)前第15頁\共有47頁\編于星期五\20點臨床表現(xiàn)

Clinicalmanifestation

一、正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)

1、貧血：常呈進行性，50%就診時即重度貧血。

2、感染/發(fā)熱：低熱/高熱，感染可見各個部位，病原體以G-菌最常見、G+菌呈上升趨勢，真菌、病毒亦常見（尤其長期應(yīng)用抗生素、伴免疫缺陷者）。

3、出血：早期約占40%，以皮膚瘀點、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見，眼底出血/顱內(nèi)出血，約62%AL死于出血，其中87%為顱內(nèi)出血，主要原因為AL細(xì)胞血管內(nèi)淤滯及浸潤、血小板減少和凝血異常以及感染。當(dāng)前第16頁\共有47頁\編于星期五\20點二、白血病細(xì)胞增值浸潤的表現(xiàn)1淋巴結(jié)和肝、脾腫大

淋巴結(jié)腫大以ALL多見，其次為單核縱隔淋巴結(jié)腫大常見于T-ALL

AL者肝、脾常輕至中度腫大2骨骼和關(guān)節(jié)

常有胸骨下段壓痛，關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，尤以兒童多見骨髓壞死可引起骨骼劇痛3眼部

粒細(xì)胞肉瘤或綠色瘤，常累及骨膜，以眼眶部位最常見，引起眼球突出、復(fù)視或失明

臨床表現(xiàn)Clinicalmanifestation當(dāng)前第17頁\共有47頁\編于星期五\20點二、白血病細(xì)胞增值浸潤的表現(xiàn)

4口腔和皮膚

牙齦增生、腫脹，尤其是M4、M5

皮膚藍灰色斑丘疹、紫藍色結(jié)節(jié)

5CNSL

常發(fā)生于治療后緩解期

ALL最常見，兒童尤甚，其次為M4、M5、M2

輕者頭暈、頭痛，重者嘔吐、頸項強直、昏迷等

6睪丸

無痛性腫大，多為一側(cè)性

多見于ALL化療緩解后的幼兒和兒童

是僅次于CNSL的白血病髓外復(fù)發(fā)的根源

臨床表現(xiàn)Clinicalmanifestation當(dāng)前第18頁\共有47頁\編于星期五\20點實驗室檢查

Lab.Examination一、血象

白細(xì)胞

：

高>100×109/L-白細(xì)胞增多性白血??；

正常\低<1.0×109/L-白細(xì)胞不增

多性白血??；

血片分類可見原始、幼稚細(xì)胞。

紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板:

可降低。當(dāng)前第19頁\共有47頁\編于星期五\20點

實驗室檢查

Lab.examination二、骨髓象

骨髓增生極度活躍，白血病細(xì)胞（原幼）

>30%（NEC），紅、巨核減少

白血病細(xì)胞形態(tài)異常，胞體大、核漿比例失調(diào)、核形異常、染色質(zhì)粗等。ANLL細(xì)胞中可見Auer小體，獨立診斷意義

中間細(xì)胞缺如：裂孔現(xiàn)象少數(shù)骨髓增生低下，原始細(xì)胞>30%，為低增生性急性白血病當(dāng)前第20頁\共有47頁\編于星期五\20點

實驗室檢查

Lab.examination二、骨髓象（圖片）

當(dāng)前第21頁\共有47頁\編于星期五\20點

實驗室檢查

Lab.examination二、骨髓象（裂孔現(xiàn)象）當(dāng)前第22頁\共有47頁\編于星期五\20點

實驗室檢查

Lab.examination二、骨髓象當(dāng)前第23頁\共有47頁\編于星期五\20點三、細(xì)胞化學(xué)常見急性白血病細(xì)胞化學(xué)鑒別

實驗室檢查

Lab.examination當(dāng)前第24頁\共有47頁\編于星期五\20點四、免疫學(xué)檢查：確定細(xì)胞系來源和分化

白血病細(xì)胞免疫學(xué)積分系統(tǒng)（EGIL，1988）

實驗室檢查

Lab.examination分值B系T系髓系

2

1

0.5

CD79aCyCD22CyIgMCD19CD20CD10CD24

CD3TCR-αβ-γδCD2CD5CD8CD10CD7CD1aMPOCD117CD13CD33CD65CD14CD15CD64當(dāng)前第25頁\共有47頁\編于星期五\20點四、免疫學(xué)檢查

