抗真菌藥物專業(yè)版培訓(xùn)課件

抗真菌藥物專業(yè)版2抗真菌藥物專業(yè)版抗真菌藥物分類3抗真菌藥物專業(yè)版4抗真菌藥物專業(yè)版1.吡咯類藥物（azoles）5抗真菌藥物專業(yè)版作用機(jī)制：這類藥物通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450依賴酶，使麥角固醇合成受阻從而破壞了真菌細(xì)胞的完整性；供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、聯(lián)苯芐唑、酮康唑等。供系統(tǒng)使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。

6抗真菌藥物專業(yè)版1.1氟康唑fluconazole7抗真菌藥物專業(yè)版Slide:MalcolmRichardson,2002AdaptedfromJPDonnelly8抗真菌藥物專業(yè)版藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服可吸收給藥量80-90%，不受胃酸的影響（與伊曲康唑、酮康唑不同）。氟康唑與血漿蛋白結(jié)合率低（11～12%）。腦脊液中藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的50-94%，對(duì)正常和炎癥腦膜均具強(qiáng)大穿透力。與其它唑類藥物不同，氟康唑很少在體內(nèi)代謝，80%以上經(jīng)腎臟以原形的形式排泄。Scr下降時(shí)需調(diào)整劑量。可經(jīng)透析除去9抗真菌藥物專業(yè)版臨床應(yīng)用1全身性和粘膜念珠菌?。ㄒ部捎糜谑艿揭字履钪榫腥疽蛩刈饔玫幕颊撸侯A(yù)防作用）隱球菌?。ㄖ饕糜陟柟讨委煟┙邮芑熁蚍暖煻菀装l(fā)生真菌感染的白血病病人及其他惡性腫瘤病人的預(yù)防治療相對(duì)安全、低價(jià)10抗真菌藥物專業(yè)版不良反應(yīng)不良反應(yīng)輕微，主要為輕微腸胃道癥狀、皮疹、頭痛、頭昏、剝脫性皮炎等。20%AST升高，12-20%毛發(fā)脫落（可逆性）。11抗真菌藥物專業(yè)版1.2伊曲康唑itraconazole12抗真菌藥物專業(yè)版Slide:MalcolmRichardson,2002AdaptedfromJPDonnelly13抗真菌藥物專業(yè)版脂溶性，膠囊制劑生物利用度較低（55%）且受食物影響較大（非餐時(shí)給藥），胃酸可促進(jìn)藥物吸收。伊曲康唑與環(huán)糊精復(fù)合物制成的口服混懸液和靜脈注射劑，增加了伊曲康唑的溶解度，提高了藥物的吸收和生物利用度。血漿蛋白結(jié)合率99%，不能通過(guò)血腦屏障；主要在肝臟中代謝為有活性代謝產(chǎn)物，經(jīng)消化道和腎排泄。腎功能不全者口服伊曲康唑混懸液無(wú)需調(diào)整劑量。不易被透析除去伊曲康唑具有高度的親脂性、親角質(zhì)性及藥物后效應(yīng)，在富含角蛋白的組織，尤其是皮膚中的濃度比血漿濃度高4倍，藥物濃度在停藥后可維持2～4周；甲真菌病治療結(jié)束后，藥物在趾甲、指甲中可分別保持3、6個(gè)月。藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

14抗真菌藥物專業(yè)版臨床應(yīng)用曲霉病念珠菌病隱球菌?。ǚ悄X膜炎）組織胞漿菌、孢子絲菌病等雙相真菌-一線用藥對(duì)發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少的患者疑為系統(tǒng)性真菌感染時(shí)的經(jīng)驗(yàn)性治療尚在審批中。皮膚癬菌病、花斑癬、糠秕孢子菌毛囊炎、皮膚粘膜念珠菌病15抗真菌藥物專業(yè)版不良反應(yīng)安全性較好，但能引起惡心嘔吐，嚴(yán)重者甚至迫使中斷治療，主要為環(huán)糊精所致。可引起獨(dú)特的高血壓、低血鉀、水腫三聯(lián)征，主要見于老年人。有負(fù)性肌力作用，可導(dǎo)致充血性心力衰竭，因此避免用于有心衰史的病人。16抗真菌藥物專業(yè)版1.3伏立康唑voriconazole17抗真菌藥物專業(yè)版Slide:MalcolmRichardson,2002AdaptedfromJPDonnelly18抗真菌藥物專業(yè)版藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服給藥后迅速吸收，生物利用度達(dá)96％。食物可影響藥物的吸收（生物利用度約下降20%），因此應(yīng)在進(jìn)食后1～2小時(shí)服藥。血漿蛋白結(jié)合率約58%；藥物在腦脊液中的濃度接近血漿。藥物通過(guò)肝臟代謝（80%）為無(wú)活性代謝產(chǎn)物，由腎臟排出，尿中原形藥物不到5％。輕到中度肝硬化患者需調(diào)整劑量。腎功能不全患者口服伏立康唑無(wú)需調(diào)整劑量。19抗真菌藥物專業(yè)版臨床應(yīng)用

