靶向藥物的不良反應(yīng)及處理-課件

靶向治療的不良反應(yīng)及處理1ppt課件靶向治療的不良反應(yīng)及處理1ppt課件1.皮膚不良反應(yīng)不同靶向藥物所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)迥異。EGFR抑制劑的生物效應(yīng)包括抑制角化細(xì)胞的分化、增殖和存活及細(xì)胞的過早分化和凋亡，導(dǎo)致白細(xì)胞聚集并引起組織破壞和炎癥,皮膚毒性是EGFR抑制劑最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率約為79%~88%,多表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹、皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。2ppt課件1.皮膚不良反應(yīng)2ppt課件皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼，多表現(xiàn)為皮膚脫屑、斑丘疹或水皰疹，主要分布于軀干或四肢，發(fā)生率為19%~40%。c?kit抑制劑能夠抑制黑色素細(xì)胞，小鼠接受c?kit抑制劑后毛發(fā)和皮膚發(fā)生顯著變化。有c?kit活性的MTKIs如舒尼替尼，還會導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。針對皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、四環(huán)素、甲硝唑和皮膚保濕劑。3ppt課件3ppt課件EGFRTKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)4ppt課件EGFRTKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)4ppt課件分級中國專家組推薦在NCI－CTCAE3.0版本基礎(chǔ)上進(jìn)行簡化，根據(jù)皮膚損害的范圍，有無主觀癥狀、對日常生活的影響與否及有無繼發(fā)感染來評定，使之更好地指導(dǎo)臨床的分級治療，并將皮膚毒性分為3級。I級（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染。II級（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對日常生活產(chǎn)生輕微影響，無繼發(fā)感染征象。III級（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。5ppt課件分級中國專家組推薦在NCI－CTCAE3.0版本基礎(chǔ)上預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總結(jié)6ppt課件預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總EGFRTKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFRTKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)。多組臨床研究已經(jīng)證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFRTKIs臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到廣泛研究。一項(xiàng)厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個月，1度及2～3度皮疹的中位生存期分別為8.5個月及19.6個月（p<0.05）。隨后兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)：厄洛替尼治療含鉑方案失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）,進(jìn)一步證實(shí)皮疹與總生存（OS）顯著相關(guān)性：在BR21研究中，與無皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長（HR:0.41,P<0.001;HR:0.29,P<0.001）；而在PA.3研究中，出現(xiàn)中-重度皮疹與總體生存及無病進(jìn)展生存期(PFS)明顯相關(guān)（P<0.001），被認(rèn)為是重要的預(yù)后因素。TRUST試驗(yàn)臺灣地區(qū)中期分析結(jié)果亦顯示無皮疹及1度皮疹者中位無進(jìn)展生存期為18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p<0.0001）。