中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進？活動改善慢性心力衰竭

中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進？活動改善慢性心力衰竭

慢性心力衰竭（以下簡稱心力衰竭）是一種常見的心血管疾病，預后不佳。它是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化、風濕性心臟病、共病生長率心臟病和內(nèi)臟器官疾病的聯(lián)合末端。近年來，發(fā)病率和死亡率一直很高。已有研究證實,交感神經(jīng)活動增強是心衰發(fā)生發(fā)展的重要機制。而近來研究發(fā)現(xiàn)中樞腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)的激活可能是促進交感神經(jīng)活動,進而加重心衰的一個重要因素。一、維護組織器官RAAS對心血管活動具有重要的調(diào)節(jié)作用,它在血容量不足、失血性低血壓以及其他一些心輸出量降低的情況下被激活。早期血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)的增加促進外周血管收縮、腎臟的鈉水潴留,中樞系統(tǒng)則產(chǎn)生激渴感及攝食鈉鹽的傾向;同時,ANGⅡ促進血管加壓素和其下游的醛固酮(ALDO)的生成,從而進一步維持血容量和血壓的穩(wěn)定。因此,ANGⅡ和ALDO為減輕組織器官的損傷共同維系著體液的平衡,一旦機體重新恢復到穩(wěn)定狀態(tài),ANGⅡ的合成就會停止,整個RAAS也會回到原來平靜狀態(tài)。但是心衰個體始終處于心輸出量不足的階段,ANGⅡ和ALDO的異常增多會加重心臟的前、后負荷,同時促進心肌及血管平滑肌的重塑,最終導致心功能的不斷減退。二、血腦屏障對raas激活的作用RAAS的所有成分在腦內(nèi)已經(jīng)被發(fā)現(xiàn),并且大多數(shù)是由神經(jīng)膠質(zhì)細胞合成的。它們廣泛分布于中樞各個神經(jīng)核團,其中以下丘腦、延髓等重要的心血管調(diào)節(jié)中樞含量最為豐富。雖然RAAS被證實參與了各種應激反應,但由于血腦屏障的存在使人們至今都不能合理地解釋中樞RAAS是如何被激活的。許多研究發(fā)現(xiàn),心衰時外周系統(tǒng)血液動力學或化學因子的變化影響了交感或迷走傳入神經(jīng)纖維的活動,它們將機體的這些變化以電信號的方式傳遞到中樞,在孤束核(NTS)、下丘腦室旁核(PVN)等區(qū)域釋放大量的兒茶酚胺及膽堿類神經(jīng)遞質(zhì),結(jié)果使局部的體液因子發(fā)生相應的變化,其中RAAS有可能通過該途徑被激活,最后通過傳出神經(jīng)纖維來上調(diào)外周交感神經(jīng)活動。Deschepper和Flaxman早在1990年就觀察到皮質(zhì)醇升高后可以上調(diào)腦血管緊張素原和血管緊張素1型受體(AT1-R)的表達,近期有人發(fā)現(xiàn)心衰動物血中皮質(zhì)醇含量增高,因此皮質(zhì)醇被認為有可能是通過血腦屏障后激活中樞RAAS的一個因素。此外,Zhang等在實驗中發(fā)現(xiàn)將ALDO直接注入正常大鼠的側(cè)腦室后,PVN上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)和AT1-R表達增多,因為ALDO是RAAS中唯一能通過血腦屏障的固醇類激素,因此他們推測心衰時外周升高的ALDO進入中樞后能反向激活RAAS。雖然人們已經(jīng)知道外周RAAS在腎小球灌注壓降低時被激活,但目前還沒有證據(jù)表明腦血流量的降低也能以相同方式激活中樞RAAS。三、ang對心力衰竭大鼠心功能的影響血管緊張素的種類較多,目前發(fā)現(xiàn)它在中樞的作用取決于其受體類型及分布。AT1-R被證明是介導血管緊張素作用的最重要的受體,ANGⅡ和ANGⅢ都能激活該受體。大部分的ANGⅡ在中樞內(nèi)極易水解成ANGⅢ,因此ANGⅢ被認為是血管緊張素家族中參與心血管活動調(diào)節(jié)的主要物質(zhì)。多項研究已經(jīng)證實AT1-R廣泛分布于中樞的各個神經(jīng)核團,在不同的部位發(fā)揮不同的效應。AT1-R屬于G蛋白偶聯(lián)受體,被激活后使磷脂酶C(PLC)生成增加,水解膜脂質(zhì)上的4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2),胞漿內(nèi)鈣離子隨之增多,導致膜上鉀離子通道通透性改變,同時活化胞漿內(nèi)的蛋白激酶C(PKC),進一步通過MAPK蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導途徑將胞漿內(nèi)信號傳遞到核內(nèi)引起轉(zhuǎn)錄因子fos以及Jun基因的表達,其結(jié)果使AP1合成增加,在AP1的調(diào)節(jié)作用下,去甲腎上腺素(NA)、酪氨酸羥化酶(TH)、多巴胺β羥化酶(D-βH)、去甲腎上腺素載體(NAT)等表達增加并產(chǎn)生相應的生物學效應(圖1)。有研究已經(jīng)證實中樞血管緊張素對心衰時交感神經(jīng)活動有重要影響。