第十二章管理毒理學(xué)

第十二章管理毒理學(xué)1第1頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)概述

第二節(jié)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

第三節(jié)安全性評(píng)價(jià)第2頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1、掌握管理毒理學(xué)及危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)組成2、掌握安全性評(píng)價(jià)的意義及基本內(nèi)容3、熟悉安全性評(píng)價(jià)注意事項(xiàng)教學(xué)目的：第3頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月重大公共衛(wèi)生事件中國(guó)上海甲肝暴發(fā)中國(guó)山西朔州毒酒事件中國(guó)南京湯山中毒事件中國(guó)河北自溝苯中毒事件日本O-157事件印度博帕爾災(zāi)難德法荷比二惡英事件英國(guó)瘋牛病第4頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈠

上海甲肝暴發(fā)

自1988年1月19日起,上海市民中突然發(fā)生不明原因的發(fā)熱、嘔吐、反食、乏力和黃疸等癥狀的病例,數(shù)日內(nèi)成倍增長(zhǎng),截止到當(dāng)年的3月18日,共發(fā)生29230例。

第5頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈡

山西朔州毒酒事件

1998年春節(jié)前,山西文水縣一不法分子用甲醇勾兌散裝白酒,批發(fā)給外地個(gè)體戶。從1月26日開(kāi)始,先后發(fā)現(xiàn)數(shù)百名群眾飲假酒中毒住院,其中近30人死亡。第6頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈢南京湯山中毒事件

2002年9月14日,南京湯山發(fā)生一起特大投毒案。犯罪分子陳正平將所攜帶的劇毒鼠藥“毒鼠強(qiáng)”投放到“正武”面食店食品原料內(nèi),造成395人因食用有毒食品而中毒,死亡42人。第7頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈣

河北白溝苯中毒事件

2002年初,在河北省高碑店市白溝鎮(zhèn)箱包生產(chǎn)加工企業(yè)打工的幾名外地務(wù)工者,陸續(xù)出現(xiàn)了中毒癥狀,并有

6人相繼死亡,后經(jīng)衛(wèi)生部門(mén)調(diào)查確定為苯中毒事件。第8頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈤

日本O-157事件

日本O-157事件:自1996年6月從日本多所小學(xué)發(fā)生集體食物中毒事件而發(fā)現(xiàn)元兇為“O-157”大腸桿菌以來(lái),日本全國(guó)至當(dāng)年8月患者已達(dá)9000多人。其中7人死亡,數(shù)百人住院治療。第9頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈥

印度博帕爾災(zāi)難

1984年12月3日,美國(guó)的跨國(guó)公司聯(lián)合碳化物公司在印度中央聯(lián)邦首府博帕爾開(kāi)辦的一家農(nóng)藥廠,發(fā)生了一起嚴(yán)重的毒氣泄漏事故,給當(dāng)?shù)鼐用駧?lái)巨大的災(zāi)難。據(jù)報(bào)道,共有3600多人死于這次事故。第10頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈦

德法荷比二噁英事件

1999年，比利時(shí)、荷蘭、法國(guó)、德國(guó)相繼發(fā)生因二噁英污染導(dǎo)致畜禽類產(chǎn)品及乳制品含高濃度二噁英的事件。二噁英事件使當(dāng)年比利時(shí)損失超過(guò)10億歐元。

