第3章藥物代謝動(dòng)力學(xué)(臨床七制)

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)簡(jiǎn)稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)，研究藥物在體內(nèi)的變化規(guī)律。

體內(nèi)過(guò)程速率過(guò)程意義指導(dǎo)合理用藥;間接反映藥效;指導(dǎo)新藥研發(fā)。本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分新藥臨床試驗(yàn)失敗的原因：早期階段進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)評(píng)估篩選。本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物代謝動(dòng)力學(xué)體內(nèi)過(guò)程本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分組織貯存庫(kù)游離結(jié)合藥物的體內(nèi)過(guò)程游離型藥物體循環(huán)結(jié)合型藥物代謝物作用部位“受體”結(jié)合游離連續(xù)、同步給藥部位藥物生物轉(zhuǎn)化體外吸收Absorbtion分布Distribution代謝Metabolism排泄ExcretionADME系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)=A+D+E轉(zhuǎn)化=M消除=M+E本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分體內(nèi)過(guò)程一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)二、藥物的吸收三、藥物的分布及影響因素四、藥物的代謝五、藥物的排泄本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)親水端疏水端內(nèi)在蛋白表在蛋白可能的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式？微孔本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式根據(jù)是否需要載體分：非載體轉(zhuǎn)運(yùn)

簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分簡(jiǎn)單擴(kuò)散最常見(jiàn)最重要屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)“被動(dòng)擴(kuò)散”特點(diǎn)：非極性/脂溶性藥物“脂溶擴(kuò)散”順濃度差、不耗能、無(wú)需載體、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制影響因素：濃度差、理化性質(zhì)（溶解度、解離度）弱酸/堿性藥物非解離型和解離型本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分解離度與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物弱堿性藥物HA

?H++A-HA

?H++A-B+H+?BH+B+H+?BH+非解離型跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)解離型離子障解離度影響跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)！本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分解離度計(jì)算Handerson–Hasselbalch公式B+H+?BH+Ka=pKa=pH+lglg=pKa–pH

=10pKa–pH[BH+][B][H+][B][BH+][BH+][B][BH+][B][A-][HA][H+][A-][HA][A-][HA]HA?H++A-Ka=pKa=pH+lg lg=pH–pKa

=10pH–pKa[A-][HA]弱酸性藥物弱堿性藥物本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分體液pH值對(duì)弱酸/堿性藥物解離的影響酸性（HA）50100分子型藥物濃度（%）-3-2-10123低pH高pH堿性（B）pH-pKa本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分體液pH值對(duì)弱酸/堿性藥物解離的影響pH→解離度弱酸性藥物pKa=5.4在血漿pH=7.4中解離程度如何？在胃液(pH=2.4，pH=6.4)中解離程度如何？pH變化范圍大的組織器官對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程影響大！本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式根據(jù)是否需要載體分：非載體轉(zhuǎn)運(yùn)

簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分濾過(guò)小分子的水溶性藥物(水溶擴(kuò)散)屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式根據(jù)是否需要載體分：非載體轉(zhuǎn)運(yùn)

簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)選擇性飽和性競(jìng)爭(zhēng)性競(jìng)爭(zhēng)性抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)耗能易化擴(kuò)散不耗能被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)加快轉(zhuǎn)運(yùn)速率本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分小結(jié)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分影響藥物通透細(xì)胞膜的因素共性：1.速度∝膜面積2.速度∝血流量簡(jiǎn)單擴(kuò)散：

