新藥開發(fā)的途徑和方法培訓課件

新藥設計的研究方法先導化合物的發(fā)現(xiàn)

–為尋求新的先導化合物–類型衍化先導化合物優(yōu)化

–尋找該先導化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列設計7/24/20231新藥開發(fā)的途徑和方法LeadgenerationLeadgenerationisthetermappliedtostrategiesdevelopedtoidentifycompoundswhichpossessadesiredbutnon-optimizedbiologicalactivity.7/24/20232新藥開發(fā)的途徑和方法LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.7/24/20233新藥開發(fā)的途徑和方法相互關系先導化合物的發(fā)現(xiàn)–為尋找最佳化合物提供了基礎和新的結構類型，先導化合物優(yōu)化–先導化合物的深入和發(fā)展兩者相輔相成7/24/20234新藥開發(fā)的途徑和方法一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源2、以現(xiàn)有的藥物3、用活性內源性物質4、利用組合化學和高通量篩選7/24/20235新藥開發(fā)的途徑和方法1、從天然資源得到先導植物微生物動物7/24/20236新藥開發(fā)的途徑和方法植物成份作為先導從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結構的倍半萜過氧化物–對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用7/24/20237新藥開發(fā)的途徑和方法結構優(yōu)化蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）–療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低7/24/20238新藥開發(fā)的途徑和方法微生物資源可得新藥和供研究用的先導化合物近代應用超敏菌株與特異靶方法發(fā)現(xiàn)新的抗生素得到抗感染藥物以外的新藥7/24/20239新藥開發(fā)的途徑和方法抗感染藥物用對β-內酰胺類抗生素特別敏感的菌株，并用不同β-內酰胺酶作區(qū)別實驗得強力抑制β-內酰胺酶活性的藥物7/24/202310新藥開發(fā)的途徑和方法2、以現(xiàn)有藥物作為先導物（1）、用藥物的副作用開發(fā)新藥（2）、通過藥物代謝研究得到先導物（3）、以現(xiàn)有突破性藥物作先導7/24/202311新藥開發(fā)的途徑和方法（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥藥物對機體有多種藥理作用–用于治療的稱治療作用–其他的作用通常稱為毒副作用7/24/202312新藥開發(fā)的途徑和方法（2）藥物代謝研究得到先導體內代謝–可能被活化–也可能被失活–甚至轉化成有毒的化合物7/24/202313新藥開發(fā)的途徑和方法（3）以突破性藥物作為先導近年來隨著生理生化機制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物–不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物7/24/202314新藥開發(fā)的途徑和方法Me-too藥物特指具有自己知識產(chǎn)權的藥物–其藥效和同類的突破性的藥物相當以現(xiàn)有的藥物為先導物進行研究–避開“專利”藥物的產(chǎn)權保護的新藥研究7/24/202315新藥開發(fā)的途徑和方法Me-toodrugAme-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.7/24/202316新藥開發(fā)的途徑和方法3、用活性內源性物質為先導人體被化學信使所控制–（生理介質或神經(jīng)遞質）體內存在一個非常復雜的信息交換系統(tǒng)，每一個信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識別7/24/202317新藥開發(fā)的途徑和方法合理藥物設計（RationalDrugDesign）根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥針對與該生理活動有關的酶或受體來設計藥物內源性的神經(jīng)遞質，內源性的受體激動劑成為藥物研究的先導化合物西咪替丁7/24/202318新藥開發(fā)的途徑和方法4、利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物組合化學高通量篩選7/24/202319新藥開發(fā)的途徑和方法7/24/202320新藥開發(fā)的途徑和方法二、先導化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進行替換前藥設計軟藥設計定量構效關系研究7/24/202321新藥開發(fā)的途徑和方法1、采用生物電子等排體替換電子等排體–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質亦相似–擴大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子7/24/202322新藥開發(fā)的途徑和方法生物電子等排體“生物電子等排體”–具有相似的物理和化學性質，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團–有時這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體7/24/202323新藥開發(fā)的途徑和方法雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西米替丁強7/24/202324新藥開發(fā)的途徑和方法一般方法利用生物電子電子等排體對先導化合物中的某一個基團逐個進行替換得到一系列的新化合物對得到的化合物進行藥理篩選得到比先導化合物更優(yōu)的化合物或藥物7/24/202325新藥開發(fā)的途徑和方法2、前藥設計如果藥物經(jīng)過化學結構修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性在生物體或人體內通過酶的作用又轉化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時稱原來的藥物為母體藥物（ParentDrug）修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥（Prodrug）7/24/202326新藥開發(fā)的途徑和方法前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導化合物的藥代動力學性質得到改善，但一般不增加其活性。1、增加藥物的代謝穩(wěn)定性2、提高作用選擇性3、消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味4、適應劑型的需要7/24/202327新藥開發(fā)的途徑和方法增加藥物在體內代謝的穩(wěn)定性羧芐青霉素–對胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側鏈上的羧基酯化為茚滿酯–對酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收7/24/202328新藥開發(fā)的途徑和方法提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個載體，使藥物能轉運到靶組織細胞部位通過酶的作用或化學環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來，以達到治療目的。7/24/202329新藥開發(fā)的途徑和方法環(huán)磷酰胺本身不具備細胞毒活性，而是通過在體內的代謝轉化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性對腫瘤細胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異7/24/202330新藥開發(fā)的途徑和方法消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故克服苦味的方法–制劑上的糖衣法，膠囊–制成具有生物可逆性的結構衍生物–藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺7/24/202331新藥開發(fā)的途徑和方法軟藥設計原理“硬藥”–在歷史上曾有人試圖設計一類在體內不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生7/24/202332新藥開發(fā)的途徑和方法軟藥“軟藥”–容易代謝失活的藥物–使藥物在完成治療作用后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外軟藥設計的方法可減少藥物蓄積的副作用7/24/202333新藥開發(fā)的途徑和方法阿曲庫銨在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強吸電子作用，可進行Hoffmann消除鏈上的雙酯的可被血漿中的酯酶水解避免肌肉松弛藥的蓄積中毒7/24/202334新藥開發(fā)的途徑和方法4、定量構效關系研究一般的構效關系的研究–根據(jù)同類藥物的結構變化，討論活性變化的有無或趨勢定量構效關系–用數(shù)學函數(shù)式表示同類藥物結構變化后活性的變化7/24/202335新藥開發(fā)的途徑和方法定量構效關系研究試圖在化合物的化學結構和生物活性之間，用統(tǒng)計數(shù)學的方法建立定量的函數(shù)關系–1）生物活性參數(shù)–2）化合物的整體結合或局部結構產(chǎn)生的理化性質參數(shù)7/24/202336新藥開發(fā)的途徑和方法化學結構參數(shù)定量表示化合物的結構特征–電性參數(shù)–立體參數(shù)–疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)）–結構參數(shù)7/24/202337新藥開發(fā)的途徑和方法參數(shù)的獲得需用化合物測定可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進行計算–可推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)–進行活性預測7/24/202338新藥開發(fā)的途徑和方法3D-QSAR已具有X-射線結晶