第11頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月㈧

英國(guó)瘋牛病

瘋牛病在人類中的表現(xiàn)為新型克雅氏癥，患者腦部會(huì)出現(xiàn)海綿狀空洞，導(dǎo)致記憶喪失，身體功能失調(diào)，最終神經(jīng)錯(cuò)亂甚至死亡。1997年，英國(guó)科學(xué)家曾經(jīng)預(yù)計(jì)，在最糟糕的情況下，可能會(huì)有1000萬(wàn)人最終死于新型克雅氏癥。2002年這一預(yù)計(jì)數(shù)字降為5萬(wàn)人。2000年7月，在英國(guó)有超過(guò)34000個(gè)牧場(chǎng)的17萬(wàn)多頭牛感染了瘋牛病。第12頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)概述第13頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月管理毒理學(xué)是毒理學(xué)的一門(mén)新興分支學(xué)科，其工作內(nèi)容已超出了經(jīng)典毒理學(xué)以及生命學(xué)科的范疇，成為具有一定綜合性的科學(xué)。在管理毒理學(xué)中，有一重要的概念與工作內(nèi)容，即危險(xiǎn)度評(píng)定（riskassessment）。危險(xiǎn)度評(píng)定是衛(wèi)生決策的主要依據(jù)。由于危險(xiǎn)度評(píng)定使衛(wèi)生決策具有充分的科學(xué)依據(jù)，因而可使衛(wèi)生決策更為客觀，從而減少工作中的失誤。第14頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理，保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的科學(xué)。管理毒理學(xué)（regulatorytoxicology）第15頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月在管理毒理學(xué)實(shí)際工作中，毒理學(xué)工作者的主要任務(wù)是提供有關(guān)化學(xué)品的毒理學(xué)資料以及危險(xiǎn)度的評(píng)定。管理毒理學(xué)工作者則以此種資料以及化學(xué)品危險(xiǎn)度的評(píng)定為依據(jù)，并結(jié)合其它有關(guān)因素和實(shí)際情況，制訂有關(guān)毒理學(xué)的法規(guī)，對(duì)化學(xué)品進(jìn)行衛(wèi)生管理。管理毒理學(xué)工作是一項(xiàng)新的工作，在我國(guó)及其它國(guó)家都是如此，需在有關(guān)理論和實(shí)際工作方面，不斷累積經(jīng)驗(yàn)，充實(shí)提高。第16頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

可能新發(fā)現(xiàn)化學(xué)物質(zhì)具有某種潛在毒性，甚至“三致”作用；研究手段和觀察角度不同，得到不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；對(duì)相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果做出不同的解釋；對(duì)于一些新的發(fā)現(xiàn)、新的進(jìn)展會(huì)有不同的看法，以至于產(chǎn)生爭(zhēng)論。管理毒理學(xué)相關(guān)背景第17頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

衛(wèi)生法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)具有相對(duì)的穩(wěn)定性，可以階段性的、圓滿地解決有關(guān)化學(xué)物質(zhì)方面的問(wèn)題；衛(wèi)生法規(guī)執(zhí)行一定期限后，在掌握了充分的毒理學(xué)證據(jù)和人群資料的基礎(chǔ)上，通過(guò)反復(fù)研討并進(jìn)行修改。第18頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

我國(guó)行政管理部門(mén)對(duì)化學(xué)物質(zhì)采用分類分級(jí)管理的辦法，決定其能否使用及使用的范圍、數(shù)量和條件。

毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)及危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)是行政管理部門(mén)獲得化學(xué)物質(zhì)毒性資料的主要來(lái)源。第19頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月化學(xué)品管理過(guò)程中毒理學(xué)家的作用參與法律、法規(guī)制定，提供技術(shù)支持、咨詢對(duì)現(xiàn)有化學(xué)物提出優(yōu)先管理的化學(xué)品，為制訂安全限值提供理論依據(jù)對(duì)化學(xué)品分類、分級(jí)、標(biāo)簽管理提供技術(shù)支持、咨詢對(duì)新產(chǎn)品進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，參與評(píng)審環(huán)境污染物健康危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)化學(xué)事故的應(yīng)急救援第20頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月國(guó)內(nèi)有關(guān)毒化學(xué)品的衛(wèi)生管理法規(guī)衛(wèi)生部1983年公布《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序（試行）》，1985年修訂，正式公布[(85)衛(wèi)防字第78號(hào)文件]。1992年又對(duì)其進(jìn)行修訂。1982年農(nóng)牧漁業(yè)部頒布《農(nóng)藥毒性試驗(yàn)方法暫行規(guī)定（試行）》，主要以《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。包括《環(huán)境安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。第21頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1991年6月頒布了新的《農(nóng)藥安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》。收集并參考了國(guó)內(nèi)外有關(guān)農(nóng)藥和化學(xué)物品的管理經(jīng)驗(yàn)和安全評(píng)價(jià)資料，較全面地考慮到農(nóng)藥安全性的各個(gè)方面，提出了符合農(nóng)藥特點(diǎn)的各項(xiàng)要求，協(xié)調(diào)了這些程序和國(guó)內(nèi)現(xiàn)有法規(guī)的關(guān)系。第22頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1985年頒布的《新藥審批辦法》中，對(duì)藥物的毒理學(xué)評(píng)價(jià)也作出了規(guī)定。1990年又公布了新藥（西藥）毒理研究指導(dǎo)原則（討論稿）。1987年衛(wèi)生部發(fā)布了《化妝品安全性評(píng)價(jià)程序和方法》規(guī)定于1987年10月1日實(shí)施，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)化妝品的安全管理。第23頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1990年我國(guó)國(guó)家環(huán)境保護(hù)局正式公布出版了《國(guó)家環(huán)境保護(hù)局化學(xué)品測(cè)試準(zhǔn)則》，它是國(guó)家環(huán)境保護(hù)局對(duì)有毒化學(xué)品進(jìn)行管理的標(biāo)準(zhǔn)文件。第24頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)美國(guó)：FDA—食品，藥品和化妝品