通透量(單位時(shí)間分子數(shù))本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收（Absorption）用藥部位→血循環(huán)不是所有藥物都有吸收過(guò)程；能被吸收的藥物才可能發(fā)揮全身作用；不同給藥途徑有不同的吸收過(guò)程和特點(diǎn)。本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分常見(jiàn)給藥途徑注射(IV)吸入口服、舌下經(jīng)皮給藥直腸局部注射(SC,IM)本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分1.口服本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分1.口服最常用優(yōu)點(diǎn)：①方便；②吸收優(yōu)勢(shì)。缺點(diǎn)：①影響吸收的因素多藥物崩解度；胃腸液pH值；吸收表面積；胃腸蠕動(dòng)功能；局部血流量；食物等②首過(guò)消除（首關(guān)效應(yīng)）本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分胃腸液pH值影響吸收胃液pH:1.5～7.0腸液pH:4.8～8.2胃液腸液血液弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物pH本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分1.口服最常用優(yōu)點(diǎn)：①方便；②吸收優(yōu)勢(shì)。缺點(diǎn)：①影響吸收的因素多藥物崩解度；胃腸液pH值；吸收表面積；胃腸蠕動(dòng)功能；局部血流量；食物等②首過(guò)消除（首關(guān)效應(yīng)）本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分首過(guò)消除本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物的吸收2.舌下和直腸給藥3.肌內(nèi)和皮下給藥4.血管內(nèi)給藥5.經(jīng)皮給藥6.吸入給藥

本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分6.吸入本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分小結(jié)吸收局部作用/全身作用；不同給藥途徑吸收速度、程度不同；ip>吸入>舌下>直腸>im>sc>po>皮膚Cmax;Tmax;生物利用度;AUC本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結(jié)合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、細(xì)胞內(nèi)外液的pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分1.血漿蛋白影響結(jié)合型?游離型藥理特性生化特性意義本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分1.血漿蛋白對(duì)分布的影響甲藥乙藥單用甲藥甲、乙藥合用本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分1.血漿蛋白對(duì)分布的影響兩種藥物競(jìng)爭(zhēng)置換臨床意義血漿蛋白結(jié)合率高分布容積小消除慢治療指數(shù)低本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結(jié)合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、細(xì)胞內(nèi)外液的pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分2.器官血流量對(duì)分布的影響本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分例器官血流量對(duì)分布的影響本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結(jié)合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、體液pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分3.藥物與組織的親和力對(duì)分布的影響特殊親和力可逆貯存不可逆毒性藥物組織碘甲狀腺鈣骨骼氯喹肝灰黃霉素角質(zhì)蛋白本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結(jié)合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、體液pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分體液pH值對(duì)分布的影響血液胞內(nèi)7.0弱酸性藥物弱酸性藥物弱堿性藥物弱堿性藥物pH本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分二、藥物的分布和影響因素1、藥物與血漿蛋白結(jié)合2、器官血流量：再分布3、藥物與組織的親和力4、體液pH值5、特殊屏障：血腦屏障、胎盤(pán)屏障、血眼屏障本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分特殊屏障血腦屏障(Blood-BrianBarrier)血-腦血-腦脊液腦脊液-腦本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分特殊屏障血腦屏障(Blood-BrianBarrier－BBB)血眼屏障(Blood-eye-barrier)胎盤(pán)屏障(placentalbarrier)本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分小結(jié)藥物的分布和影響因素分布再分布不均勻分布血藥濃度－靶器官的藥物濃度－藥效強(qiáng)弱本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分三、藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）意義部位主要：肝臟（微粒體）其次：腸、腎、肺代謝時(shí)相I相：氧化還原水解II相：結(jié)合極性增加本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物代謝酶細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞膜血漿微粒體酶系非微粒體酶系微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)藥物代謝酶血紅蛋白類(lèi)黃素蛋白類(lèi)磷脂類(lèi)細(xì)胞色素P450，簡(jiǎn)稱(chēng)P450或CYP本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分總反應(yīng)式：RH2+NADPH+O2→RHOH+H2O+NADPCPY的分類(lèi)CYP3A4家族亞家族同工酶細(xì)胞色素P450本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分CytochromeP450IsoformsShimadaTetal.JPharmacolExpTher1994;270(1):414.CYP3A4/5CYP2D6CYP2CCYP1A2CYP2E1RelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolismCYP3ACYP2CCYP1A2CYP2E1?CYP2D6RelativeQuantities