比較西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康與西妥昔單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的關(guān)鍵性隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)中，西妥昔單抗治療后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者有效率顯著高于未出現(xiàn)皮膚反應(yīng)的患者（聯(lián)合組25.8%Vs6.3%，p=0.0005；單藥組13.0%Vs0%）。7ppt課件EGFRTKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義EGFRTKIs2.血栓血栓是一個較為少見但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括心肌梗死、缺血性腸壞死、休克、短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛和靜脈血栓（包括深靜脈血栓、肺栓塞和門靜脈血栓）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌（達(dá)28%），結(jié)直腸癌等其他腫瘤則相對較少。預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件，但是也增加了出血的風(fēng)險。8ppt課件2.血栓8ppt課件3.高血壓高血壓是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑（包括抗VEGF單抗如貝伐單抗、MTKIs如舒尼替尼）常見的不良反應(yīng)。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的高血壓發(fā)生率約為30%。9ppt課件3.高血壓9ppt課件應(yīng)用抗血管生成藥物的病人應(yīng)在治療開始前以及治療中定期監(jiān)測血壓情況。既往有高血壓病史且血壓控制不穩(wěn)定的病人不應(yīng)開始抗血管生成藥物的治療。應(yīng)用抗血管生成藥物后新發(fā)的高血壓病人可以使用鈣離子拮抗劑控制血壓。血壓控制穩(wěn)定的病人如果在接受抗血管生成藥物治療后出現(xiàn)血壓升高，應(yīng)考慮原有降壓藥加量或加用另一種降壓藥物。如果口服降壓藥無法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物的使用。10ppt課件10ppt課件4.心臟毒性靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括Q?T間期延長、心肌缺血/心肌梗死、左心室功能障礙/左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、慢性心力衰竭等。心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。單藥曲妥珠單抗所致的無癥狀性LVEF下降的發(fā)生率為3%，嚴(yán)重的慢性心力衰竭發(fā)生率為0.6%。而與化療聯(lián)合時，心臟毒性的發(fā)生率明顯升高。高齡病人、既往心臟病史、胸部放療史、蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會增加曲妥珠單抗的心臟毒性。TKIs/MTKIs亦會導(dǎo)致Q?T間期延長，其具體機(jī)制目前尚不清楚。因此，在接受上述藥物治療時，必須監(jiān)測心電圖、LVEF及心肌損傷標(biāo)志物。11ppt課件4.心臟毒性11ppt課件5.出血單抗類藥物（如貝伐單抗）以及MTKI（如索拉非尼、舒尼替尼）對VEGF/VEGFR活性的抑制作用會導(dǎo)致出血。許多接受索拉非尼或舒尼替尼治療的病人都出現(xiàn)甲床出血、鼻衄或皮下出血。上述出血癥狀多數(shù)是輕微的，經(jīng)過保守治療后即可緩解。但是非小細(xì)胞肺癌病人中出現(xiàn)的肺出血（約為2%）則可能是致命的，所有肺出血事件都發(fā)生在中央型鱗癌病人，研究者認(rèn)為出血可能與治療后腫瘤空洞形成有關(guān)。因此，美國FDA批準(zhǔn)的貝伐單抗的適應(yīng)證是不可切除的、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的非鱗癌非小細(xì)胞肺癌。12ppt課件5.出血12ppt課件所有接受VEGF抑制劑的病人都應(yīng)監(jiān)測凝血功能以盡早發(fā)現(xiàn)出血傾向，監(jiān)測周期取決于藥物的半衰期，單抗類藥物應(yīng)在治療后2~3周，而TKIs至少應(yīng)在治療后1周即開始監(jiān)測。13ppt課件13ppt課件6.傷口愈合延遲傷口新生血管的測定結(jié)果表明，抗VEGF藥物會導(dǎo)致傷口愈合的延遲。Scappaticci等研究了貝伐單抗對晚期結(jié)直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組：一組病人在治療前28~60d進(jìn)行手術(shù)，另一組則在治療期間進(jìn)行手術(shù)。