EPA—農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物

OSHA—工業(yè)化學(xué)物中國(guó)：衛(wèi)生部—食品、化妝品、涉及飲用水衛(wèi)生安全產(chǎn)品和消毒藥劑

藥品監(jiān)督管理局—藥品

農(nóng)業(yè)部—農(nóng)藥、獸藥

國(guó)家環(huán)?？偩帧h(huán)境化學(xué)品

公安部—爆炸品第25頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)第26頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)

----基本概念危險(xiǎn)度安全性；安全性與危險(xiǎn)度的區(qū)別可接受危險(xiǎn)度實(shí)際安全劑量危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)第27頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

危險(xiǎn)或危險(xiǎn)性，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機(jī)體損傷、發(fā)生疾病，甚至死亡的預(yù)期概率。（一）危險(xiǎn)度與安全性1．危險(xiǎn)度(risk)

危險(xiǎn)度與毒性并非同一概念。第28頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月吸煙(每天10支)1/400全部事故1/2000開(kāi)車(chē)(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工業(yè)生產(chǎn)勞動(dòng)1/30000自然災(zāi)害1/50000雷擊1/1000000某些日常活動(dòng)和自然事件的估計(jì)危險(xiǎn)度活動(dòng)內(nèi)容危險(xiǎn)度**危險(xiǎn)度以一年內(nèi)個(gè)體發(fā)生死亡的概率表示

第29頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化學(xué)毒物在特定條件下不引起機(jī)體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。或無(wú)危險(xiǎn)度或危險(xiǎn)度低至可以忽視的程度。安全性是相對(duì)的。2．安全性(safety)第30頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

公眾和社會(huì)在精神、心理等各方面均能承受的危險(xiǎn)度?？山邮艿奈ｋU(xiǎn)度（acceptablerisk）3．可接受的危險(xiǎn)度與實(shí)際安全劑量

與可接受的危險(xiǎn)度相對(duì)應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。實(shí)際安全劑量（virtualsafedose,VSD）第31頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月美國(guó)社會(huì)條件下死亡率增加10-6的活動(dòng)每日吸煙1.4支肺癌每日飲酒0.5L肝硬變每日在煤礦下工作1h煤塵肺開(kāi)車(chē)旅行240km車(chē)禍飛行9600km意外事故活動(dòng)死亡原因在紐約市居住2天大氣污染第32頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、毒理學(xué)試驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)和健康監(jiān)護(hù)等多方面研究資料的基礎(chǔ)上，對(duì)化學(xué)毒物損害人類健康的潛在能力做定性和定量的評(píng)估，對(duì)評(píng)價(jià)過(guò)程中存在的不確定性進(jìn)行描述與分析，進(jìn)而判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。（二）危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)（riskassessment）第33頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)第34頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、危險(xiǎn)度的評(píng)定明確外來(lái)化合物對(duì)機(jī)體損害作用的存在與否定量評(píng)定接觸劑量與損害程度關(guān)系確定人類實(shí)際接觸量和接觸情況對(duì)人群危險(xiǎn)度的估計(jì)危險(xiǎn)度評(píng)定的內(nèi)容第35頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月外源化學(xué)物危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的步驟 危害認(rèn)定 劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定 接觸評(píng)定 危險(xiǎn)度特征分析 第36頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

定性評(píng)價(jià)階段。確定待評(píng)化學(xué)毒物在一定條件下與機(jī)體接觸后，能否產(chǎn)生損害效應(yīng)；效應(yīng)的性質(zhì)、特點(diǎn)和強(qiáng)度如何；化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無(wú)因果關(guān)系。（一）危害認(rèn)定（hazardidentification）第37頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性用途、使用方式和范圍在環(huán)境中穩(wěn)定性1．危害認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)（1）待評(píng)化學(xué)毒物的資料第38頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

能直接反映特定化學(xué)毒物與機(jī)體接觸后所造成的損害作用，故不確定因素較少，易于確定因果關(guān)系，在危害認(rèn)定中具有決定性意義。（2）人群流行病學(xué)調(diào)查資料第39頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)，是危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的主要依據(jù)。（3）毒理學(xué)試驗(yàn)資料