ofP450sinLiverCYP3A4/5討論p12表2-1本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分P12表2-1重要的CYP酶的代謝藥物酶代謝藥物CYP1A2咖啡因、對(duì)乙酰氨基酚、非那西丁、安替比林、他克林、茶堿、他莫西芬、R-華法林、維拉帕米、普羅帕酮、昂丹司瓊、阿米替林、氯氮平、氯米帕明CYP2A6香豆素、煙堿CYP2C9甲苯磺丁脲、格列吡嗪、海索比妥、苯妥英、美芬妥因、三甲雙酮、S-華法林、雙氯芬酸、布洛芬、氟比洛芬、吡羅昔康、替尼酸、托拉塞米、磺胺異噁唑、依貝沙坦、洛沙坦CYP2C19S-美芬妥因、地西泮、西酞普蘭、氯米帕明、R-華法林、噴他脒、普萘洛爾、奧美拉唑、潘托拉唑、蘭索拉唑、萘普生、環(huán)磷酰胺、吲哚美辛CYP2D6右美沙芬、可待因、地昔帕明、氯米帕明、丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀、氟哌啶醇、去甲替林、奮乃靜、硫利達(dá)嗪、氟卡尼、異喹胍、美托洛爾、丁呋洛爾、噻嗎洛爾、卡維地洛、司巴丁、美西律、普羅帕酮CYP2E1氯唑沙宗、對(duì)乙酰氨基酚、咖啡因、乙醇、氟烷、甲氧氟烷、恩氟烷、茶堿CYP3A4睪酮、黃體酮、孕二烯酮、炔雌醇、他莫西芬、氫化可的松、紅霉素、克拉霉素、氨苯砜、環(huán)孢素、英地那韋、利托那韋、可待因、地西泮、咪達(dá)唑侖、阿普唑侖、洛伐他汀、卡馬西平、非洛地平、硝苯地平、尼群地平、維拉帕米、奎尼丁、利多卡因、胺碘酮、地爾硫卓、地高辛、奧美拉唑、華法林、對(duì)乙酰氨基酚、特非那定、氯苯那敏、醋竹桃霉素本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制酶誘導(dǎo)/抑制劑酶誘導(dǎo)自身誘導(dǎo)酶抑制本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分酶誘導(dǎo)與酶抑制A.誘導(dǎo)B.抑制本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分例誘導(dǎo)劑苯巴比妥對(duì)雙香豆素的影響本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分例抑制劑氯霉素對(duì)他藥代謝的影響本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分四、藥物的排泄腎臟排泄消化道排泄呼吸道排泄腺體排泄 本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分腎臟排泄B.腎小球?yàn)V過(guò)C.主動(dòng)分泌D.重吸收本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分腎臟排泄及其影響因素腎臟排泄

腎小球?yàn)V過(guò)腎小管重吸收腎小管主動(dòng)分泌影響因素

1.尿pH，藥物pKa2.轉(zhuǎn)運(yùn)載體競(jìng)爭(zhēng)抑制3.腎功能本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第57頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分尿液pH值對(duì)弱酸堿性藥物重吸收的影響酸化尿液促進(jìn)弱堿性藥物排泄！堿化尿液促進(jìn)弱酸性藥物排泄！本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第58頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分轉(zhuǎn)運(yùn)載體對(duì)弱酸堿性藥物主動(dòng)分泌的影響競(jìng)爭(zhēng)性抑制本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第59頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分ATS——酸性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)青霉素丙磺舒青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素血液側(cè)

腎小管細(xì)胞

管腔側(cè)例丙磺舒對(duì)青霉素排泄的影響本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第60頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分例丙磺舒對(duì)阿莫西林排泄的影響單用阿莫西林丙磺舒+阿莫西林單用合用阿莫西林腎清除率本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第61頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分其他排泄途徑膽道排泄

肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation）乳汁排泄（堿性藥）呼吸道等排泄本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第62頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分思考與討論本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第63頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分思考題1.以下關(guān)于體內(nèi)過(guò)程描述正確的是：A+D+M+E轉(zhuǎn)運(yùn)+轉(zhuǎn)化A+D+消除2.藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式有哪些？其中最重要的是何種？影響其轉(zhuǎn)運(yùn)因素有哪些？3.機(jī)體pH值改變對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程有何影響？√√√本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第64頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分4.某高分子量藥物，高極性、高解離度，是否可能用于腦膜炎治療？為什么？5.某一弱酸性藥物，pKa=4.4，當(dāng)尿液pH為5.4，血中pH為7.4時(shí)，血中藥物總濃度是尿中藥物總濃度的多少倍？本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第65頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥物代謝動(dòng)力學(xué)速率過(guò)程福建醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系楊漸本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第66頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分介紹內(nèi)容一、速率過(guò)程（補(bǔ)充）二、藥-時(shí)曲線三、消除速率類(lèi)型四、藥動(dòng)學(xué)模型五、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算及其意義六、多次用藥本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第67頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分速率過(guò)程藥物在不同器官、組織、體液間的濃度隨時(shí)間變化而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，稱(chēng)為藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程或速率過(guò)程。意義研究過(guò)程：測(cè)定血藥濃度，繪制曲線→選配模型→建立數(shù)學(xué)方程→計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第68頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分一、血藥濃度-時(shí)間曲線（P27）以藥物濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)繪制曲線圖，稱(chēng)為藥物濃度時(shí)間曲線（concentration-timecurve),簡(jiǎn)稱(chēng)藥時(shí)曲線、濃時(shí)曲線或時(shí)量曲線。血液尿液唾液本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第69頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥時(shí)曲線以非血管內(nèi)給藥的藥時(shí)曲線為例本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第70頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第71頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分藥時(shí)曲線AUC：(areaundercurve)藥時(shí)曲線下所覆蓋的面積，反映一段時(shí)間內(nèi)藥物吸收入血的相對(duì)累積量。Cmax；tmax；治療窗本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第72頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分不同給藥途徑與藥時(shí)曲線本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第73頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分二、消除速率類(lèi)型(P27)dC/dt=-kCn一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)n=0dC/dt=-k混合消除動(dòng)力學(xué)k：消除速率常數(shù)本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第74頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-kCnn=1dC/dt=-keCCt=C0e-ketlgCt=lgC0–(ke/2.303)t線性動(dòng)力學(xué)y=a+bxa=lgC0,b=

–(ke/2.303)C0=10a，ke=

–2.303bCTlgCT恒比本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第75頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分消除速率常數(shù)（Ke）定義：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù)。是體內(nèi)各種途徑消除藥物的總和。

如0.18/h，表示每小時(shí)消除前一個(gè)小時(shí)末體內(nèi)剩余藥量的18%。意義：反映藥物在體內(nèi)消除的快慢。影響因素：藥物理化性質(zhì)、消除器官功能√藥物劑量、劑型×本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第76頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分消除半衰期(halflife,t1/2)：

指血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。反映機(jī)體消除藥物能力與藥物消除速度。一級(jí)動(dòng)力學(xué)t1/2？Ct=C0e-ket當(dāng)Ct=1/2C0，t為t1/2t1/2=0.693/ke消除半衰期(P30)本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第77頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期與體內(nèi)藥量某藥按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，半衰期為10秒，病人靜脈注射32mg，問(wèn)注射1h后病人體內(nèi)藥量有多少？本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第78頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分時(shí)間體內(nèi)藥量0sec32mg10sec16mg20sec8mg30sec4mg40sec2mg50sec1mg60sec0.5mgt0C0t1/250%C02t1/225%C03t1/212.5%C04t1/26.25%C05t1/23.13%C06t1/21.56%C050%C075%C087.5%C093.8%C096.9%C098.4%C0清除量按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，經(jīng)5個(gè)t1/2基本從體內(nèi)消除！本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第79頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期與累積藥量每隔一個(gè)t1/2給病人靜脈注射100mg藥物，該藥符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律，問(wèn)注射6t1/2后病人體內(nèi)藥量有多少？本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第80頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分時(shí)間體內(nèi)藥量t0100mgt1/250mg2t1/275mg3t1/287.5mg4t1/293.75mg5t1/296.9mg6t1/298.45mg+100mg150mg175mg187.5mg193.8mg196.9mg+100mg+100mg+100mg+100mg50%C075%C087.5%C093.8%C096.9%C098.4%C0累積藥量本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第81頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期與累積劑量1234567血漿藥物濃度第n個(gè)t1/2初始劑量第n個(gè)t1/2末血漿藥物濃度t50%75.5%87.5%93.8%96.9%98.4%99.2%C0本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第82頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期與累積劑量