每組又各自分為治療組和對照組：治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗，對照組為單獨(dú)化療。在治療前28~60d進(jìn)行手術(shù)的病人中，治療組和對照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.3%和0.5%；而在治療期間進(jìn)行手術(shù)的病人中，治療組和對照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為13.0%和3.4%14ppt課件6.傷口愈合延遲傷口新生血管的測定結(jié)果表明，抗VEGF藥物因此，抗VEGF治療中的病人如需進(jìn)行手術(shù)治療，應(yīng)在手術(shù)前后中止抗VEGF治療。任何擇期手術(shù)與末次貝伐單抗的使用必須間隔至少28d。對于既往曾接受過靶向治療或正在接受靶向治療的病人，如果需要進(jìn)行急診手術(shù)，應(yīng)在多科協(xié)作下進(jìn)行。15ppt課件因此，抗VEGF治療中的病人如需進(jìn)行手術(shù)治療，應(yīng)在15p7.胃腸道穿孔在貝伐單抗治療結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中曾有胃腸道穿孔的報告，穿孔部位包括胃、小腸或結(jié)腸，發(fā)生率為1.5%，目前已知的高危因素可能包括局部缺血或黏膜破損。局部缺血的組織在治療過程中更易出現(xiàn)壞死和穿孔。慢性炎癥性疾病、消化性潰瘍、既往手術(shù)史或放療史、腫瘤所致梗阻等都可能預(yù)示著胃腸穿孔的發(fā)生。MTKIs治療過程中出現(xiàn)胃腸穿孔的資料非常有限。胃腸穿孔雖然少見，卻可能危及生命，因此一旦出現(xiàn)穿孔跡象，應(yīng)立即終止抗血管生成藥物的治療。16ppt課件7.胃腸道穿孔16ppt課件8.手足綜合征MTKIs會導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌或足底的紅斑、紅腫疼痛等癥狀。通常出現(xiàn)在治療開始后的前6周。前驅(qū)癥狀包括手掌或足底的麻木或感覺異常，逐漸加重并伴隨雙側(cè)對稱的腫痛、邊界清晰的紅斑，進(jìn)一步加重則會出現(xiàn)水泡或脫皮，嚴(yán)重的還可能出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)性感染。接受舒尼替尼或索拉非尼治療的病人中，手足綜合征的發(fā)生率分別為10%~28%和10%~62%。雖然手足綜合征只局限于肢端，并不會危及生命，但是往往給病人帶來痛苦，導(dǎo)致生活質(zhì)量的降低，甚至是治療的中斷或終止。17ppt課件8.手足綜合征MTKIs會導(dǎo)致手足綜合征，即肢端特別是手掌在MTKIs的治療過程中，尤其是治療早期，應(yīng)常規(guī)觀察是否有手足綜合征的癥狀。同時應(yīng)盡量減少對手足皮膚的刺激和摩擦，包括溫度的變化、不合適的鞋或手套以及過度的運(yùn)動和體力勞動等。一旦出現(xiàn)手足綜合征，減量或停藥是目前惟一被證實(shí)有效的處理措施。此外，一些減輕疼痛、預(yù)防感染的支持治療同樣十分重要，比如過度角化或脫皮的部位可以外用尿素軟膏和5%水楊酸制劑。預(yù)防性使用維生素B6和COX?2抑制劑能夠減輕化療所致的手足綜合征，目前尚不明確這些經(jīng)驗(yàn)是否同樣適用于MTKIs所致的手足綜合征，需要進(jìn)行一些前瞻性的隨機(jī)臨床研究來證實(shí)。局部或全身使用皮質(zhì)激素也是治療化療所致手足綜合征的有效藥物，其作用機(jī)制在于能夠減輕局部炎癥反應(yīng)，但是長期使用皮質(zhì)激素會導(dǎo)致皮膚變薄，甚至加重癥狀。18ppt課件18ppt課件如果經(jīng)對癥支持治療后2度手足綜合征持續(xù)存在、超過7~10d沒有緩解，或出現(xiàn)3度手足綜合征，應(yīng)中斷MTKIs治療，直至不良反應(yīng)減輕至0~1度后才能繼續(xù)MTKIs治療，但MTKIs的劑量應(yīng)降至下一個劑量組。19ppt課件19ppt課件手足綜合征分度根據(jù)加拿大國立癌研究所常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)將手足綜合征分為I度：麻木、感覺遲鈍、無痛性腫脹和／或紅斑，不影響日常生活；II度：疼痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活；III度：濕性脫屑、潰瘍、水皰和／或疼痛，影響日常生活20ppt課件手足綜合征分度根據(jù)加拿大國立癌研究所常用毒性分級標(biāo)準(zhǔn)將手足綜9.黏膜炎黏膜炎是靶向治療常見的不良反應(yīng)之一，口腔黏膜炎的癥狀包括疼痛、吞咽困難、發(fā)音障礙等，胃腸道黏膜炎常常表現(xiàn)為腹痛、腹脹或腹瀉等癥狀。舒尼替尼治療晚期腎癌的臨床試驗(yàn)中，舒尼替尼和對照組IFN?