可以人為地控制實(shí)驗(yàn)條件，排除混雜干擾因素的影響，獲得比較確定的受試物與機(jī)體損害效應(yīng)之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系，在此基礎(chǔ)上評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)對(duì)人體造成危害的可能性。第40頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

急性毒性試驗(yàn)；蓄積試驗(yàn)；亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)；致突變?cè)囼?yàn)；致畸試驗(yàn)和長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)；代謝動(dòng)力學(xué)體內(nèi)試驗(yàn)第41頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Ames試驗(yàn)；外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)；哺乳動(dòng)物細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)；

V79細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)；大鼠、小鼠的器官培養(yǎng)體外試驗(yàn)第42頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2．危害性效應(yīng)的分類（1）有閾值效應(yīng)

評(píng)價(jià)時(shí)要注意選擇最敏感的指標(biāo)，特別是應(yīng)該重視對(duì)于中樞神經(jīng)等系統(tǒng)和肝、腎等重要器官的損害作用。（2）無(wú)閾值效應(yīng)

化學(xué)毒物的致癌作用以及致體細(xì)胞和生殖細(xì)胞突變的作用在零以上的任何劑量均可發(fā)生，即具有零閾劑量-反應(yīng)關(guān)系。第43頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在認(rèn)定待評(píng)物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上，闡明不同劑量水平的待評(píng)物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵性的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系，確定特定接觸劑量下評(píng)價(jià)人群危險(xiǎn)度的基準(zhǔn)值（criteria）。（二）劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)（dose-responseassessment）第44頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

安全評(píng)價(jià)法，通過(guò)評(píng)價(jià)確定待評(píng)物質(zhì)的NOAEL或LOAEL，作為基準(zhǔn)值來(lái)評(píng)價(jià)危險(xiǎn)人群在某種接觸劑量下的危險(xiǎn)度，并估算該物質(zhì)在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。1．有閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)第45頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）參考劑量(referencedose，RfD)：?jiǎn)挝籱g/(kg·d)（2）不確定系數(shù)(uncertaintyfactor,UF)

安全系數(shù)(SF)；外推系數(shù)(extrapolationcoefficient)；轉(zhuǎn)換系數(shù)(transfercoefficient)。第46頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

對(duì)人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，明確劑量-反應(yīng)關(guān)系，確定NOAEL或LOAEL，然后用NOAEL或LOAEL除以不確定系數(shù)UF。（3）確定RfD時(shí)需要考慮的問(wèn)題UF又可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)UFs和修正系數(shù)（modifyingfactor，MF）兩部分。計(jì)算公式如下：

RfD=NOAEL或LOAEL/UFsMF第47頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1）個(gè)體敏感性的變異帶來(lái)的不確定性影響UFs的因素2）從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料外推到人的不確定性5）當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫(kù)不完整3）從亞慢性毒性試驗(yàn)資料推導(dǎo)慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果的不確定性4）以LOAEL替代NOAEL計(jì)算RfD第48頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（4）基準(zhǔn)劑量（benchmarkdose,BMD）BMD是一個(gè)可使化學(xué)毒物有害效應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高的劑量的95%可信限下限值。該反應(yīng)率可以人為確定，通常選擇1%、5%或10%。

RfD=BMD／UFsMF第49頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月由BMD計(jì)算RfD的優(yōu)點(diǎn)

它是依據(jù)劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的所有數(shù)據(jù)計(jì)算獲得的，可靠性與準(zhǔn)確性都大大提高；BMD要計(jì)算反應(yīng)劑量95%可信限的下限值，就需要把試驗(yàn)組數(shù)、每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)以及終點(diǎn)指標(biāo)觀察值的離散度等均考慮在內(nèi)。

對(duì)于未直接觀察到NOAEL的試驗(yàn)結(jié)果，仍可通過(guò)計(jì)算求出BMD，應(yīng)用范圍更廣。第50頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

致突變或致癌效應(yīng)在除零而外的所有劑量均可能發(fā)生。進(jìn)行評(píng)價(jià)的關(guān)鍵問(wèn)題是確定低劑量范圍內(nèi)的劑量-反應(yīng)關(guān)系，在此基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)危險(xiǎn)人群在特定接觸水平下發(fā)生癌癥的危險(xiǎn)度。2．無(wú)閾值化學(xué)毒物的劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)第51頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