按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，按固定劑量、固定時(shí)間間隔給藥，經(jīng)5個(gè)t1/2基本達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第83頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)Ct=C0e-ketlgCt=lgC0–(ke/2.303)tt1/2=0.693/ke本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第84頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-kCnn=0dC/dt=-k0Ct=C0-k0t(y=a+bx)非線性動(dòng)力學(xué)當(dāng)Ct=1/2C0,t為t?t?=0.5C0/k0CTTlgC恒量本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第85頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期與體內(nèi)藥量123456789101112t1/2t1/2t低劑量高劑量C本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第86頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期與累積藥量12345678tC本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第87頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分混合消除動(dòng)力學(xué)米-曼氏方程Vmax：最大消除速率；Km：米氏常數(shù)（最大速率一半時(shí)候的藥物濃度）當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)能力遠(yuǎn)高于藥物濃度時(shí)，km》C，dC/dt=VmaxC/km=

keC當(dāng)C》

km時(shí)

dC/dt=Vmax本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第88頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分混合消除動(dòng)力學(xué)本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第89頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分思考題試比較一級(jí)動(dòng)力學(xué)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第90頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分一級(jí)動(dòng)力學(xué)vs零級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)

1、單位時(shí)間內(nèi)恒量消除2、血漿藥物算術(shù)濃度－時(shí)間曲線是一條直線3、半衰期不是一個(gè)常數(shù)4、反復(fù)給藥后，理論上沒(méi)有穩(wěn)態(tài)濃度，易形成蓄積中毒一級(jí)動(dòng)力學(xué)1、單位時(shí)間內(nèi)恒比消除2、血漿藥物對(duì)數(shù)濃度－時(shí)間曲線是一條直線3、半衰期是常數(shù)4、一次給藥后，藥物經(jīng)過(guò)5t1／2基本從體內(nèi)消除；若按恒定速度給藥，5t1／2穩(wěn)態(tài)濃度本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第91頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分半衰期t1/2一級(jí)t?=0.693/ke零級(jí)t?=0.5C0/k0

半衰期的意義1.反映機(jī)體消除藥物能力與藥物消除速度；2.指導(dǎo)設(shè)計(jì)給藥方案：一級(jí)動(dòng)力學(xué)確定給藥間隔時(shí)間；預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度與基本從體內(nèi)消除的時(shí)間；肝腎功能不良者t?↑；

警惕零級(jí)消除。本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第92頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分3.藥物分類(lèi)的依據(jù)。按t1/2長(zhǎng)短不同分：超短效t1/2≤1h短效1~4h中效4~8h長(zhǎng)效8~24h超長(zhǎng)效t1/2＞24h本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第93頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分三、藥動(dòng)學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)模型房室模型生理藥代動(dòng)力學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)組合模型統(tǒng)計(jì)矩房室模型概念:抽象的表達(dá)方式，根據(jù)體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率是否一致進(jìn)行劃分開(kāi)放性一室模型開(kāi)放性二室模型本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第94頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分一室模型與二室模型一室模型二室模型本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第95頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分中央室(C)k12k21本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第96頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分ct=Ae-t+Be-tct=c0e-kt本文檔共107頁(yè)；當(dāng)前第97頁(yè)；編輯于星期三\8點(diǎn)19分四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算及其意義1.Css和Tmax2.AUC=∫0∞Cdt=A/α+B/β3.生物利用度(bioavailability,F)