主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染1.侵襲性曲霉菌病（優(yōu)于兩性霉素B）

2.對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重感染

3.由足放線菌屬和鐮刀菌引起的嚴(yán)重感染20抗真菌藥物專業(yè)版不良反應(yīng)

包括一過(guò)性視覺障礙（用藥30-60分鐘內(nèi)出現(xiàn)，反復(fù)用藥會(huì)減輕）、轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)燒、頭痛、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹（8%）、敗血癥、呼吸障礙等。這些不良反應(yīng)是一過(guò)性的，停藥后可以完全恢復(fù)。

21抗真菌藥物專業(yè)版2.多烯類藥物（polyenes）

22抗真菌藥物專業(yè)版作用機(jī)制這類藥物通過(guò)與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜上形成微孔，改變膜的通透性，從而引起細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的外滲，導(dǎo)致真菌死亡。臨床常用的多烯類藥物包括兩性霉素B及其三種脂化兩性霉素B、制霉菌素等。23抗真菌藥物專業(yè)版2.1兩性霉素B

amphotericinB24抗真菌藥物專業(yè)版為最重要的廣譜抗真菌藥物之一，幾乎對(duì)所有真菌都有較強(qiáng)的抗菌活性。目前仍是治療多種深部真菌病的首選藥物。

25抗真菌藥物專業(yè)版Slide:MalcolmRichardson,2002AdaptedfromJPDonnelly26抗真菌藥物專業(yè)版藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)兩性霉素B口服吸收不良且不穩(wěn)定（<5%），僅能靜脈滴注。蛋白結(jié)合率90-95%，主要在肝臟內(nèi)代謝，緩慢以原形自腎排泄，每日約2-5%的給藥量由尿派出，可維持到停藥7w后。吸收后僅有微量藥物進(jìn)入腦脊液，因此，用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時(shí)需鞘內(nèi)注射（與5-Fc合用）。不易透析除去27抗真菌藥物專業(yè)版臨床應(yīng)用

兩性霉素B目前仍是治療嚴(yán)重系統(tǒng)真菌病的首選藥物之一。兩性霉素B用于隱球菌病、球孢子菌病、著色芽生菌病、組織胞漿菌病、副球孢子菌病、侵襲性曲霉病等都有較好的療效。對(duì)某些真菌效差或無(wú)作用(土曲菌、毛霉菌、皮膚、毛發(fā)癬菌)28抗真菌藥物專業(yè)版注射用兩性霉素B用法用量29抗真菌藥物專業(yè)版不良反應(yīng)

寒戰(zhàn)、高熱等輸注反應(yīng)以及腎損害幾乎在每例靜脈用藥者都會(huì)發(fā)生。為防止和減少不良反應(yīng)的發(fā)生，靜脈滴注前半小時(shí)可服用抗組胺藥物或解熱鎮(zhèn)痛藥，必要時(shí)在滴注液中加氫化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘內(nèi)注射時(shí)與地塞米松同時(shí)使用。30抗真菌藥物專業(yè)版2.2脂化兩性霉素B31抗真菌藥物專業(yè)版兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）：兩性霉素B和兩層脂帶復(fù)合而成脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AmB）：兩性霉素B包裹于兩層脂質(zhì)體膜內(nèi)兩性霉素B膠樣分散體（ABCD）：由兩性霉素B去氧膽酸鹽和膽固醇硫酸鹽穩(wěn)定地結(jié)合成一個(gè)圓盤狀膠質(zhì)狀復(fù)合物32抗真菌藥物專業(yè)版33抗真菌藥物專業(yè)版兩性B含量每日劑量?jī)尚悦顾谺去氧膽酸鹽AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體ABLC33％5mg/kg(用5％糖水)兩性霉素B膠樣分散體ABCDAmphotec50％3-6mg/kg脂質(zhì)體兩性霉素B

L-AmBAmBisome10％1mg/kg開始→4mg/kg(3-5)(總1-2g)兩性霉素B及三種含脂類制劑34抗真菌藥物專業(yè)版藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

分布容積大，組織濃度高藥物吸收后在肝、脾、肺中的藥物濃度明顯高于應(yīng)用相同劑量傳統(tǒng)兩性霉素B制劑，而腎臟藥物濃度則明顯低于傳統(tǒng)制劑。35抗真菌藥物專業(yè)版不良反應(yīng)