毒效應(yīng)性質(zhì)相同的化學(xué)毒物，在低劑量區(qū)的劑量-反應(yīng)曲線有不同形式，毒理學(xué)研究只能通過(guò)外推模型予以估測(cè)。但在使用不同外推模型對(duì)同一試驗(yàn)資料進(jìn)行估測(cè)時(shí)，常有很大差異。另一個(gè)影響劑量-反應(yīng)關(guān)系形式的重要因素是代謝過(guò)程。第52頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

對(duì)于無(wú)閾值化學(xué)毒物，特別是致癌物的低劑量外推主要是通過(guò)數(shù)學(xué)外推模型來(lái)估算，即推斷當(dāng)致癌物的劑量相當(dāng)于人類實(shí)際接觸水平時(shí)，與其致癌效應(yīng)發(fā)生概率之間的關(guān)系。這樣的數(shù)學(xué)外推模型有多種形式。第53頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

屬于統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。其假設(shè)為接觸無(wú)閾值化學(xué)毒物群體中的每一個(gè)體均對(duì)其毒作用具有一定的耐受能力，即存在閾值。個(gè)體差異使這種耐受能力相差懸殊，即每個(gè)人的閾值不同，致使群體的耐受水平實(shí)際上是無(wú)閾值的。（1）概率分布模型（probabilitydistributionmodels）第54頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在模型中，群體中的反應(yīng)率為特定概率分布函數(shù)中的變量，可用累計(jì)劑量-反應(yīng)函數(shù)來(lái)模擬，由此確定劑量-反應(yīng)曲線的形式。這類模型包括概率單位模型（probitmodel）、Logistic模型和Weibull模型。其中概率單位模型對(duì)毒理學(xué)試驗(yàn)資料的擬合程度相對(duì)較差，故估測(cè)的危險(xiǎn)度保守性最低。第55頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）機(jī)制模型（mechanisticmodels）一次打擊模型（one-hitmodel）

假定靶細(xì)胞在一定時(shí)間內(nèi)只要受到一次生物學(xué)有效劑量的打擊后，即可經(jīng)由惡性轉(zhuǎn)化和克隆擴(kuò)增而發(fā)生癌變，其估測(cè)的危險(xiǎn)度保守性最高。多次打擊模型(multi-hitmodel)

假設(shè)靶細(xì)胞需要經(jīng)過(guò)多次的生物學(xué)有效劑量打擊后才能誘發(fā)癌變。第56頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月線性多階段模型(linearmulti-stagemodel)

假設(shè)癌變效應(yīng)的發(fā)生是多個(gè)不同的生物學(xué)事件作用的結(jié)果，即靶細(xì)胞必須經(jīng)過(guò)突變、引發(fā)、轉(zhuǎn)化、進(jìn)展等一系列有序的多階段的變化才能形成腫瘤。第57頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

致癌強(qiáng)度指數(shù)（carcinogenicpotencyindex）指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人終生接觸劑量為1mg/(kg·d)致癌物時(shí)的終生超額危險(xiǎn)度。第58頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

當(dāng)以動(dòng)物試驗(yàn)資料為依據(jù)時(shí)，其值為線性多階段模型劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線斜率的95%可信限上限；當(dāng)以人類資料為依據(jù)時(shí)，其值為該斜率的最大似然估計(jì)值(maximumlikelihoodestimate,MLE)。致癌強(qiáng)度指數(shù)用mg/(kg·d)表示。該值越大，單位劑量致癌物所引起的動(dòng)物或人的終生超額危險(xiǎn)度越大。第59頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）以生理學(xué)為基礎(chǔ)的毒物動(dòng)力學(xué)模型（physiologicallybasedtoxicokineticmodel,PB-TK）

考慮接觸劑量，使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人的器官血流量與組織容積等生理學(xué)參數(shù)、化學(xué)毒物在不同組織臟器中的分配系數(shù)以及與化學(xué)毒物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程有關(guān)的代謝參數(shù)等資料，計(jì)算靶劑量及代謝活化產(chǎn)物的數(shù)量，找出它們與致癌效應(yīng)、腫瘤發(fā)生率等損害作用之間的關(guān)系，并提出有關(guān)毒作用機(jī)制方面的假設(shè)，從而為危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供了較多的科學(xué)依據(jù)。第60頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（4）以生物學(xué)為基礎(chǔ)的劑量-反應(yīng)模型（biologicallybaseddose-responsemodel，BBDR）