α黏膜炎的發(fā)生率分別為43%和4%，其中3~4度黏膜炎的發(fā)生率為3%。舒尼替尼治療胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的臨床試驗(yàn)中，治療組和安慰劑組的黏膜炎發(fā)生率分別為29%和18%。黏膜炎通常出現(xiàn)在治療開始后的7~10d，在沒有合并細(xì)菌、病毒或真菌感染的情況下具有自限性，通常2~4周后可自行緩解。目前并沒有十分有效的預(yù)防措施，口腔清潔以及避免食物的冷熱刺激可能有助于預(yù)防黏膜炎。21ppt課件9.黏膜炎21ppt課件10.腹瀉TKIs/MTKIs相關(guān)的腹瀉發(fā)生率較高，如吉非替尼為48%~67%，厄洛替尼為48%~54%，拉帕替尼為65%，索拉非尼為43%~55%，舒尼替尼為40%~58%。MTKIs所致腹瀉并沒有明確的病理生理學(xué)改變。22ppt課件10.腹瀉22ppt課件針對腹瀉的治療主要包括減輕癥狀、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡，必要時可使用抗生素治療，特別是在合并重度粒細(xì)胞減少的情況下。同時應(yīng)評估是否合并了其他危險因素，例如有導(dǎo)瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應(yīng)首先去除上述誘因。1/2度腹瀉比較容易控制，對癥治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調(diào)整TKIs藥物劑量。去除誘因后，經(jīng)過靜脈補(bǔ)液、抗生素等治療后仍持續(xù)存在的腹瀉，需要進(jìn)行TKIs劑量調(diào)整、中斷或終止治療。23ppt課件23ppt課件11.蛋白尿貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中，聯(lián)合治療組和單獨(dú)化療組的蛋白尿發(fā)生率分別為26.5%和21.7%。大多數(shù)病人為1/2度蛋白尿，3度蛋白尿或嚴(yán)重的腎病綜合征（4度）則非常少見。關(guān)于蛋白尿產(chǎn)生機(jī)制的假設(shè)認(rèn)為VEGF信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腎小球血管通透性，抑制VEGF可能導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞（足細(xì)胞）的破壞從而產(chǎn)生蛋白尿。既有的腎小球損傷可能會增加VEGF抑制劑的蛋白尿發(fā)生率。接受貝伐單抗或其他VEGF抑制劑治療的病人必須密切監(jiān)測尿蛋白，一旦出現(xiàn)4度蛋白尿（腎病綜合征）必須立刻終止治療。出現(xiàn)蛋白尿的病人接受ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）治療可能獲益。此外，對于24h尿蛋白定量>1g的病人，血壓最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下。24ppt課件11.蛋白尿貝伐單抗聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌的研究中，聯(lián)合12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPLS）是VEGF抑制劑的一種少見（<1%）但是十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最早見于貝伐單抗的報告，此后在舒尼替尼的臨床應(yīng)用中也有所報告。臨床表現(xiàn)各異，包括頭痛、意識障礙、視覺障礙或癲發(fā)作等。影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫，多位于頂葉或枕葉。一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征，應(yīng)立即停用VEGF抑制劑，并給予降壓等對癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可緩解，沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應(yīng)。因此，早期快速診斷、及時停藥是病人預(yù)后的關(guān)鍵。25ppt課件12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPL13.間質(zhì)性肺炎（ILD）ILD是EGFRTKIs致命性的不良反應(yīng)，EGFRTKIs引起ILD的損傷機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)和危險因素目前尚未完全闡明。在吉非替尼的I－II期臨床研究中，ILD的發(fā)生率為0.47－1.14%。美國FDA報道總體ILD的發(fā)生