經(jīng)冠脈結(jié)扎術(shù)誘導的心衰大鼠,AT1-R在腦室周圍器(CVO)、PVN、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)以及NTS等心血管整合中樞都有高表達,外周交感神經(jīng)放電活躍,側(cè)腦室內(nèi)給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或AT1-R阻斷劑能顯著降低交感神經(jīng)活動,減輕心室重塑并減少左室舒張末期容積,然而在相同時間內(nèi),口服相同劑量的同種藥物卻未見到明顯療效,由此可以證明血管緊張素在中樞及外周的作用是獨立存在的;另外,Wang等將腦內(nèi)血管緊張素原缺陷的轉(zhuǎn)基因大鼠制作成心衰模型后,交感神經(jīng)活動及心室重塑現(xiàn)象都較SD心衰大鼠明顯減輕。目前對于心衰時中樞血管緊張素如何促進交感神經(jīng)活動的機制還不清楚。有人在清醒大鼠側(cè)腦室、PVN和RVLM灌注ANGⅡ后,均觀察到RVLM區(qū)域Fra-LI陽性神經(jīng)元(中樞神經(jīng)元慢性激活狀態(tài)的標志物)和AT1-R數(shù)量增加,并伴有外周交感神經(jīng)放電增強,由此推測ANGⅡ可能作為一種神經(jīng)遞質(zhì)通過興奮PVN、RVLM核團來促進下游交感神經(jīng)的活動。另外,Boscan等在NTS注入ANGⅡ也見到交感神經(jīng)放電增強,由于NTS是壓力反射活動重要的整合部位,因此該實驗結(jié)果提示中樞ANGⅡ還可能通過上調(diào)壓力反射活動來提高交感神經(jīng)放電。事實上,心衰時中樞血管緊張素的作用比上述對它的認識要復雜得多,近來發(fā)現(xiàn)它與多種體液因子之間存在著交叉反應,例如:Kang等在對心衰大鼠進行研究時發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸被激活,并伴有PVN區(qū)域血管緊張素原和AT1-R的高表達,因此他們推測心衰時HPA軸的激活可能是促進中樞血管緊張素作用的一個因素;ANGⅡ能誘導依賴NADPH氧化酶的超氧化物的形成,這些活性氧簇在PVN含量增加,與局部的NO作用后降低NO水平,GABA能神經(jīng)元缺少了NO的作用,其活性下降,對外周交感神經(jīng)的抑制性作用也隨之減低,結(jié)果導致交感神經(jīng)放電增加;ANGⅡ還被證實能促進中樞內(nèi)上行的去甲腎上腺素能神經(jīng)纖維釋放NE,激活PVN神經(jīng)元后引起交感神經(jīng)興奮性增強;ANGⅡ通過激活局部神經(jīng)膠質(zhì)細胞或血管內(nèi)皮細胞的NF-κB來上調(diào)炎性細胞因子(PIC)和前列腺素E2(PGE2)的表達,二者也是促進交感神經(jīng)活動的因素。四、aldo在中樞的作用近期越來越多的研究證明,中樞ALDO的升高能引發(fā)外周交感神經(jīng)活動增強,并推動心衰的發(fā)生發(fā)展。Francis等在心衰大鼠的PVN區(qū)域發(fā)現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素受體(MR)表達明顯增多,中樞給予MR阻斷劑(安體舒通)后,大鼠的體液潴留及交感神經(jīng)興奮性活動均有所下降;通過同樣的方法,Lal又發(fā)現(xiàn)中樞使用安體舒通還能降低心衰大鼠的左室重塑,而且越早用藥效果越好。雖然ALDO在心衰動物的中樞內(nèi)明顯升高,但對其來源仍然不清楚。早期研究認為中樞內(nèi)的ALDO主要來自于外周系統(tǒng),但近來有人發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有促進ALDO合成的酶類,能自發(fā)的生成ALDO,因此就該問題所產(chǎn)生的分歧還沒有確切的定論。ALDO在中樞的作用也主要取決于其受體MR的含量及分布。免疫組織化學方法證實MR廣泛分布于前腦的多個神經(jīng)核團,其中PVN區(qū)域的MR在心衰時表達明顯增加,但沒有證據(jù)表明該區(qū)域MR的激活可直接促進下游RVLM和IML的活化,因此多數(shù)觀點認為ALDO是通過間接途徑引起交感神經(jīng)活動增強的。已有的研究結(jié)果顯示升高的ALDO作用于胞漿內(nèi)MR,促進苯羥甲胺阻斷的鈉通道(EnaC)亞基的表達,然后引導這些亞基轉(zhuǎn)移到細胞膜上并組合成完整的鈉通道,結(jié)果促進鈉離子內(nèi)流和神經(jīng)細胞內(nèi)洋地黃類似物(OLC)的釋放。OLC被證實能提高交感神經(jīng)活動,該效應可同時被地高辛抗體和AT1-R阻斷劑所抑制,然而地高辛抗體并不能反過來抑制ANGⅡ引發(fā)的交感神經(jīng)興奮,結(jié)果提示OLC的作用可能是通過ANGⅡ介導的。另外,以往對口渴機制的研究發(fā)現(xiàn),ALDO可提高下丘腦等部位AT1-R的表達,因此它有可能促進中樞血管緊張素對交感神經(jīng)的興奮作用。也有人證實中樞內(nèi)的ALDO可誘導依賴NADPH氧化酶的超氧化物的形成,激活NF-κB,增加PIC和PGE2的表達,最終使促進交感神經(jīng)興奮的體液因素不斷增加。然而近期研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇在心衰時占據(jù)了下丘腦大部分的MR位點,只有少數(shù)位于下丘腦室周區(qū)域的MR在11β-羥基類固醇脫氫酶-2(11β-HSD-2)的保護下未與皮質(zhì)醇結(jié)合,但皮質(zhì)醇產(chǎn)生的效應與ALDO相似,因此有人推測MR的活化狀態(tài)是其發(fā)生各種反應的主要機制,而與配體的種類關系不大。Zhang等在以往的工作中也證實抑制11β-HSD-2的活性可以增加高血壓及心動過速時交感神經(jīng)的興奮性,而使用MR阻斷劑或切除腎上腺可以中斷這一反應,但使用糖皮質(zhì)激素受