把細(xì)胞的某些生物學(xué)特征，如細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞的生成和死亡率、細(xì)胞的克隆擴(kuò)增、代謝酶的活性、受體結(jié)合水平等參數(shù)結(jié)合于機(jī)制模型中，使之替代原有模型中的缺省值和計(jì)算機(jī)求出的模擬值，以求更準(zhǔn)確地反映特定腫瘤形成過(guò)程中的生物學(xué)變化。第61頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

確定危險(xiǎn)人群接觸待評(píng)化學(xué)毒物的總量并闡明接觸特征，為危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)提供可靠的接觸數(shù)據(jù)或估測(cè)值。如經(jīng)此階段認(rèn)定待評(píng)化學(xué)毒物與人群無(wú)接觸或雖有接觸但不能引起健康危害，危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)可不再繼續(xù)進(jìn)行。（三）接觸評(píng)定（exposureassessment）第62頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

接觸評(píng)定涉及環(huán)境有害物質(zhì)與接觸人群兩方面的研究。

對(duì)于待評(píng)物質(zhì)，要弄清它的來(lái)源、在環(huán)境中存在的總量以及在不同介質(zhì)中的分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、轉(zhuǎn)化的情況和消長(zhǎng)規(guī)律；對(duì)于接觸人群，要掌握人數(shù)、構(gòu)成、范圍等資料，特別注意抽樣的代表性問(wèn)題。第63頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

通過(guò)對(duì)前三個(gè)階段的評(píng)定結(jié)果進(jìn)行綜合、分析、判斷，估算待評(píng)化學(xué)毒物在接觸人群中引起危害概率（即危險(xiǎn)度）的估計(jì)值，并以文件的形式闡明該物質(zhì)可能引起的公眾健康問(wèn)題，為政府管理機(jī)構(gòu)決策提供科學(xué)依據(jù)。（四）危險(xiǎn)度特征分析（riskcharacterization）第64頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月1．有閾值化學(xué)毒物的危險(xiǎn)度特征分析（1）估計(jì)接觸劑量達(dá)到危險(xiǎn)水平的人數(shù)

一般以RfD為衡量標(biāo)準(zhǔn)。接觸劑量如大于RfD者，可認(rèn)為出現(xiàn)危險(xiǎn)的可能性較大，由此求出達(dá)到危險(xiǎn)水平的總?cè)藬?shù)。第65頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）高危人群總接觸量估計(jì)值（estimatedexposuredose,EED）EED為來(lái)自各條途徑的化學(xué)物質(zhì)的總接觸量。如EED小于或等于RfD，出現(xiàn)危險(xiǎn)的可能性小，反之則大。第66頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）接觸界限值（marginofexposure，MOE）MOE=NOAEL或LOAEL／EED

用MOE與推導(dǎo)RfD的UFs與MF之乘積比較，如MOE大于或等于該乘積，說(shuō)明出現(xiàn)危險(xiǎn)的可能性?。环粗?，可能性大。第67頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（4）用危險(xiǎn)度估計(jì)值表示即根據(jù)RfD和EED計(jì)算接觸人群的終生危險(xiǎn)度R=(EED／RfD)10-6R為發(fā)生某種健康危害的終生危險(xiǎn)度10-6為與RfD對(duì)應(yīng)的可接受危險(xiǎn)度水平第68頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月2．無(wú)閾值化學(xué)毒物的危險(xiǎn)度特征分析

主要指致癌物的危險(xiǎn)度特征分析，包括計(jì)算超額危險(xiǎn)度（excessrisk）和超額病例數(shù)（numberofexcesscases）兩部分內(nèi)容。第69頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）計(jì)算終生（以70歲計(jì)）超額危險(xiǎn)度RR=1-exp[-(q1(人)D)]R=1-exp[-(QD)]R為因接觸致癌物而生癌的終生概率（數(shù)值為0-1）。D為個(gè)體日均接觸劑量率，單位為mg/(kg·d)。當(dāng)q1(人)D的值小于0.01時(shí)，上面公式可簡(jiǎn)化為：R=q1(人)D或R=QD第70頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（2）計(jì)算人均年超額危險(xiǎn)度R(py)R(py)=R／7070指0歲組人群的期望壽命為70歲。（3）計(jì)算特定人群的年超額病例數(shù)ECEC=R(py)(AG／70)Pn。AG為標(biāo)準(zhǔn)人群平均年齡（根據(jù)近期人口普查資料確定）。Pn為平均年齡為n的年齡組人數(shù)。第71頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資料向人外推；高劑量向低劑量外推；較短染毒時(shí)間向長(zhǎng)期持續(xù)接觸外推；毒代動(dòng)力學(xué)和毒效動(dòng)力學(xué)資料不足（五）危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)中的不確定因素第72頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