兩性霉素B脂質(zhì)體治療時(shí)，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等即刻不良反應(yīng)的發(fā)生率較傳統(tǒng)制劑明顯低，腎損亦少見。脂質(zhì)體兩性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反應(yīng)，表現(xiàn)為特征性的三聯(lián)征：肺部損害（胸痛、呼吸困難和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮膚潮紅或蕁麻疹（20%）36抗真菌藥物專業(yè)版3.嘧啶類藥物37抗真菌藥物專業(yè)版作用機(jī)制

5-氟胞嘧啶進(jìn)入人體內(nèi)后，能選擇性地進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)，在真菌細(xì)胞的胞嘧啶脫氨酶的作用下轉(zhuǎn)化為一種抗代謝產(chǎn)物—氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，從而干擾了真菌正常蛋白的合成。從而達(dá)到抗真菌的作用。39抗真菌藥物專業(yè)版抗菌譜

5-氟胞嘧啶屬于窄譜抗真菌藥物，對(duì)念珠菌屬、新生隱球菌、申克孢子絲菌、卡氏枝孢霉、疣狀瓶霉等有抗菌作用

40抗真菌藥物專業(yè)版藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

5-氟胞嘧啶口服吸收良好。血漿蛋白結(jié)合率很低，血循環(huán)中游離的藥物水平較高；且分子量小，故容易通過(guò)血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血藥濃度的60%-100%。此藥毒性低。5-氟胞嘧啶體內(nèi)不被分解代謝，主要通過(guò)腎臟清除，口服后90％的藥物在24小時(shí)內(nèi)以原形形式從尿中排出。腎功能衰竭的患者藥物半衰期明顯延長(zhǎng)，使用該藥時(shí)要調(diào)整劑量。

可經(jīng)血或腹膜透析排出體外41抗真菌藥物專業(yè)版臨床應(yīng)用5-氟胞嘧啶單獨(dú)使用易產(chǎn)生耐藥性，宜與兩性霉素B同時(shí)使用。兩者聯(lián)合應(yīng)用治療念珠菌及隱球菌感染可起協(xié)同作用，尤以白念珠菌感染時(shí)這種協(xié)同作用更為明顯。42抗真菌藥物專業(yè)版不良反應(yīng)

有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。血藥濃度過(guò)高（大于100mg/l）可引起白細(xì)胞和血小板減少，偶有再障或骨髓抑制。故用藥期間要常規(guī)進(jìn)行對(duì)外周血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的檢查。用藥期間應(yīng)定期檢查肝腎功能并注意對(duì)骨髓的抑制作用

43抗真菌藥物專業(yè)版4.作用于真菌細(xì)胞壁的藥物44抗真菌藥物專業(yè)版真菌細(xì)胞壁的主要組分為β-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白復(fù)合物，通過(guò)抑制或干擾這些成分的合成可以有效地抑制和殺滅真菌。由于哺乳動(dòng)物沒有細(xì)胞壁，因此，這類藥物可選擇性作用于真菌。

45抗真菌藥物專業(yè)版根據(jù)其作用機(jī)制不同,該類藥物可分為三大類：

β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑（如睫狀真菌素cilofungin、卡泊芬凈caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等）幾丁質(zhì)合成酶抑制劑（尼可霉素Z、XnikkomycinZ、X、多氧霉素

polyoxiins等）作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白復(fù)合物（普那米星pradimicin、benanomicinA等）的藥物。46抗真菌藥物專業(yè)版卡泊芬凈

caspofungin47抗真菌藥物專業(yè)版是一種β-(1,3)葡聚糖合成酶抑制劑，是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的作用于真菌細(xì)胞壁的藥物。48抗真菌藥物專業(yè)版Slide:MalcolmRichardson,2002AdaptedfromJPDonnelly49抗真菌藥物專業(yè)版藥代動(dòng)力學(xué)口服療效降低300倍，靜脈給藥，血漿蛋白結(jié)合率97%。主要在肝臟中代謝；在嚴(yán)重肝臟疾病時(shí)推薦調(diào)整劑量；腎功能不全或輕中度肝功能不全時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。在用藥24h內(nèi)，主要是原形尿，之后主要為無(wú)活性代謝產(chǎn)物形式排出。不通過(guò)透析50抗真菌藥物專業(yè)版臨床應(yīng)用發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少患者的經(jīng)驗(yàn)性治療念珠菌病侵襲性曲霉菌病對(duì)其他抗真菌藥耐藥或不耐受者51抗真菌藥物專業(yè)版幾乎沒有不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為組胺介導(dǎo)的輸注反應(yīng)?？沙霈F(xiàn)暫時(shí)性的ALP和轉(zhuǎn)氨酶的升高（一般不超過(guò)3倍），不影響治療。不良反應(yīng)52抗真菌藥物專業(yè)版JeanKlastersky.AntifungalTherapyinPatienswithFeverandNeutr