白血病免疫分型歐洲組（EGIL）將AL分為4型：

實驗室檢查

Lab.examination

1

急性未分化型白血?。ˋUL）

積分均<2

2

急性混合細(xì)胞白血病

（雙表型、雙克隆、雙系列）

積分均>2

3

伴有髓系抗原表達的ALL

淋系積分>2

髓系積分<2

4

單表型AML表達淋系者髓系積分0

表達髓系者淋系積分0當(dāng)前第26頁\共有47頁\編于星期五\20點四、免疫學(xué)檢查

急性淋巴細(xì)胞白血病的亞型和分布

實驗室檢查

Lab.examination免疫表型兒童成人FABB-系早前-B-ALL普通-B-ALL前-B-ALL成熟-B-ALLT-系前T-ALLT-ALLCD19+HLA-DR+CD10-CD10+CD10+CyIg+CD10±

SIg+CyCD3+，CD7+CD2-CD1a-sCD3CD2+CD5±CD8±CD4

±

885651531211176115110424717L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2當(dāng)前第27頁\共有47頁\編于星期五\20點五、染色體和基因改變

實驗室檢查

Lab.examination白血病常伴有特異的染色體和基因改變。如90%AML-M3有t（15；17）（q22；q21）即15號染色體的PML與17號染色體RARa形成PML/RARa融合基因

N-ras癌基因點突變、活化。P53、Rb等抑癌基因失活

當(dāng)前第28頁\共有47頁\編于星期五\20點五、染色體和基因改變

白血病常見的染色體異常和受累基因

實驗室檢查

Lab.examination染色體異常受累基因常見白血病類型

t(8;21)(q22;q22)t(15;17)(q22;q21)t(11;17)(23;21)inv(16)(p13;q22)t(16;16)(p13;q22)t(variable;11q23)t(8;14)(q24;q43)t(9;22)(q34;q11)AML1-ETOPML-RARαPLZF-RARαCBFβ-MYH11CBFβ-MYH11MLL

M2M3M3M4EOM4EOM4/M5or其他L3CML,ALL,AML當(dāng)前第29頁\共有47頁\編于星期五\20點五、染色體和基因改變

實驗室檢查

Lab.examination當(dāng)前第30頁\共有47頁\編于星期五\20點六、血液生化改變：

實驗室檢查

Lab.examination

血尿酸高，尤其化療期間；DIC時凝血機制障礙；M4、M5血清和尿溶菌酶活性增高，其他類型AL不高。

CNSL時，腦脊液壓力高、白細(xì)胞高，蛋白質(zhì)高，糖低，找到白血病細(xì)胞。

當(dāng)前第31頁\共有47頁\編于星期五\20點

診斷和鑒別診斷

Diagnosisanddifferentialdiagnosis

依據(jù)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象診斷。應(yīng)確定白血病類型。初診時做MICM檢查分析。

一、MDS

RAEB和RAEB-t:病態(tài)造血，外周血中有原始幼稚細(xì)胞，全血細(xì)胞減少、染色體異常。但骨髓原始細(xì)胞<30%WHO已將RAEB-t劃為AL。當(dāng)前第32頁\共有47頁\編于星期五\20點

診斷和鑒別診斷

Diagnosisanddifferentialdiagnosis二、感染引起白細(xì)胞異常

如傳單的異形淋巴，但嗜異性抗體高,自愈。病毒感染時，淋巴細(xì)胞高,形態(tài)正常,自愈。骨髓象原始幼稚細(xì)胞不增多。三、巨幼細(xì)胞性貧血

與紅白血病相鑒別，原始細(xì)胞不高，PAS陰性。四、AA、ITP

與白細(xì)胞少白血病相鑒別，骨髓可鑒別。

五、急性粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)期

骨髓中原幼細(xì)胞可高，但其他細(xì)胞正常。當(dāng)前第33頁\共有47頁\編于星期五\20點治療

Treatment

患者意愿經(jīng)濟能力綜合性個體化治療疾病特點（最佳、完整、系統(tǒng)）醫(yī)療條件一、一般治療

（一）緊急處理高白細(xì)胞血癥

WBC>200×109/L

呼吸困難、低氧血癥白細(xì)胞淤積癥

(leukostasis)