在接觸評(píng)定階段，由于人體可經(jīng)由多個(gè)途徑接觸化學(xué)毒物，在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物的數(shù)量與種類也不相同，會(huì)給接觸總量的估測(cè)帶來(lái)很大的不確定性；如果樣本抽取的大小和代表性不合適，也會(huì)產(chǎn)生不確定性。第73頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

以危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)的結(jié)果為依據(jù)，綜合考慮社會(huì)發(fā)展的實(shí)際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、工程、法律、政治等多方面因素，進(jìn)行費(fèi)用-效益分析，確定可接受的危險(xiǎn)度，制訂有效的法規(guī)條例和管理措施并予以實(shí)施，以達(dá)到保護(hù)人民群眾身體健康的目的。三、危險(xiǎn)度管理（riskmanagement）第74頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

措施包括制訂和執(zhí)行特定化學(xué)毒物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)接觸人群進(jìn)行觀察監(jiān)護(hù)以及為控制危害發(fā)生將要采取的工程技術(shù)措施等。第75頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)與危險(xiǎn)度管理的構(gòu)成第76頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月科學(xué)研究危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)待評(píng)物質(zhì)損害作用的實(shí)驗(yàn)室檢查和現(xiàn)場(chǎng)觀察從高劑量到低劑量、從動(dòng)物到人的外推，毒性機(jī)制研究環(huán)境污染水平的現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)測(cè)，人群接觸水平的調(diào)查確定待評(píng)物質(zhì)產(chǎn)生損害作用的可能性危險(xiǎn)度管理危害鑒定確定待評(píng)物質(zhì)劑量與接觸群體中有害效應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)價(jià)接觸評(píng)定確定人群接觸總量，闡明接觸特征危險(xiǎn)度特征分析評(píng)價(jià)待評(píng)物質(zhì)在接觸人群中引起健康損害的發(fā)生率根據(jù)公共衛(wèi)生、經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、政治、工程等各方面因素進(jìn)行利弊分析，綜合評(píng)價(jià)提出可供選擇的管理措施：用其他物質(zhì)取代，嚴(yán)格控制使用，可以推廣使用及使用條件等管理機(jī)構(gòu)的決策與行動(dòng)第77頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)安全性評(píng)價(jià)第78頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

是通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)和對(duì)人群的觀察，闡明待評(píng)物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場(chǎng)或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減小其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)(toxicologicalsafetyevaluation)第79頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性評(píng)價(jià)：

依據(jù)一定的程序?qū)ν庠椿瘜W(xué)物毒性進(jìn)行檢測(cè)，評(píng)價(jià)毒作用特點(diǎn)、毒作用的劑量反應(yīng)關(guān)系，經(jīng)足夠的試驗(yàn)后，提出NOAEL和LOAEL，再除以一定的安全系數(shù)，制定出安全限值，如ADI和MAC。第80頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

化學(xué)合成品的大量出現(xiàn)和廣泛使用在改變了生產(chǎn)、生活面貌的同時(shí)，對(duì)生態(tài)環(huán)境和人類健康產(chǎn)生了嚴(yán)重威脅，引起世界各國(guó)政府的重視，相繼制定了有毒化學(xué)物質(zhì)的衛(wèi)生管理法規(guī)。一、毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的意義第81頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

衛(wèi)生法規(guī)是衛(wèi)生行政管理部門(mén)執(zhí)法的依據(jù)，而毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)又是制定衛(wèi)生法規(guī)的重要根據(jù)與基礎(chǔ)。盡管世界各國(guó)因各自的國(guó)情不同，制定衛(wèi)生法規(guī)的原則與標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有所差異，但對(duì)化學(xué)物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)無(wú)一例外地成為衛(wèi)生法規(guī)中的基本內(nèi)容。第82頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月安全性評(píng)價(jià)

現(xiàn)有的較具代表性的安全性評(píng)價(jià)程序《食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序》《農(nóng)藥毒性試驗(yàn)方法暫行規(guī)定》《化妝品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序和方法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《化學(xué)危險(xiǎn)品安全管理?xiàng)l例》第83頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)程序毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目第一階段--急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)第二階段--短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)第三階段--亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段--慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)人群接觸資料第84頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月四階段試驗(yàn)：第一階段：急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)第二階段：一般包括短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)第三階段：一般包括亞慢性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)第四階段：慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)第85頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二、安全性評(píng)價(jià)程序的基本內(nèi)容第86頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（一）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作

在對(duì)特定的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行毒性鑒定之前，盡可能地收集它的相關(guān)資料。這是進(jìn)行毒理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。受試物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)及生產(chǎn)工藝方面的資料由委托方提供，或通過(guò)查閱文獻(xiàn)或經(jīng)實(shí)驗(yàn)室測(cè)定獲得。二、安全性評(píng)價(jià)程序的基本內(nèi)容第87頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

包括急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)。測(cè)定LD50或LC50，對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。試驗(yàn)通常要求使用兩種動(dòng)物，染毒途徑應(yīng)為受試物與人體的可能接觸途徑。1．第一階段（二）不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目第88頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（1）目的：

①了解受試物的毒性強(qiáng)度和性質(zhì)。②為蓄積性和亞慢性毒性試驗(yàn)的劑量選擇提供依據(jù)。（2）試驗(yàn)項(xiàng)目：

①用霍恩氏法、機(jī)率單位法或寇氏法測(cè)定經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）②7天喂養(yǎng)試驗(yàn)。備注：以上兩個(gè)項(xiàng)目均分別用兩種性別的小鼠和/或大鼠進(jìn)行。第89頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月（3）結(jié)果判定：①LD50或7天喂養(yǎng)試驗(yàn)的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者，則放棄不再繼續(xù)試驗(yàn)。②大于10倍者，可進(jìn)入下一階段試驗(yàn)。為慎重起見(jiàn)，凡LD50在10倍左右時(shí)，應(yīng)進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)，或用另一種方法進(jìn)行試驗(yàn)。第90頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

包括短期重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)（14天和28天經(jīng)口、經(jīng)皮或吸入毒性試驗(yàn)）和遺傳毒性試驗(yàn)。目的是了解受試物與機(jī)體多次接觸后在體內(nèi)的蓄積情況及可能造成的潛在危害，并判斷受試物是否具有遺傳毒性，進(jìn)而估測(cè)其嵌在的遺傳危害和致癌可能性。2．第二階段第91頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月遺傳毒性試驗(yàn)①目的：對(duì)受試物是否具有致癌作用的可能性進(jìn)行篩選。②試驗(yàn)項(xiàng)目：包括體外試驗(yàn)與整體試驗(yàn)。體外試驗(yàn)中Ames試驗(yàn)為必做項(xiàng)目。在整體試驗(yàn)中，可在微核試驗(yàn)和骨髓細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)；在顯性致死試驗(yàn)和睪丸生殖細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)中任選一項(xiàng)。第92頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月如三項(xiàng)試驗(yàn)均為陽(yáng)性，表示受試物很可能具有致癌作用，除非受試物具有十分重要的價(jià)值，一般應(yīng)予以放棄。如其中兩項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性，由有關(guān)專家進(jìn)行評(píng)議，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權(quán)衡利弊再作用決定。③結(jié)果判定：第93頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月如其中一項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性，則再選擇兩項(xiàng)其他致突變?cè)囼?yàn)（包括體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞染色體畸變分析、DNA修復(fù)合成、DNA合成抑制、姐妹染色單體互換試驗(yàn)等）。如此兩項(xiàng)均為陽(yáng)性，則應(yīng)予以放棄；如有一項(xiàng)為陽(yáng)性，則可進(jìn)入亞慢性毒性試驗(yàn)。如此三項(xiàng)試驗(yàn)均為陰性，則可進(jìn)入亞慢性試驗(yàn)。

③結(jié)果判定：第94頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

包括亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)和代謝試驗(yàn)。亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì)LOAEL和NOAEL，預(yù)測(cè)對(duì)人體健康的危害性，并為慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。3．第三階段第95頁(yè)，課件共107頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月代謝試驗(yàn)

我國(guó)創(chuàng)制的化學(xué)物質(zhì)，進(jìn)行最終評(píng)價(jià)時(shí)，至少應(yīng)進(jìn)行幾項(xiàng)代謝方面的試驗(yàn)：①胃腸道吸收試驗(yàn)；②測(cè)定血濃度，計(jì)算生物半減期和其他動(dòng)力學(xué)指標(biāo)；③主要器官和組織中的分布試驗(yàn)；④排泄（尿、糞、膽汁）試驗(yàn)。有條件可進(jìn)一步進(jìn)行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。第9