反應(yīng)遲鈍、言語不清顱內(nèi)出血、陰莖勃起

早期死亡率、髓外發(fā)病率和復(fù)發(fā)率增加當(dāng)前第34頁\共有47頁\編于星期五\20點一、一般治療

（一）緊急處理高白細(xì)胞血癥

WBC>100×109/L

1外周血白細(xì)胞單采術(shù)ALL:地塞米松

10mg/m2

緊急處理

2化療藥物（預(yù)處理）AML:羥基脲

3水化1.5~2.5g/6h,36h

4預(yù)防：高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等并發(fā)癥

治療

Treatment當(dāng)前第35頁\共有47頁\編于星期五\20點一、一般治療

（二）防治感染

AL常伴粒細(xì)胞減少或缺乏(尤其是放化療后)

宜住層流病房或消毒隔離病房

G-CSF/GM-CSF：ALL、老年/強化療/伴感染AML

如發(fā)熱，應(yīng)做病原體培養(yǎng)并經(jīng)驗性抗生素治療

（三）成分輸血

貧血：吸氧、輸注RBC懸液（Hb>80g/L）

出血：輸注PLT懸液(PLT>10×109或發(fā)熱感染時>20×109)

治療

Treatment當(dāng)前第36頁\共有47頁\編于星期五\20點一、一般治療（四）防治尿酸性腎病鼓勵多飲水或24h補液（尿液>150ml/m2.h)

并堿化尿液別嘌呤醇：100mg，Tid

（五）營養(yǎng)支持

補充營養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，高蛋白、高熱量、易消化

治療

Treatment當(dāng)前第37頁\共有47頁\編于星期五\20點二、抗白血病治療

(一)治療策略

1、誘導(dǎo)緩解治療CR

①白血病癥狀、體征消失

②外周血：N≧1.5×109，PLT100×109，

無白血病細(xì)胞

③骨髓：原粒+早幼粒（原幼單或原幼淋）

≦5%，（M3還應(yīng)無Auer小體），紅系和巨系正常、無髓外白血病。2、緩解后治療長期DFS和痊愈

治療

TreatmentCR標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前第38頁\共有47頁\編于星期五\20點二、抗白血病治療（二）ALL化療成人CR率達80%~90%。

1、誘導(dǎo)緩解治療:VP方案（長春新鹼+潑尼松），VDP、VDLP。注意防治副作用。

2、緩解后治療:鞏固、強化（HD-MTX、HD-AraC）、維持（6-MP）治療以及HSCT。

3、CNSL預(yù)防性治療。（三）AML化療

1、誘導(dǎo)緩解治療:DA方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）CR達80％。HA（高三尖酯鹼+阿糖胞苷）。M3用維甲酸誘導(dǎo)分化，CR達85%。

2、緩解后治療:鞏固、強化、維持治療。強化治療MD-Ara-C，加VP16、Mt等。

治療

Treatment當(dāng)前第39頁\共有47頁\編于星期五\20點二、抗白血病治療（三）AML化療

3、復(fù)發(fā)和難治性AML治療HD-Arac聯(lián)合化療;新藥聯(lián)合化療如氟達拉濱等;預(yù)激化療如CAG方案

HSCT及免疫治療。

M3用砷劑治療10mg靜滴3~4h，4周;（四）老年白血病的治療

>60歲AL、MDS-ANLL、繼發(fā)性的、重要器官功能不全、不良核型者等應(yīng)強調(diào)個體化治療

治療

Treatment當(dāng)前第40頁\共有47頁\編于星期五\20點

CML是一種早期多能造血干細(xì)胞惡性骨髓增殖性疾病。§9~3慢性粒細(xì)胞白血病

（Chronicmyelocyticleukemia）當(dāng)前第41頁\共有47頁\編于星期五\20點臨床表現(xiàn)和病程演變

Clinicalmanifestation

起病慢，中年以上發(fā)病多見，男＞女。慢性期（CP）乏力、低熱、多汗、體重減輕，脾大是顯著癥狀，白細(xì)胞高可發(fā)生白細(xì)胞淤滯癥。1~4年；加速期（AP）發(fā)熱、虛弱，脾腫大迅速，貧血，出血，原藥物無效，數(shù)月~數(shù)年；急變期（BP/BC）終末期，與AL類似。急